Léky, které chrání biologické membrány před poškozením

Patogenetické faktory, které způsobují poškození buněk v šoku a ischémii, jsou četné. Buňky různých orgánů a tkání, nejsou stejně citlivé na tyto faktory, a ve stejné tkáni (orgán) zranění jsou často fokální v přírodě, což odráží prostorové rozložení lokálních poruch mikrocirkulace a dopadu tsitoagressivnyh výměna látky a poruchy syntézy ATP návratovou „struska“ a posuny pH, další změny zložité. V důsledku komplexu strukturálních a funkčních poruch (na počátku - reverzibilních) vzniká stav, který se nazývá "šoková buňka".

Mezi mnoha faktory, vzájemně propojené s patogenezí „Tlumiče buňky“ jsou metodicky vhodné přidělit některé z nich umělé míry, že samy o sobě k pozitivního farmakologických účinků a umožňují formulovat řadu doplňkových přístupů k farmakoterapii šoku. Tyto přístupy byly intenzivně studovány experimentálně, ale jen částečně realizovány v klinické praxi. Potřeba dalších přístupů, protože rozhodující v prevenci přechodných buněk v „šoku“ patří opatření a prostředky, poruch systému korekční a regionální průtok krve, dýchání a krevní kyslík, srážení krve, acidobazická a další systémové úrovni léčebné zásahy. Vzhledem k této situaci jsou následující známé a budoucích směrů především buněčné úrovni farmakologické prevenci a léčení poruch v šoku:

Vývoj a studium léčiv, které chrání biologické membrány před poškozením:

1. antioxidanty (přírodní a syntetické);
2. inhibitory proteolytických enzymů;
3. glukokortikoidy a přípravky jiných farmakologických skupin.

Vývoj a studium léků, které zvyšují energetický potenciál buněk :

1. antihypoxické léky (antihypoxické léky);
2. oxidačních substrátů a makroergických sloučenin.

Odlišná struktura a funkční význam buněčné membrány (plazma, cytoplazmatický, mitochondriální, mikrozomální, lysozomální integrální s nebo pevně adsorbované na proteiny je) tvoří více než 80%, vztaženo na hmotnost suchého buněk. Vytvářejí strukturální základ pro řádné uspořádání a optimální provozní enzymů respiračního řetězce transportu elektronů a oxidativní fosforylace, adaptivního a reparační syntézu různých funkcí proteinů, a nukleotidů, enzymy (různé ATP-ASE) zapojených těkavých dopravních elektrolytů (Na iontů, Ca, K , Cl, vodné a hydroxylové, fosfátové a jiné ionty) a množství metabolitů. Specifická funkční aktivita různých typů buněk úzce souvisí s buněčnými membránami.

Přirozeně narušení integrity a funkční kapacity membrán při šoku a hypoxii různé povahy vedou k vážnému narušení aktivity a životaschopnosti buněk, zejména:

• další zhoršení energetického stavu buněk v důsledku oddělení respirace a fosforylace a snížení produkce ATP na jednotku spotřebované 02;
• Vývoj rovnováhy elektrolytů v důsledku dysfunkce membrány ATP-nejasností (různé iontové pumpy) a posunu iontů je ztraceno přes polopropustnou membránu v souladu s iontovou gradientem (přetížení cytoplazmatických iontů Na, Ca, ionty vyčerpání K a dalších jemnějších posuny v mikroelement složení);
• poruchy fungování biosyntetického přístroje a snížení opravné kapacity buňky v období po šoku;
• zvýšená propustnost lysozomální membrány s přístupem do cytoplazmy, organely uzavřeny v proteolytických a dalších hydrolytických enzymů, je známo, že se váží reverzibilně autolýze procesy poškozených buněk a transformace v nevratnému poškození.

Toto, daleko od úplného seznamu porušení dostatečně jasně ilustruje význam problému farmakologické ochrany biologických membrán v šoku. Záměrný vývoj problému však byl zahájen poměrně nedávno a praktický úspěch je zatím možné hodnotit jako velmi skromný.

Faktory patogeneze poškození membrány při ischemii a šoku, jejichž tvorba a působení mohou být potenciálně zaměřeny na farmakologické látky, jsou různé. Léky, které mají ochranný účinek, mohou být podmíněně rozděleny do několika skupin.

