Antipsychotika nebo antipsychotika

Antipsychotika (neuroleptika) - třída psychotropních léků, používaná hlavně k léčbě schizofrenie. V současnosti je běžné rozlišovat dvě skupiny (nebo kategorie) léčiv: typické a atypické antipsychotika. Níže jsou uvedeny údaje o farmakologických vlastnostech, indikacích pro jmenování a vedlejších účincích léčby pro každou z těchto skupin léčiv.

[1], [2]

Indikace pro jmenování typických antipsychotik

V současné době patří mezi hlavní indikace pro jmenování tradičních neuroleptik podle doporučení autoritních výzkumníků v oblasti psychofarmakoterapie následující:

• Reliéf míchání a behaviorálních poruch, které jsou způsobeny těžkých psychotických příznaků. V těchto případech se ukazuje použití orálních nebo parenterálních formulací, které mají antipsychotický účinek jak globální (hlopromazin, levomepromazin, thioproperazin, zuklopenthixol) a selektivní - v podobě dopadů na halucinační-paranoidní poruchy (haloperidol, trifluoperazin).
• Antiretrovirová (preventivní) terapie. Za tímto účelem, podávané depotní přípravky, a to zejména u pacientů se špatnou medikace souladu (haloperidol-dekanoát, prodloužený tvar flupenthixol), nebo malé nebo střední dávce léku pro dezingibiruyuschego (antinegativnogo) účinek, z těchto zdrojů, vysoké dávky se používají pro úlevu akutní psychotické poruchy (flupenthixol, zuclopentixol). S tímto typem léčby se doporučuje jmenování takzvaný malý antipsychotika (thioridazin. Chlorprothixenum, sulpiridu), psychotropní aktivitu, která se skládá z nárazu na projev depresivní pólu a dissomnicheskie poruchy.
• Překonání terapeutické rezistence na atypické antipsychotika při léčbě akutních psychotických stavů. Za tímto účelem se obvykle používají parenterální formy tradičních antipsychotik s globálním (chlorpromazinem, levomepromazinem atd.) A selektivní (haloperidol) antipsychotickým účinkem.

Tyto léky způsobují různé vedlejší účinky, jejichž povaha závisí na charakteristikách farmakologického profilu každé drogy. Antipsychotika s výraznějším anticholinergním účinkem častěji způsobují poruchy v ubytování, zácpa, sucho v ústech. Uchovávání moči. Sedace je typická antipsychotika s výraznějším antihistaminovému účinku a ortostatická hypotenze - blokující činidla a1-adrenergních receptorů. Blokáda typické neuroleptika cholinergní a dopaminergní přenos nordrenergicheskoy může vést k celé řadě poruch v sexuální sféře, jako je menstruace a dysmenorey, anorgasmie, galaktorey, otok a bolest hrudní žlázy, snížení účinnosti. Nežádoucí účinky v oblasti genitálií jsou převážně spojeny s holino- adrenoceptor blokující vlastnosti a tyto léky, ale také - se sekrecí zvýšení prolaktinu v důsledku blokády metabolismu dopaminu. Nejzávažnějšími vedlejšími účinky typických neuroleptik jsou poruchy funkce motoru. Jedná se o nejčastější důvod odmítnutí pacientů užívat léky. Pro tři hlavní vedlejší účinky léčby spojené s dopadem na motoru oblasti, zahrnují časný extrapyramidový syndrom, tardivní dyskinese, a NSA.

Extrapyramidové syndromy jsou spojeny, předpokládá se blokáda receptorů D2 v bazálních gangliích. Patří mezi ně dystonie, neuroleptický parkinsonismus a akatízie. Manifestace akutní dystonické reakce (časná dyskineze) se náhle vyvíjejí hyperkinezi, okulogické krize, kontrakce svalů na obličeji a kufru, opistotonus. Tyto poruchy jsou závislými na dávce a často se vyskytují po 2-5 dnech léčby neuroleptiky vysokého stupně, jako je haloperidol a fluphenazin. Chcete-li zastavit časnou dyskinezi, snížit dávku neuroleptika a předepisovat anticholinergní léky (biperiden, triexyfenidyl). Pozdní dyskineze obvykle zahrnuje svaly krku a na rozdíl od akutní dystonické reakce je méně přístupná léčbě anticholinergikou. Pro neuroleptický parkinsonismus charakterizovaný poklesem schopnosti spontánních motorických dovedností, hypo- a amymií, neklidného třesu a rigidity. Tyto příznaky jsou důležité k odlišení vnějších podobných negativních poruch u schizofrenie, které jsou reprezentovány emocionálním odcizením, potlačením postižení a anergií. K nápravě těchto vedlejších účinků je známo použití anticholinergik, snížení dávky neuroleptika nebo její náhrada atypickou antipsychotickou látkou. Akatízie se projevuje vnitřní úzkostí, neschopností zůstat na jednom místě po dlouhou dobu a nutností neustálého pohybu rukou nebo nohou. Pro jeho úlevu používejte anticholinergika, stejně jako centrální beta-blokátory (propranolol).

