Levicitham

Levicitam je antikonvulzivum.

[ 1 ]

Indikace Levicitam

Používá se k odstranění následujících poruch (jako monoterapie): záchvaty parciální povahy a sekundární formy generalizace (nebo bez ní) u dospívajících od 16 let a dospělých, u kterých byla epilepsie diagnostikována poprvé.

Používá se také v kombinované léčbě následujících onemocnění:

• parciální záchvaty, se sekundární generalizací nebo bez ní, u dětí starších 6 let a dospělých trpících epilepsií;
• myoklonické záchvaty u dospívajících starších 12 let a dospělých trpících Janzovým syndromem;
• generalizované záchvaty (tonicko-klonického typu) primární povahy u dospívajících od 12 let a dospělých trpících IGE.

Formulář vydání

Produkt se vyrábí v tabletách o hmotnosti 0,25 a 0,5 g. V blistru je 10 tablet. V krabičce jsou 3 nebo 6 takových balení.

Farmakodynamika

Levetiracetam je derivát pyrrolidonu (S-enantiomer prvku α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamid) a svým chemickým složením se liší od jiných známých antikonvulziv. Schéma účinku levetiracetamu dosud nebylo dostatečně prozkoumáno, ale již bylo zjištěno, že se liší od typu terapeutického účinku jiných známých antikonvulziv. Provedené testy in vitro a in vivo nám umožňují předpokládat, že lék nemění hlavní parametry nervových buněk a stabilní neurotransmisi.

Testy in vitro ukázaly, že Levicitam ovlivňuje vnitřní neuronální parametry Ca2+ částečným potlačením proudu přes Ca2+ kanály (typ N) a také snížením objemu uvolňování Ca2+ elementu z intraneuronálních depot. Současně částečně neutralizuje potlačení proudu regulovaného GABA a glycinem, vyvolané vlivem β-karbolinů a zinku. Testy in vitro navíc ukázaly, že léčivo bylo syntetizováno specifickými oblastmi uvnitř mozkové tkáně hlodavců. Místem syntézy je protein synaptických váčků 2A, který se podílí na propojení váčků a procesech uvolňování neurotransmiterů.

Afinita léčiva a jeho analogů k proteinu synaptických vezikul 2A je v souladu se silou jejich antikonvulzivních účinků v myších modelech audiogenní epilepsie. Tato data naznačují, že interakce mezi léčivem a proteinem synaptických vezikul (2A) může do jisté míry vysvětlovat vzorec antikonvulzivních účinků léčiva.

Levetiracetam, složka, vytváří podmínky pro ochranu před záchvaty u zvířat v široké škále modelů záchvatů, které mají parciální i primárně generalizovaný charakter, aniž by vyvolával rozvoj antikonvulzivního účinku. Hlavní metabolický produkt nemá žádnou léčivou aktivitu.

Účinek léku byl potvrzen ve vztahu ke generalizovaným a fokálním epileptickým záchvatům (epileptiformní příznaky nebo fotoparoxysmální jevy).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetika

Vstřebávání.

Po perorálním podání se látka rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu. Velikost porce léku a doba příjmu potravy neovlivňují stupeň absorpce. Biologická dostupnost je přibližně 100 %. Vrcholové plazmatické hladiny jsou pozorovány 1,3 hodiny po perorálním podání 1 g léku. Při jednorázové dávce je tento ukazatel 31 mcg/ml a při užívání dvakrát denně 43 mcg/ml. Lék dosáhne rovnovážných hodnot po 2 dnech užívání Levitcitamu dvakrát denně.

Distribuční procesy.

Nejsou k dispozici žádné informace týkající se distribuce léčiva v tkáních lidského těla. Syntéza účinné látky a jejího hlavního metabolického produktu s plazmatickými bílkovinami je 10 %. Distribuční objem látky je přibližně 0,5–0,7 l/kg a toto číslo se přibližně rovná celkovému objemu tekutin v těle.

Metabolické procesy.