[1], [2], [3], [4], [5]

Antioxidanty

Lipidové peroxidace (LPO) různé membrány nedávno přikládají velký význam v mechanismu nevratné poškození buněk s nekrózy v příhraničních zónách omezeného průtoku krve a tkání během reperfuze. LPO se provádí neenzymaticky, především komplexy železa zahrnující kyslík a chemicky agresivní volné radikály, které mohou vznikat během metabolické funkce ledvin. V intaktní tkáně existuje dostatečně silný antioxidační systém, obsahující řadu enzymů (superoxid dismutáza, kataláza, peroxidáza) a redokssistem vysoce snižuje aktivitu záchytnou volné radikály (glutathion, tokoferol, atd.). Kofaktor v poměrně složitém systému endogenní antioxidační ochrany je selen. Mezi komplexem faktorů LPO a antioxidačním systémem těla je dynamická rovnováha.

Exogenní farmakologické Antioxidanty mohou působit syntetickou látku (BHT, deriváty 3-hydroxypyridinu, sodný Selin a kol.) A přírodní antioxidanty (tokoferoly, rostlinný katechiny skupiny vitaminu F, redukovaný glutathion atd). Léky druhé skupiny mají nižší toxicitu, schopnost být začleněna do endogenních antioxidantů systému reakce a zdá se, že i když se relativně dlouhodobé užívání není snížení aktivity antioxidačních enzymů. Syntetické antioxidanty, které jsou nejen toxický, ale také postupně inhibovat aktivitu tkáňového antioxidačních enzymů, což omezuje schopnost fyziologické ochrany. Proto je možné použít pouze krátký kurz v nadmořské výšce aktivace LPO.

Existuje mnoho publikací, experimentálně potvrzuje vhodnost potlačovat peroxidaci lipidů v modelování akutní ischemii myokardu následované reperfúzí, v septický, endotoxický hemoragický a traumatického šoku. Vzhledem k tomu, použití přírodních antioxidantů (kromě redukovaného glutathionu) v akutních situacích, je technicky nemožné vzhledem k jejich nerozpustnosti ve vodě, v experimentech různých autorů běžně používané syntetické léky, které mají také vyšší antioxidační potenciál. Výsledky těchto dosti četných experimentů lze hodnotit pozitivně: pozorováno snížení velikosti nekrózy oblasti v ischemie myokardu v důsledku zachování hraničních oblastech, snížení četnosti těžkých arytmií, a v šoku - prodloužení životnosti u laboratorních zvířat a zvýšení určitou přežití. Tak, tento směr farmakologická ochrana biologické membrány před poškozením nárazem a infarktu myokardu (obě možné příčiny kardiogenního šoku) by měl uznat slibné. Přes dobré teoretické zdůvodnění pro použití antioxidantů jako hydroxylové radikály pastí, zkušenosti z jejich klinické aplikace je příliš malý a výsledky jsou do značné míry protichůdné.

[6], [7], [8], [9], [10]

Inhibitory proteolytických enzymů

Význam užívání drog v této skupině (trasilol, contrycal, Halidorum a kol.), Spočívá v inhibici sekundární škodlivé autolytické působení lysozomálních proteolytických enzymů, které se uvolňují v důsledku zvýšené permeability membrány lysozomů krevních buněk a tkání prvků v důsledku hypoxie, acidóza, v rozporu s jejich integrity a pod vlivem řady místně vytvořených biologicky aktivních látek (autakoidů). Výstupy proteolytických enzymů, pak začne zničit komplexů protein a membránové také usnadnit překlad „šokové buňka“ ve stavu nevratného poškození.

Pozitivní účinek inhibitorů proteolytických enzymů na průběh šoku různého původu, infarktu myokardu, bylo prokázáno mnoha autory v různých experimentech. To poskytlo základ pro praktické použití inhibitorů proteolýzy při šoku a infarktu myokardu se uspokojivými výsledky. Nevyřešení problému jako celku samozřejmě tyto léky jsou užitečné další faktory šokové terapie.

Glukokortikoidy a přípravky jiných farmakologických skupin

Glukokortikoidy vyvíjet všestranné účinky na organismus, a jejich účinnost v septický a anafylaktický šok způsobí nepochybuji dnes. Co se týče rázové aplikace makrodoz glukokortikoidů (methylprednisolon, dexamethason, atd.), Při infarktu myokardu a mozkové ischemie, první příliš optimistická klinické hodnocení byly nahrazeny a omezen poměr i negaci pomocné přípravky. Z univerzální působení glukokortikoidů v těle v této části je vhodné izolovat ochranný účinek biologických membrán. Tento efekt z velké části (nebo jeden), v důsledku schopnosti glukokortikoidů genetickou aparátu buněk pro aktivaci syntézu specifických bílkovin - lipokortinov inhibovat působení lysozomů fosfolipázy. Další navrhované mechanismy membránového působení glukokortikoidů dosud nemají dost vážné opodstatnění.