Pozdní dyskineze se projevuje nedobrovolnými pohyby jakékoli svalové skupiny, častěji svaly jazyka a úst. Klinicky rozlišit řadu jejích formách: dyskineze svaly tváře, jazyka, úst (opakující snížení žvýkacích svalů, vytvářet dojem muž grimasy, jazyk může nechtěně vyčnívat z úst pacienta); tardivní dystonie a tardivní akatizie; (pacient provádí choreoathetoidní pohyby hlavy, kmene, horních a dolních končetin). Tato forma onemocnění je zaznamenána především dlouhodobou léčbou tradičními antipsychotikami a zjišťuje se u přibližně 15-20% pacientů, kteří je užívali jako udržovací léčbu. Pravděpodobně u některých pacientů je riziko výskytu příznaků dyskineze zvýšeno, protože některé z nich byly pozorovány v klinice schizofrenie ještě před "neuroleptickou éru". Navíc je u starších žen a pacientů s afektivními poruchami popsána tardivní dyskineze. Předpokládá se, že tardivní dyskineze je spojeno se zvýšením počtu receptorů dopaminu ve striatu, i když její patogeneze je zřejmě také podílí GABAergních a dalších neurotransmiterů systémy. Účinná univerzální léčba těchto vedlejších účinků neexistuje. Předpokládá se, že podávání nízkých dávek neuroleptik vysokopotentnyh s dofaminblokiruyuschim akci, nebo vitamin E může mít mírný příznivý účinek v těchto poruchách. Nejúčinnějším opatřením pro tardivní dyskinezi je snížení dávky typického neuroleptika nebo jeho nahrazení atypickým antipsychotickým prostředkem.

Maligní neuroleptický syndrom je podle moderních údajů pozorován u přibližně 0,5% případů psychofarmakoterapie. Pravděpodobně vzácný výskyt je dnes takový život ohrožující komplikace u pacienta lze vysvětlit širokým zavedením atypických antipsychotik, protože riziko NMS při léčbě těchto fondů je zanedbatelný. Obecně se předpokládá, že hlavním důvodem pro vývoj NSA je nadměrná blokáda dopaminergního systému při léčbě neuroleptiky, zvláště po zvýšení dávky vysoce kvalitních antipsychotik. Hlavními příznaky NSA jsou hypertermie, nárůst tónu kosterních svalů a reflexů šlach, porušení vědomí s přechodem do kómatu. Krevní test odhaluje leukocytózu, zvýšení rychlosti sedimentace erytrocytů, aktivitu jaterních transamináz; při analýze moči je pozorována přítomnost albuminurie. Prudce dochází k porušení rovnováhy vody a elektrolytů, což vytváří předpoklady pro vznik edému mozku. ZNS je akutní stav vyžadující urgentní hospitalizaci pacienta pro intenzivní infúzní terapii. Léčba NSA je nejdůležitější hydratační a symptomatická léčba. V této situaci vyžadují jakékoli předepsané antipsychotika okamžité stažení. V některých případech mají agonisté receptoru dopaminu (např. Bromokryptin) nebo svalové relaxanci pozitivní účinek, i když jejich účinnost nebyla studována. Po vyloučení NSA byste neměli pokračovat v užívání antipsychotika po dobu nejméně dvou týdnů. V budoucnu je možné předepisovat antipsychotikum s nízkou potenciální účinností, nejlépe novou generaci. Dávka nově předepisovaného léku by měla být velmi opatrně zvýšena, sledovat stav vitálních funkcí a laboratorních údajů (krevní testy, testy moči).