Levetiracetam podléhá v lidském těle pouze mírnému metabolismu. Jeho hlavní cestou (24 % podané dávky) je enzymatická hydrolýza prvků ze skupiny acetamidů. Tvorba hlavního metabolického produktu, který nemá léčivou aktivitu (ucb L057), probíhá bez účasti jaterního hemoproteinu P450. Proces hydrolýzy prvků skupiny acetamidů probíhá uvnitř velkého počtu buněk, včetně krevních buněk.

Kromě toho byly zaznamenány dva méně významné degradační produkty. Jeden vzniká hydroxylací pyrrolidonového kruhu (přibližně 1,6 % podílu) a druhý vzniká otevřením tohoto kruhu (přibližně 0,9 % podílu).

Ostatní nespecifikované prvky tvoří pouze 0,6 % porce.

Vylučování.

Poločas rozpadu látky z krevní plazmy u dospělých je přibližně 7±1 hodin (tento ukazatel nezávisí na velikosti dávky a způsobu podání). Průměrné hodnoty celkové clearance jsou přibližně 0,96 ml/minutu/kg.

95 % léku se vylučuje ledvinami (přibližně 93 % dávky se vyloučí do 48 hodin). Pouze 0,3 % dávky se vylučuje stolicí. Kumulativní vylučování látky a jejího hlavního produktu rozkladu močí je 66 %, respektive 24 % (během prvních 48 hodin).

Clearance léčiva (účinné látky a metabolického produktu) v ledvinách je 0,6, respektive 4,2 ml/min/kg. To ukazuje, že látka je vylučována glomerulární filtrací následovanou tubulární reabsorpcí a hlavní produkt rozpadu je vylučován aktivní tubulární sekrecí kromě glomerulární filtrace. Vylučování levetiracetamu souvisí s hodnotami CC.

Starší pacienti.

U starších osob je poločas rozpadu léku prodloužen o 40 % a činí přibližně 10–11 hodin – to je způsobeno sníženou funkcí ledvin u této skupiny pacientů.

Pro dysfunkci ledvin.

Zdánlivá hladina celkové clearance léčivé látky léku a jeho hlavního metabolického produktu souvisí s hodnotami CC. Z tohoto důvodu je u osob s těžkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin nutné upravit velikost udržovací dávky léku s ohledem na hladinu CC.

U jedinců s anurií na pozadí terminální fáze onemocnění ledvin je poločas rozpadu léku přibližně 25 hodin, respektive 3,1 hodiny, a to ve fázi mezi dialýzami a během jejich provádění. Během 4hodinové dialýzy se vyloučí až 51 % léku.

Při problémech s funkcí jater.

U osob s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nedochází k žádným významným změnám v rychlosti clearance léků. U osob s těžkou patologií se rychlost clearance léků snižuje o více než 50 % (zejména v důsledku snížení rychlosti renální clearance).

Děti od věkové kategorie 4-12 let.

Když dítě s epilepsií užije jednorázovou dávku léku (20 mg/kg), poločas rozpadu léčivé látky je 6 hodin. Zdánlivá rychlost clearance je 1,43 ml/minutu/kg.

Při opakovaném perorálním podání (20–60 mg/kg/den) se levetiracetam rychle vstřebává. Farmakokinetické hodnoty léčiva u dětí jsou lineární. V rozmezí dávek 20–60 mg/kg/den dosahuje léčivo svých vrcholových hodnot po 30–60 minutách. Poločas rozpadu je přibližně 5 hodin. Zdánlivá celková clearance je přibližně 1,1 ml/minutu/kg.

Dávkování a aplikace

Lék se užívá perorálně a zapíjí se vodou, bez ohledu na příjem jídla. Denní dávka by měla být rozdělena do 2 stejných dávek.

Monoterapie začíná dávkou 0,5 g/den (0,25 g dvakrát denně). Po 2 týdnech lze dávku zvýšit na 1 g/den (0,5 g dvakrát denně). Poté lze dávku zvyšovat o 0,25 g dvakrát denně v dvoutýdenních intervalech s přihlédnutím ke klinickému obrazu. Denně se nesmí užít více než 3 g léku (1,5 g dvakrát denně).

Adjuvantní léčba.