Fosfolipáza (A a B), lysozomální útočí na hlavní složky biologických membrán (plazmatické membrány a organely) - fosfolipidy, což způsobuje jejich destrukci, strukturální a funkční dezintegrace různé membrány. Inhibice fosfolipázy A také inhibuje uvolňování kyseliny arachidonové z membrány a jeho zapojení do metabolické kaskády tvořit leukotrieny, prostaglandiny a jejich sekundární produkty (thromboxanů, prostacyklinu). Tím je současně blokována funkce těchto chemických zprostředkovatelů při alergických, zánětlivých a trombotických procesech.

Mělo by se však zdůraznit, že deficit energie je velmi syntéza energeticky náročné lipokortinov může být obtížné a mechanismus zprostředkovaný inhibicí fosfolipázy mohou být nespolehlivé. Toto vedlo výzkumníky k hledání jednoduchých syntetických látek, které jsou schopné selektivně inhibovat hydrolytické účinky fosfolipáz. První úspěchy v tomto směru nám umožňují optimisticky posoudit vyhlídky takového přístupu k ochraně "šokových buněk" před autolytickým poškozením membránových struktur.

Dalším faktorem, v membránové poškození šoku a infarktu myokardu jsou neesterifikovaných mastných kyselin (NEFA) dlouhý (C12-C22) uhlíkový řetězec, který má na biologických membránách detergentní účinek. Se stresem doprovázejícím tuto patologii existují poměrně příznivé podmínky - vysazení katecholaminů a ACTH. Tyto stresové hormony provedené (katecholaminy - přes beta-AP), aktivaci adenylátcyklázy v adipocytech pro přenos s aktivním lipázy forma lomu tukových zásob a přístup k významným množstvím krve NEFA. Ty mají nejen škodlivý účinek na membrány, ale také kompetitivně inhibují využití glukózy buňkami. Nejvýraznější inhibiční účinek na výnos NEFA mít stressprotektivnye činidla a beta-adrenolytics (propranolol nebo propranolol a kol.). Použití beta-adrenolytics omezeno na počáteční fázi infarktu myokardu, v případě, že nemají žádné kontraindikace. V tomto případě může být jejich příspěvek významný, avšak ochranné prostředky proti stresu jsou častější.

Dalším způsobem, jak snížit nadbytek NLC, je zvýšení jejich využití buňkami v celkové dráze konečné oxidace v mitochondriích. Jedním ze stupňů, které omezují využití NEFIC, je jeho transport přes vnitřní membránu mitochondrií. Proces se provádí pomocí transferázy a nízkomolekulárního transportního nosiče - karnitinu. Syntéza karnitin je poměrně jednoduché a jeho využití v experimentální a klinické v ischemie myokardu a šok snižuje hladinu NEFA v krvi vzhledem k jejich intenzivnějšímu využití v tkáních a nekróza přispívá ke snížení velikosti srdce, k příznivějšímu průběhu šoku.

Membrána stabilizující účinek a má skupinu látek s vlastnostmi, které zvyšují antihypoxic nějakým způsobem energetický potenciál buněk. Vzhledem k tomu, pro udržování semipermeability biologických membrán a různé dopravní ATP-ASE (iontovou vývěvu) vyžaduje konstantní průtok ATP úspory energie funkční membránovou strukturu, nabít svůj povrch, schopnost membránových receptorů reagovat neurotransmiterů a hormonů, a mitochondrie - provést oxidativní fosforylace jsou přímo úměrné s energetickým potenciálem buňky. Proto specifická antihypoxic účinek léčiv v této skupině, jakož i vysoké exogenních látek již ze své podstaty přispívá k membránové stabilizace za hypoxických podmínek doprovázejících jakýkoliv typ šoku. Kromě toho, některé léky antihypoxic (Gutimine, amtizol, etamerzol atd.), Obsažené ve antihypoxic činnost výrazně lepší tokoferol - druh běžných antioxidantů. Na rozdíl od antihypoxic činidla (antigipoksantov), pro které antioxidační vlastnosti jsou volitelné a jsou užitečným doplňkem hlavní aktivitu, typické antioxidanty (BHT, oksimetatsin, tokoferol, atd.), Zcela bez antihypoxic účinku.