Typické neuroleptiky relativně vzácně způsobují nebezpečné smrtelné komplikace. Manifestace předávkování jsou spojeny především s individuálním profilem antiadrenergního a anticholinergního účinku léčiva. Vzhledem k tomu, že tyto látky mají silný antiemetický účinek, je indikován výplach žaludku, aby se z těla odstranily, a nikoli podávání emetiky. Arteriální hypotenze je zpravidla důsledkem blokády adrenoreceptorů a měla by být korigována podáváním dopaminu a norepinefrinu. Pokud je srdeční frekvence narušena, je indikováno užívání lidokainu.

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky typických antipsychotik

S rozvojem psychofarmakologie byly navrženy různé varianty vlivu antipsychotik na neuroreceptory. Hlavní hypotéza zůstává o jejich účinek na dopamin neyrostruktury (zejména na D2 receptory), na základě úniku dat v psychóza normálního metabolismu dopaminu v mozkových strukturách. Dopamin D2-receptory jsou lokalizovány v bazálních gangliích, nucleus accumbens a frontální kortex, hrají klíčovou roli v regulaci toku informací mezi kůrou a thalamus polokoulí.

Obrázek ukazuje rafinovaný prezentace porušování přenosu dopaminu v kortikálních a subkortikálních oblastech mozku a úloha těchto poruch v rozvoji symptomů schizofrenie (převzato z knihy RV Jones, Buckley PF, 2006).

Část „A“ představuje klasický, dopamin brzy teorie předpokládá přebytek dopaminu v subkortikálních oblastech hyperstimulace a D2-receptory, což vede k produktivní symptomy. Část "B" demonstruje následnou modernizaci teorie na počátku 90. Let. V minulém století. Data získaná v tomto čase ukázala, že nedostatek dopaminu v receptoru D; spolu s nedostatkem stimulaci prefrontální kůry receptorů vede k negativní symptomy a kognitivní deficity. Proto, podle současných znalostí, oba typy poruch přenosu dopaminergního - nadbytek a subkortikální nedostatek dopaminu v prefrontální kůře - jsou kumulativním výsledkem porušení synaptického přenosu v prefrontální a hypofunkce spojenou s N-methyl-N-aspartátu. Také původně izolován dopamin, byly později identifikována a jiné neurotransmitery se podílejí na patogenezi schizofrenie, jako je serotonin, kyselina gammaaminobutirovaya, glutamát, norepinefrinu, acetylcholinu a různých neuropeptidů. Přestože role těchto mediátorů není zcela znám, ale s rozvojem poznatků je zřejmé, že projevem mnoha neurochemické změny v těle. Proto je klinický účinek antipsychotických účinků léčiv je součet různých tvorby receptoru a vést k odstranění narušení homeostázy.

V posledních letech se v důsledku vzniku nových výzkumných metod jako je vazba ligandů a radioizotopu skenování PET, významný pokrok byl učiněn při hledání subtilní biochemický mechanismus účinku antipsychotik. Konkrétně je stanovena srovnávací síla a obratnost léků pro vazbu na jednotlivé neuroreceptory v různých oblastech a strukturách mozku. Je ukázána přímá závislost antipsychotického účinku léčiva na síle jeho blokujícího účinku na různé dopaminergní receptory. Nedávno jsou rozlišeny čtyři typy těchto receptorů:

• D1 se nacházejí převážně v oblasti černé hmoty a striatu (tzv. Nigrostriální oblast), stejně jako v oblasti prefrontální;
• D2 - v nigrostriálních, mezolimbických oblastech a přední hypofýze (sekrece prolaktinu);
• D3 (presynaptický) - v různých strukturách mozku, kontrolu dopaminergní aktivity podle zákona negativní zpětné vazby;
• D4 (presynaptický) - především v nigrostriálních a mezolimbických oblastech.

