Léky, které chrání biologické membrány před poškozením

Patogenetické faktory způsobující poškození buněk během šoku a ischemie jsou četné. Buňky různých orgánů a tkání jsou na tyto faktory nestejně citlivé a ve stejné tkáni (orgánu) je poškození nejčastěji fokální, což odráží prostorové rozložení lokálních poruch mikrocirkulace a účinky cytoagresivních látek, metabolické poruchy a syntézu ATP, odstraňování „strusek“ a posuny pH a další změny, které je obtížné vysvětlit. V důsledku komplexu strukturálních a funkčních poruch (zpočátku reverzibilních) se vytváří stav, který se nazývá „šoková buňka“.

Mezi mnoha vzájemně propojenými faktory patogeneze „šokové buňky“ se jeví metodologicky užitečné do jisté míry uměle vyčlenit ty, které jsou přístupné pozitivnímu farmakologickému působení a umožňují formulovat řadu dalších přístupů k farmakoterapii šoku. Tyto přístupy byly experimentálně studovány poměrně důkladně, ale v klinické praxi byly implementovány pouze částečně. Potřeba dalších přístupů je vysvětlena skutečností, že rozhodující roli v prevenci přechodu buňky do „šokového stavu“ hrají opatření a prostředky, které korigují poruchy systémového a regionálního průtoku krve, dýchání a transportní funkce kyslíku krví, hemokoagulace, acidobazické rovnováhy a další terapeutické intervence na systémové úrovni. S ohledem na to lze identifikovat následující známé a slibné směry farmakologické prevence a terapie poruch v šoku, zejména na buněčné úrovni:

Vývoj a studium léčiv, která chrání biologické membrány před poškozením:

1. antioxidanty (přírodní a syntetické);
2. inhibitory proteolytických enzymů;
3. glukokortikoidy a léky jiných farmakologických skupin.

Vývoj a studium léčiv, která zvyšují energetický potenciál buněk:

1. antihypoxanty (léky proti hypoxii);
2. oxidační substráty a vysokoenergetické sloučeniny.

Buněčné membrány různé struktury a funkčního významu (plazmatické, endoplazmatické, mitochondriální, mikrozomální, lysozomální spolu s proteiny na nich vázanými nebo pevně sorbovanými) tvoří přes 80 % suché hmotnosti buňky. Vytvářejí strukturní základ pro uspořádané uspořádání a optimální činnost enzymů elektronového transportu v dýchacím řetězci a oxidativní fosforylace, adaptivní a reparativní syntézy proteinů různého účelu a nukleotidů, enzymů (různých ATPáz), které provádějí energeticky závislý transport elektrolytů (ionty Na, Ca, K, Cl, vody a hydroxylových, fosfátových a dalších iontů) a řady metabolitů. Specifická funkční aktivita různých typů buněk úzce souvisí s buněčnými membránami.

Porušení integrity a funkční kapacity membrán během šoku a hypoxie různého charakteru přirozeně vede k závažným poruchám aktivity a životaschopnosti buněk, zejména:

• další zhoršení energetického stavu buňky v důsledku odpojení dýchání a fosforylace a snížení produkce ATP na jednotku spotřebovaného O2;
• rozvoj elektrolytové nerovnováhy v důsledku narušení funkce membránových ATPáz (různých iontových pump) a pohybu iontů membránou ztrácející semipermeabilitu v souladu s iontovým gradientem (přetížení cytoplazmy ionty Na, Ca, vyčerpání iontů K a další jemnější posuny ve složení mikroelementů);
• poruchy fungování biosyntetického aparátu a snížení reparační kapacity buňky v postšokovém období;
• Je známo, že zvýšení propustnosti lysozomálních membrán s uvolňováním proteolytických a dalších hydrolytických enzymů obsažených v organelách do cytoplazmy spojuje procesy autolýzy v reverzibilně poškozených buňkách a přechod poškození do nevratných.

Tento zdaleka ne úplný seznam porušení poměrně názorně ilustruje důležitost problému farmakologické ochrany biologických membrán v šoku. Cílený vývoj problému však začal relativně nedávno a praktické úspěchy lze hodnotit jako velmi skromné.