Jako adjuvantní léčba pro děti od 6 let a osoby s hmotností nižší než 50 kg by měl být lék předepisován s úvodní dávkou 10 mg/kg dvakrát denně. S ohledem na účinek a snášenlivost léku lze dávku zvýšit na 30 mg/kg dvěma dávkami denně. Je zakázáno zvyšovat nebo snižovat dávku o více než 10 mg/kg dvakrát denně po dobu kratší než 14 dnů.

Doporučuje se užívat lék v minimálních účinných dávkách. Lékař by měl zvolit optimální formu léku, způsob jeho podání a počet dávek s přihlédnutím k hmotnosti pacienta a velikosti porce.

U dospívajících starších 12 let (s hmotností nad 50 kg) a dospělých se léčba zahajuje dávkou 1 g léku denně (0,5 g dvakrát denně). S ohledem na účinnost a snášenlivost léku lze denní dávku zvýšit maximálně na 3 g/den (1,5 g dvakrát denně). Úprava velikosti porce o 0,5 g dvakrát denně je povolena v intervalech 0,5–1 měsíce.

Vzhledem k tomu, že se Levicitam vylučuje z těla ledvinami, je při jeho předepisování lidem s renální insuficiencí a starším pacientům nutné upravit dávkování s ohledem na ukazatele CC.

Vzhledem k hladinám kreatininu v séru se optimální hladina CK u mužů vypočítá takto: hladiny CK (ml/minutu) = [140 mínus věk osoby (v letech)], vynásobeno její hmotností (kg) a poté děleno získaným číslem: [72 vynásobeno hladinou CK v séru (mg/dl)].

Hladina CC u žen se vypočítá vynásobením získané hodnoty koeficientem 0,85.

Dále se indikátor CC upraví podle plochy povrchu těla (hodnota BSA). To by se mělo provést podle následujícího schématu: hladina CC (ml/minutu/1,73 m2 ⁾ = indikátor CC (ml/minutu)/plocha povrchu těla pacienta (m2 ⁾ (x1,73).

Dávkovací režim pro osoby s renální insuficiencí a pro děti s hmotností nad 50 kg:

• normální funkce ledvin: pokud je hladina kreatininu >80 (ml/minutu/1,73 m2 ⁾ – užívejte 0,5–1,5 g léku dvakrát denně;
• mírné stádium poruchy: s ukazatelem CC v rozmezí 50-79 ml/min/1,73 m2 ^– užívejte 0,5-1 g léku dvakrát denně;
• středně těžký stupeň poruchy: s hodnotami CC v rozmezí 30-49 ml/min/1,73 m2 ^– užívání 0,25-0,75 g léku dvakrát denně;
• těžké stadium poruchy: s hodnotou CC – užívejte 0,25–0,5 g léku dvakrát denně;
• osoby podstupující dialýzu (terminální fáze) – první den se má užít saturační dávka 0,75 g a poté se lék užívá jednou denně v dávce 0,5–1 g (po dialýze se má užít další dávka 0,25–0,5 g).

Při výpočtu pediatrické dávky se berou v úvahu hodnoty CC, vypočítané pomocí Schwartzova vzorce: ukazatel CC (ml/minutu/1,73 m2 ⁾ = výška (v centimetrech) vynásobená ks/sérovou hladinou CC (mg/dl).

Pro děti mladší 13 let a také pro dospívající dívky je úroveň ks = 0,55 a pro dospívající chlapce ks = 0,7.

Schémata úpravy dávkování pro děti s hmotností nižší než 50 kg a s dysfunkcí ledvin:

• normální funkce ledvin: s hladinou kreatininu >80 ml/min/1,73 m2 ^– užívání léku v dávce 10–30 mg/kg dvakrát denně;
• mírná forma poruchy: s indikátorem CC v rozmezí 50-79 ml/min/1,73 m2 ^– používejte 10-20 mg/kg léku dvakrát denně;
• středně těžký stupeň poruchy: s hladinou CC v rozmezí 30-49 ml/min/1,73 m2 ^– užívejte 5-15 mg/kg léku dvakrát denně;
• těžká forma poruchy: s hodnotami CC – užívejte 5–10 mg/kg léku dvakrát denně;
• Osoby podstupující dialýzu (terminální fáze) – užívat 10–20 mg/kg léku jednou denně. V tomto případě by měla být první den léčby podána saturační dávka 15 mg/kg léku a po dialýze dalších 5–10 mg/kg látky.