Nicméně, v současné době je možné považovat za dokazuje skutečnost, že blokáda D2-receptorů způsobuje rozvoj antipsychotik, sekundární sedativní účinky a extrapyramidální vedlejší účinky v klinických projevů blokády tohoto typu receptoru jsou analgetické a antiemetickou účinnost neuroleptik (snížit nevolnost, zvracení což vede k inhibici centru zvracení), a snížení růstového hormonu a zvýšení prolaktinu (neuroendokrinní vedlejší účinky včetně ha laktrhea a menstruační nesrovnalosti). Delší blokáda nigrostrialnyh D2-receptory vede k jejich přecitlivělosti zodpovědné za rozvoj tardivních dyskinezí a „psychóz přecitlivělost.“ Možné klinické projevy presynaptický blokády D3- a D4-receptorům jsou spojeny převážně s stimulační účinek neuroleptik. Vzhledem k částečnému blokování těchto receptorů v nigrostrialnoy mezolimbokortikalnoy a aktivačních domén a pronikavé neuroleptika (silný, na vysoké úrovni) v malých dávkách může stimulovat, a při vysokých dávkách inhibují přenos dopaminergní.

V posledních letech výrazně vzrostl zájem o funkci serotonergních mozkových systémů, včetně serotoninových receptorů. Faktem je, že v různých částech mozku má serotoninergní systém modulující účinek na dopaminergní struktury. Zejména v mezokortikální oblasti serotonin inhibuje uvolňování dopaminu, blokáda postsynaptických 5-HT receptorů vede ke zvýšení hladiny dopaminu. Jak je známo, vývoj negativních symptomů u schizofrenie je spojen s hypofunkcí dopaminových neuronů v prefrontálních strukturách mozkové kůry. V současné době je známé asi 15 typů centrálních 5-HT receptorů. Bylo experimentálně zjištěno, že neuroleptika se vážou hlavně na 5-HT-receptory prvních tří typů.

U receptorů 5-HT1a mají tyto léky především stimulační (agonistický) účinek. Možné klinické důsledky; zesílení antipsychotické aktivity, snížení závažnosti kognitivních poruch, korekce negativních symptomů, antidepresivní účinek a snížení počtu extrapyramidových vedlejších účinků.

Významný je vliv neuroleptik na receptory 5-HT2, zejména na subtypy 5-HT2a. Objevují se hlavně v mozkové kůře a zvyšuje se jejich citlivost u pacientů se schizofrenií. S blokádou 5-HT 2A receptor vazebné schopnosti nových antipsychotik generace snížit závažnost negativních příznaků, zlepšení kognitivní funkce, regulují spánek zvýšením celkovou dobu trvání pomalé vlny (L-vlny) spánek stadia, ke snížení agresivity a zmírní příznaky deprese a migrény (vznikající sosudisto poruchy mozku) bolesti hlavy. Na druhou stranu, s blokádou receptorů 5-HT2a může dojít ke zvýšení hypotenzních účinků a poruch ejakulace u mužů.

Předpokládá se, že účinek neuroleptik na receptory 5-HT2c způsobuje sedativní (anxiolytický) účinek, zvýšenou chuť k jídlu (spojenou se zvýšením tělesné hmotnosti) a snížení produkce prolaktinu.

Receptory 5-HT3 se nacházejí převážně v limbické oblasti a jejich blokáda primárně vyvolává antiemetický účinek a také zvyšuje antipsychotický a anxiolytický účinek.

Výskyt Parkinson-jako symptomy závisí také na síle blokující léčiva k muskarinovým cholinergním receptorům. Holinoliticheskoe a dofaminblokiruyuschee akce do určité míry jsou ve vzájemných vztazích. Je známo, například, že v oblasti nigrostrialnoy D2-receptorů inhibuje uvolňování acetylcholinu. Když je blokáda více než 75% D2-receptorů nigrostrialnoy pole rovnováhy narušen ve prospěch cholinergního systému. To je důvodem pro korekci vlivu neuroleptika extrapyramidálních vedlejších účinků anticholinergik (offsety). Chlorprothixen, klozapin a olanzapin mají vysokou afinitu k muskarinovým receptorům a jsou prakticky prosté extrapyramidových vedlejších účinků, protože jak blok cholinergní a dopaminergním receptorům. Haloperidol a fenothiaziny piperazin série mít podstatný vliv na dopaminové receptory, ale velmi malý vliv na cholinu. To je vzhledem k jejich schopnosti vyvolat extrapyramidální vedlejší účinky, které jsou snížené při použití velmi vysokých dávek při holinoliticheskoe vliv patrný. Kromě snížení dofaminblokiruyuschego akce na receptorů D2 nigrostrialnoy region a vyrovnání extrapyramidální vedlejší účinky, silný cholinergní vliv může způsobit zhoršení kognitivních funkcí, včetně mnestic poruch, a periferních vedlejších účinků (suchých sliznic, rozmazané vidění ubytování, zácpa, retence moči, zmatek, atd.). Dostatečně silný blokující neuroleptika vykonávat vliv na histaminové receptory typu I, které se týká, které, zejména závažnost sedace a tělesné hmotnosti v důsledku zvýšené chuti k jídlu. Antialergické a antipruritika účinek antipsychotika také vázat s jejich antihistaminové vlastnosti.