Faktory patogeneze poškození membrány při ischemii a šoku, jejichž vznik a působení mohou být potenciálně cíleny farmakologickými látkami, jsou různé. Léky s ochranným účinkem lze proto podmíněně rozdělit do několika skupin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antioxidanty

Lipidové peroxidaci (LPO) různých membrán se v poslední době přikládá velký význam v mechanismu nevratného poškození buněk v oblastech sníženého prokrvení hraničících s nekrózou a během reperfúze tkání. LPO se provádí neenzymaticky, zejména komplexy železa za účasti kyslíku a chemicky agresivních volných radikálů, které se mohou tvořit při zhoršeném metabolismu. Neporušené tkáně mají poměrně silný antioxidační systém, zahrnující řadu enzymů (superoxiddismutáza, kataláza, peroxidáza) a redoxních systémů s vysokou regenerační aktivitou, které zachycují volné radikály (glutathion, tokoferol atd.). Selen působí jako kofaktor v poměrně složitém systému endogenní antioxidační ochrany. Mezi komplexem faktorů LPO a antioxidačním systémem organismu existuje dynamická rovnováha.

Syntetické látky (dibunol, deriváty 3-oxypyridinu, selinit sodný atd.) a přírodní antioxidanty (tokoferol, rostlinné katechiny skupiny vitaminu P, redukovaný glutathion atd.) mohou působit jako exogenní farmakologické antioxidanty. Léky druhé skupiny jsou méně toxické, mají schopnost zapojit se do endogenního systému antioxidačních reakcí a zřejmě nesnižují aktivitu antioxidačních enzymů ani při relativně dlouhodobém užívání. Syntetické antioxidanty jsou nejen toxičtější, ale také postupně inhibují aktivitu tkáňových antioxidačních enzymů, čímž omezují možnost fyziologické ochrany. Proto je lze použít pouze krátkodobě na vrcholu aktivace LPO.

Existuje mnoho publikací experimentálně potvrzujících vhodnost potlačení LPO při modelování akutní ischemie myokardu s následnou reperfuzí, při septickém, endotoxinovém, hemoragickém a traumatickém šoku. Vzhledem k tomu, že použití přírodních antioxidantů (s výjimkou redukovaného glutathionu) v akutních situacích je technicky nemožné kvůli jejich nerozpustnosti ve vodě, v experimentech různých autorů se obvykle používaly syntetické léky, které měly také vyšší antioxidační potenciál. Výsledky těchto poměrně četných experimentů lze hodnotit pozitivně: bylo pozorováno zmenšení velikosti ložiska nekrózy při ischemii myokardu v důsledku zachování hraničních zón, snížení frekvence závažných poruch rytmu a při šoku prodloužení délky života pokusných zvířat a zvýšení přežití v pevných obdobích. Tento směr farmakologické ochrany biologických membrán před poškozením při šoku a infarktu myokardu (jako příčině možného kardiogenního šoku) by tedy měl být uznán za slibný. Navzdory dobrému teoretickému zdůvodnění potřeby použití antioxidantů jako lapačů hydroxylových radikálů jsou zkušenosti s jejich klinickým použitím příliš malé a výsledky jsou do značné míry protichůdné.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Inhibitory proteolytických enzymů

Účelem použití léků této skupiny (trasilol, kontrikal, halidor atd.) je inhibice sekundárního škodlivého autolytického účinku lysozomálních proteolytických enzymů, které se uvolňují v důsledku zvýšené propustnosti lysozomálních membrán krevními buňkami a tkáňovými elementy v důsledku hypoxie, acidózy, při narušení jejich integrity a pod vlivem řady lokálně vytvořených biologicky aktivních látek (autakoidů). Uvolněné proteolytické enzymy zase začínají ničit proteinové komplexy membrán a také přispívají k přechodu „šokových buněk“ do stavu nevratného poškození.

Pozitivní vliv inhibitorů proteolytických enzymů na průběh šoku různého původu a infarktu myokardu byl prokázán mnoha autory v různých experimentech. To poskytlo základ pro praktické využití inhibitorů proteolýzy u šoku a infarktu myokardu s uspokojivými výsledky. Bez řešení problému jako celku jsou tyto látky samozřejmě užitečnými doplňkovými faktory v terapii šoku.

Glukokortikoidy a léky jiných farmakologických skupin

Glukokortikoidy mají mnohostranný účinek na organismus a jejich účinnost při septickém a anafylaktickém šoku dnes není pochyb. Pokud jde o šokové použití makrodávek glukokortikoidů (methylprednisolon, dexamethason atd.) při infarktu myokardu a mozkové ischemii, první příliš optimistická hodnocení klinických lékařů byla nahrazena rezervovaným postojem a dokonce popřením užitečnosti těchto léků. Z mnohostranného účinku glukokortikoidů na organismus je v této části vhodné vyzdvihnout jejich ochranný účinek na biologické membrány. Tento účinek je z velké části (nebo jednoznačně) dán schopností glukokortikoidů prostřednictvím genetického aparátu buněk aktivovat syntézu specifických proteinů - lipokortinů, které inhibují působení lysozomálních fosfolipáz. Jiné předpokládané mechanismy membránově stabilizujícího účinku glukokortikoidů zatím nemají dostatečně závažné opodstatnění.