U osob s těžkými formami jaterní dysfunkce nemusí hladina kreatininu (CC) adekvátně odrážet stupeň selhání ledvin. Z tohoto důvodu musí osoby s hodnotou CC m2 snížit denní udržovací dávku o 50 %.

U starších pacientů s renální insuficiencí by mělo být dávkování upraveno s ohledem na ukazatele CC.

[ 11 ]

Používejte Levicitam během těhotenství

Data na zvířatech naznačují, že levetiracetam má reprodukční toxicitu. Analýza dat od přibližně 1 000 těhotných žen, které užívaly lék v monoterapii v prvním trimestru, nepotvrdila významné zvýšení rizika závažných malformací, ale nelze jej zcela vyloučit.

Současné užívání několika antikonvulziv zvyšuje riziko malformací plodu (ve srovnání s monoterapií).

Je zakázáno předepisovat Levicitam těhotným ženám, s výjimkou případů, kdy je jeho použití nezbytné pro přísné indikace, protože je třeba vzít v úvahu, že intervaly v antikonvulzivní léčbě mohou zhoršit stav pacientky, což poškodí jak ji, tak plod.

Levetiracetam by neměl být předepisován ženám v reprodukčním věku, které neužívají antikoncepci. Stejně jako u jiných antikonvulziv mohou fyziologické změny, ke kterým dochází během těhotenství, ovlivnit parametry léku. Nejvýraznější pokles parametrů léku lze pozorovat ve 3. trimestru (přibližně až o 60 % úrovně před otěhotněním).

Lék se vylučuje do mateřského mléka, a proto je zakázáno jej předepisovat kojícím ženám. Pokud je jeho použití nezbytné, je nutné zhodnotit rizika a přínosy takové terapie a také význam kojení pro dítě.

Kontraindikace

Kontraindikováno pro použití v případě intolerance na levetiracetam nebo jiné deriváty pyrrolidonu, stejně jako na další léčivé látky.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Vedlejší efekty Levicitam

Užívání léku může způsobit následující nežádoucí účinky:

• Poruchy CNS: často se objevují bolesti hlavy a ospalost. Poměrně časté jsou křeče, závratě, třes, letargie a poruchy rovnováhy. Někdy se vyskytuje porucha pozornosti, ztráta paměti, zmatenost, amnézie, parestézie a problémy s koordinací/ataxie. Občas se vyskytuje dyskineze nebo hyperkineze, stejně jako choreoatetóza;
• Duševní poruchy: často se objevuje pocit agrese, podrážděnosti, nepřátelství nebo úzkosti, dále nespavost a deprese. Někdy se vyskytují psychotické poruchy, pocity hněvu nebo vzrušení, halucinace, panické ataky, změny nálad, abnormální chování, emoční labilita, stejně jako sebevražedné myšlenky a pokusy. Vzácně se rozvíjí porucha osobnosti, objevují se abnormální myšlenky a dochází k sebevraždě;
• problémy s trávicí činností: často se objevuje průjem, bolesti břicha, zvracení, dyspeptické příznaky a nevolnost. Občas se objevuje pankreatitida;
• Poškození jater a žlučových cest: občas se může vyvinout hepatitida nebo selhání jater. Lék také ovlivňuje jaterní testy;
• metabolické poruchy: často se pozoruje anorexie (pravděpodobnost vzniku se zvyšuje při kombinaci léků s topiramátem). Někdy se zvyšuje nebo snižuje hmotnost. Občas se rozvíjí hyponatrémie;
• poruchy sluchových funkcí a vestibulárního aparátu: často se vyskytuje závrať;
• problémy se zrakovými orgány: někdy dochází ke ztrátě zrakové ostrosti nebo se objevuje diplopie;
• dysfunkce pojivových tkání a kosterních svalů: někdy se objevuje svalová slabost nebo myalgie;
• Infekce, poranění a komplikace: někdy dochází k náhodným zraněním;
• infekční nebo invazivní léze: často se rozvíjí nazofaryngitida. Občas se objevují onemocnění způsobená infekcemi;
• respirační poruchy: často se pozoruje kašel;
• poruchy imunity: mohou se objevit příznaky alergie na levetiracetam nebo další složky léku. Vzácně se vyvíjí reakce na lék s eozinofilií a syndromem přecitlivělosti na lék (DRESS syndrom);
• problémy s kůží a podkožními vrstvami: často se objevují vyrážky. Někdy se objeví alopecie (v některých případech tento problém po vysazení léku odezněl), ekzém nebo svědění. Vzácně se vyskytuje erythema multiforme, TEN nebo Stevens-Johnsonův syndrom;
• reakce z hematopoetického systému: někdy se vyvíjí leukopenie nebo trombocytopenie. Vzácně se objevuje agranulocytóza, neutropenie nebo pancytopenie (někdy s potlačením funkce kostní dřeně);
• systémové poruchy: často se vyskytuje pocit silné únavy nebo astenie.