Kromě dopaminových blokátorů, antiserotonergních, anticholinergních a anticholinergních účinků mají většina antipsychotik adrenolytické vlastnosti, tj. Blokují jak centrální, tak periferní a1-adrenergní receptory. Takové adrenoblokátory, jako chlorpromazin a chlorprotixen, mají výrazný sedativní účinek. Navíc blokující účinek těchto léků je příčinou neurovegetativních vedlejších účinků (arteriální hypotenze, tachykardie apod.), Stejně jako posilování antihypertenzního účinku adrenoblockerů.

V pracích velkého počtu autorů jsou uvedeny údaje o vazebné síle (afinity) jednotlivých neuroleptik s různými typy neuroreceptorů. 

Podle neurochemického profilu mohou být typické a atypické antipsychotika mezi těmi, které se používají primárně v klinické praxi, podmíněně rozděleny do šesti skupin.

První skupina zahrnuje selektivní blokátory D2 a D4-receptor (sulpirid, amisudprid, haloperidol a kol.), Ze skupin benzamid a butyrofenonové deriváty. Malé dávky hlavně v důsledku blokády presynaptických D4-receptorům, které aktivují dopaminergickou neurotransmisi a mají stimulační (dezingibiruyuschee) akce ve velkých dávkách - blokové D2-receptory ve všech oblastech mozku, které se klinicky projevuje zřetelná antipsychotický účinek, stejně jako extrapyramidové a endokrinní (s ohledem na prolaktinemii) bočními poruchami.

Druhá skupina zahrnují vysoce blokátory D2-receptorů, stejně jako léků blokujících slabě nebo mírně NT2a - 5 a 5-HT1A receptory (. Flupentixol, flufenazin, zuklopenthixol et al), to znamená, zejména piperazinových derivátů fenothiazinu nebo thioxanthenů blízkých těmto látkám ve stereochemické struktuře. Jako první skupiny léků, jsou neuroleptika mají, v první řadě, výrazný antipsychotikum (ostrý) opatření, jakož i příčina extrapyramidální účinky a peochnye prolaktinémie. V malých dávkách mají mírně aktivační (psychostimulační) účinek.

Třetí skupina je tvořena; multivalentní sedativní neuroleptiká, nediferencovaná většina neuroreceptorů. Tyto léky mají jasně vyjádřený blokující účinek na dopaminové receptory a také způsobují silné adrenolytické a cholinolytické účinky. Mezi ně patří většina neuroleptika sedativní hlavně alifatické a piperidinové deriváty fenothiazinu, a v jejich blízkosti v stereochemické struktuře thioxanthenů (chlorpromazin, levomepromazin, chlorprothixen a kol.). Ve spektru psychotropní aktivity těchto léků převažuje výrazný primární sedativní účinek, který se vyvíjí nezávisle na aplikované dávce a převládá mírný antipsychotický účinek. Kromě toho, tato skupina léčiv v důsledku výrazná holinoliticheskogo způsobí mírné nebo středně extrapyramidové vedlejší účinky a neuroendokrinní, ale často vedou k rozvoji ortostatické hypotenze a dalších autonomních účinků v důsledku vyjádřeno a1-adrenoceptor blokády.

Čtvrtá skupina zahrnuje neuroleptika, vyvážené, tj stejně blokující D2 a 5-HT2A receptorů (ty jsou o něco více) a mírně - .. A1-adrenoceptory. Do této skupiny patří zástupci nové generace atypických antipsychotik (risperidon, ziprasidon, sertindol), které mají odlišnou chemickou strukturu. Neurochemická Mechanismus účinku určuje jejich selektivní vliv především na mesolimbické oblasti mozku a mezokortikálních. Spolu s výraznou antipsychotický účinek nebo nedostatek slabých extrapyramidálních vedlejších účinků (při použití terapeutických dávek), mírné nebo střední a středně prolaktinémie adrenolytické vlastností (hypotenzní reakce), tato skupina je schopna napravit neuroleptiky negativních symptomů zprostředkovaných stimulací přenosu dopaminergní v mozkové kůře.