Fosfolipázy (A a B) lysozomů napadají hlavní složky biologických membrán (plazmatické a organelové membrány) - fosfolipidy, což způsobuje jejich destrukci, strukturální a funkční rozpad různých membrán. Inhibice fosfolipázy A také zpomaluje uvolňování kyseliny arachidonové z membrán a její zapojení do metabolické kaskády s tvorbou leukotrienů, prostaglandinů a jejich sekundárních produktů (tromboxany, prostacyklin). Tím je současně potlačena funkce těchto chemických mediátorů v alergických, zánětlivých a trombotických procesech.

Je však třeba zdůraznit, že za podmínek energetického deficitu může být energeticky velmi náročná syntéza lipokortinů obtížná a mechanismus zprostředkované inhibice fosfolipáz se může ukázat jako nespolehlivý. To donutilo výzkumníky hledat jednoduché syntetické látky schopné selektivně inhibovat hydrolytické účinky fosfolipáz. První úspěchy v tomto směru nám umožňují optimisticky zhodnotit perspektivy takového přístupu k ochraně „šokových buněk“ před autolytickým poškozením membránových struktur.

Dalším faktorem poškozujícím membrány při šoku a infarktu myokardu jsou neesterifikované mastné kyseliny (NEFA) s dlouhým uhlíkovým řetězcem (C12-C22), které mají detergentní účinek na biologické membrány. Během stresu doprovázejícího tuto patologii existují poměrně příznivé podmínky - uvolňování katecholaminů a ACTH. Tyto stresové hormony (katecholaminy - prostřednictvím beta-AR) aktivují adenylátcyklázu v adipocytech s přeměnou lipáz na aktivní formu, rozkladem tukových zásob a uvolňováním významného množství NEFA do krve. Ty mají nejen škodlivý účinek na membrány, ale také kompetitivně inhibují využití glukózy buňkami. Nejvýraznější inhibiční účinek na uvolňování NEFA mají antistresová činidla a beta-adrenolytika (anaprilin nebo propranolol atd.). Použití beta-adrenolytik je omezeno na počáteční stádium infarktu myokardu, pokud pro ně neexistují kontraindikace. V tomto případě může být jejich příspěvek významný, ale antistresová činidla mají obecnější význam.

Dalším způsobem, jak snížit nadbytek NEFA, je zvýšit jejich využití buňkami v obecné finální oxidační dráze v mitochondriích. Jednou z fází omezujících využití NEFA je jejich transport přes vnitřní mitochondriální membránu. Proces probíhá za pomoci transferázy a nízkomolekulárního kyvadlového nosiče - karnitinu. Syntéza karnitinu je poměrně jednoduchá a jeho použití v experimentech a klinické praxi při ischemii myokardu a šoku umožňuje snížit hladinu NEFA v krvi díky jejich intenzivnějšímu využití v tkáních a pomáhá zmenšit velikost nekrotického ložiska v srdci, což vede k příznivějšímu průběhu šoku.

Skupina léčivých látek s antihypoxickými vlastnostmi, které tak či onak zvyšují energetický potenciál buněk, má také membránově stabilizační účinek. Vzhledem k tomu, že pro udržení semipermeability biologických membrán a fungování různých transportních ATPáz (iontových pump) je nezbytný neustálý přísun energie ATP, je udržení funkční struktury membrán, jejich povrchového náboje, schopnosti membránových receptorů reagovat na mediátory a hormony a mitochondrií provádět oxidativní fosforylaci přímo spojeno s energetickým potenciálem buňky. V důsledku toho specifický antihypoxický účinek léčiv této skupiny, stejně jako exogenních vysokoenergetických sloučenin, již ve své podstatě přispívá ke stabilizaci membrán v podmínkách hypoxie doprovázející jakýkoli typ šoku. Kromě toho mají některé antihypoxické léky (gutimin, amtizol, etamerzol atd.) také antihypoxickou aktivitu, která výrazně převyšuje tokoferol, jakýsi standard antioxidantů. Na rozdíl od antihypoxických látek (antihypoxantů), pro které antioxidační vlastnosti nejsou nezbytné a jsou užitečným doplňkem jejich hlavní aktivity, typické antioxidanty (dibunol, oxymethacin, tokoferol atd.) antihypoxický účinek zcela postrádají.