[ 10 ]

Předávkovat

Mezi příznaky intoxikace patří pocit neklidu, zmatenosti, agrese nebo ospalosti, stejně jako stav komatu a potlačení dýchacích funkcí.

K vyloučení akutní otravy je třeba vyvolat zvracení nebo provést výplach žaludku. Lék nemá antidotum. V případě potřeby lze v nemocnici přijmout symptomatická opatření, včetně hemodialýzy (v tomto případě se vyloučí až 60 % účinné látky léku a 74 % jeho primárního produktu rozpadu).

Interakce s jinými léky

Léčivo neinteraguje s jinými antikonvulzivy (jako je karbamazepin, fenytoin, fenobarbital s kyselinou valproovou, stejně jako primidon a gabapentin s lamotriginem).

Je možné, že míra clearance léku u dětí užívajících antikonvulziva obsahující enzymy je o 22 % vyšší, ale úprava dávkování není nutná.

Levetiracetam v denní dávce 1 g nemění farmakokinetické vlastnosti perorální antikoncepce (ethinylestradiol s levonorgestrelem); nemění se ani endokrinní hodnoty (hladiny progesteronu s luteinizačním hormonem).

Denní dávka 2 g levetiracetamu neovlivňuje farmakokinetické parametry warfarinu s digoxinem. Parametry PT také zůstávají na stejné úrovni. Warfarin s digoxinem a perorální antikoncepce také neovlivňují farmakokinetický profil levetiracetamu.

Existují informace, že probenecid (čtyřikrát denně v dávce 0,5 g) blokováním tubulární sekrece uvnitř ledvin inhibuje clearance hlavního produktu rozkladu Levitanu, který se v nich vyskytuje (clearance jeho aktivní složky se však nemění). Ukazatele tohoto metabolického produktu však zůstávají nízké. Existuje názor, že i jiné léky vylučované pomocí aktivní tubulární sekrece mohou snižovat clearance metabolického produktu uvnitř ledvin.

Vliv léku na probenecid nebyl studován a jeho vliv na jiné léky s aktivní sekrecí (jako jsou sulfonamidy a NSAID s methotrexátem) není znám.

Nejsou k dispozici žádné informace o vlivu antacid na absorpci přípravku Levitate. Stupeň jeho absorpce není ovlivněn příjmem potravy, i když rychlost tohoto procesu je snížena.

Nejsou k dispozici žádné informace o interakci léku s alkoholickými nápoji.

[ 12 ], [ 13 ]

Podmínky skladování

Levicitam by měl být uchováván mimo dosah dětí. Teplotní limity – maximálně 25 °C.

[ 14 ]

Skladovatelnost

Levicitam lze používat po dobu 3 let od data vydání léku.

Žádost pro děti

Tablety je zakázáno předepisovat dětem mladším 6 let. Tato kategorie pacientů, stejně jako ti, jejichž hmotnost nedosahuje 25 kg, musí užívat Levitsam ve formě roztoku pro perorální podání (dávka 100 mg/ml).

Účinnost a bezpečnost předepisování léků osobám mladším 16 let nebyla studována.

Analogy

Následující léky jsou analogy léku: Levetiracetam-Teva a Levetiracetam Lupin, stejně jako Normeg, Keppra a Tiramax.