Pátá skupina se skládá z polyvalentních atypických antipsychotik tricyklického dibenzodiazepinu nebo jeho struktury blízko (clozapin, olanzapin a quetiapin). Stejně jako léky třetí skupiny, blokují většinu neuroreceptorů. Nicméně receptory 5-HT2a blokují silněji než receptory D2 a D4, zejména v nízkohorné oblasti. To určuje skutečnou nepřítomnost nebo slabý extrapyramidový účinek a nepřítomnost neuroendokrinních vedlejších účinků spojených se zvýšenou produkcí prolaktinu s výrazným antipsychotickým účinkem a schopností snížit závažnost negativních příznaků. Navíc všechny léky této skupiny mají výrazné adrenolytické a antihistaminové vlastnosti, které určují sedativní a hypotenzní účinky. Klozapin a olanzapin mají poměrně výrazný blokující účinek také na muskarinové receptory a vedou k rozvoji cholinolytických vedlejších účinků.

Schopnost blokovat postsynaptické dopaminergní receptory s kompenzačním zvýšením syntézy a metabolismu dopaminu je tedy jedinou společnou biochemickou vlastností pro všechny neuroleptiky zkoumané v těchto skupinách.

Šestá skupina zatím obsahuje jediný atypický antipsychotický aripiprazol, který se poměrně nedávno objevil na domácím psychofarmakologickém trhu. Toto léčivo je částečným agonistou D2-dopaminových receptorů a působí jako funkční antagonista v hyperdophaminergním stavu a jako funkční agonista v hypodofaminergním profilu. Tento jedinečný profil receptoru aripiprazolu umožňuje snížit riziko extrapyramidových poruch a hyperprolaktinémie při jeho užívání. Navíc aripiprazol působí jako částečný agonista 5-HT1a receptorů a zároveň je antagonistou 5-HT2a receptorů. Předpokládá se, že taková interakce s receptory vede k obecně vyváženému fungování serotoninových a dopaminových systémů, proto mechanismus účinku aripiprazolu může být označen jako stabilizující systém dopamin-serotonin.

Současná úroveň znalostí o neurochemických mechanismech působení neuroleptik nám umožňuje navrhnout novou patogenně zdůvodněnou farmakodynamickou klasifikaci této skupiny psychotropních léků. Použití této klasifikace umožňuje do značné míry předvídat spektrum psychotropní aktivity, snášenlivost a pravděpodobné lékové interakce dané drogy. Jinými slovy charakteristiky neurochemické aktivity přípravku velmi určují charakteristiku jeho klinické aktivity, která by měla vést k výběru antipsychotického léčiva pro konkrétního pacienta.

Účinnost každé globální antipsychotických účinků neuroleptik byla hodnocena tzv ekvivalentní chlorpromazinu, který je vzat jako 1. Například, haloperidol, chlorpromazin ekvivalent = 50. To znamená, že 1 mg antipsychotickou účinností srovnatelnou s haloperidol 50 mg chlorpromazinu. Na této klasifikační index vyvinutý, která poskytuje pro přidělování neuroleptik, na bázi mají vysokou (ekvivalent chlorpromazin> 10,0), střední (ekvivalent chlorpromazin = 1,0 až 10,0) a nízkou (ekvivalent chlorpromazin = 1,0) antipsychotické aktivity tzv patentovatelnost. Typická antipsychotika (antipsychotika první generace) pro téměř půl století, je široce používán v klinické farmakoterapie. Spektrum jejich terapeutické aktivity zahrnuje:

• globální antipsychotický účinek ve formě schopnosti diferencovaně a diferencovaně redukovat různé projevy psychózy:
• primární sedativní (inhibiční) účinek - schopnost léků rychle zastavit psychomotorickou agitaci;
• selektivní, selektivní antipsychotický účinek, projevující se schopností ovlivňovat jednotlivé symptomy: delirium, halucinace, disinhibace pohonů atd.;
• aktivující (dezinhibující, dezinhibující, anti-auretický) neurotropní účinek, projevující se vývojem extrapyramidových symptomů;
• somatotropní účinek ve formě vývoje neuroendokrinních a vegetativních vedlejších účinků;
• depresorový účinek, vyjádřený schopností některých antipsychotik způsobit depresivní symptomy.

Účinnost antipsychotík první generace při léčbě nejen psychotických poruch, ale i porušení v rámci hraniční psychiatrie byla opakovaně prokázána a nepopiratelná. Proto i přes vysokou frekvenci nežádoucích účinků léčby, pokud jsou předepsány, jsou i nadále používány v lékařské praxi.

atypická antipsychotika

Moderní pokyny obsahují údaje o výhodách užívání druhé generace antipsychotik ve farmakoterapii. Termín "atypický" (synonymum - antipsychotika druhé generace) je podmíněný a používá jej především pro usnadnění určení nové generace. Přípravy této skupiny ve srovnání s tradičními neuroleptiky jsou účinnější při nápravě negativních, afektivních a kognitivních poruch, což je spojeno s lepší tolerovatelností a nižším rizikem extrapyramidových symptomů. Rozdíly v povaze terapeutického účinku tohoto nebo některého léku z řady atypických antipsychotik vysvětlují, jako u skupiny typických neuroleptik, jeho individuální profil farmakologických účinků.

Abychom objasnili možnosti psychofarmakoterapie atypických antipsychotik, doporučujeme se zabývat přípravami této skupiny registrované v Rusku.

[29], [30], [31], [32], [33], [34],

Closapin (dizenzodiazepin)

Předchůdce skupiny atypických antipsychotik. Mechanismus působení klozapinu vyznačuje menší blokády D2-receptoru se současně vysokou antagonismu na 5-HT2A receptory, a1, a2-adrenergní a histaminové H1 receptory. To se ukázalo jako účinné antipsychotikum v případech rezistence na jiné antipsychotik (rezervní skupina léčiva) a je určen k léčbě chronické mánie, psychotické vzrušení, agrese. V domácí praxi se clozapin často předepisuje k dosažení sedace a jako hypnotika u psychotických pacientů. Je třeba si uvědomit, že takové užívání klozapinu neodpovídá jeho hlavnímu profilu indikací pro použití v terapii. Pravděpodobně by měla přehodnotit postoj k antipsychotika jako druhořadý význam, protože dnes je to - jediným prostředkem prokázanou účinností v ohnivzdorných pacientů.

Klozapin, na rozdíl od typických neuroleptik, nevyvolává závažné poruchy ecstapiramidu kvůli nízkým afinitám uvedeným výše pro 02-receptory. Ukázalo se také, že může být použita k léčbě pozdní dystonie a těžké akatízie. Vzhledem k malému riziku rozvoje ZNS může být clozapin považován za léčivo, které se volí u pacientů, kteří předtím utrpěli tuto komplikaci.

Nicméně při léčbě klozapinem se může objevit řada závažných nežádoucích účinků. Nejnebezpečnější z nich (i při stanovení malých dávek) je agranulocytóza, která se vyskytuje u 0,5-1,0% pacientů. Mezi další významné nežádoucí účinky, které mohou nastat při použití léku, je třeba poznamenat, ospalost, hypersalivace a přibývání na váze, který je často větší v době jmenování klozapinu pod vlivem předchozí antipsychotické léčby. Měla by také věnovat pozornost možnosti vývoje s příjmem tachykardie, arteriální hypotenze a epileptických záchvatů. Pravděpodobnost výskytu záchvatů závisí na dávce. Jejich riziko se významně zvyšuje, pokud dávka klozapinu přesáhne 600 mg / den. Vývoj záchvatů není kontraindikací pro další podání léku, ale vyžaduje snížení poloviční dávky a podávání antikonvulzí, jako je kyselina valproová. Prevence nežádoucích účinků léčby klozapinem zahrnuje pečlivé sledování bílého krevního obrazu, jakož i parametry EKG a endokrinního systému.

Při předávkování klozapin možné deprese vědomí až do vývoje komy a symptomů spojených s anticholinergní účinky (tachykardie, delirium), křeče, respirační deprese, extrapyramidové příznaky. Smrtelný výsledek může nastat při podání dávky převyšující 2500 mg léku.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42],

Risperidon

Benzisoxazolový derivát s vysokou afinitou pro receptory serotoninu a dopaminu Dj s převažujícím účinkem na serotoninový systém. Lék má rozsáhlé indikace k použití, včetně exacerbace reliéfu, terapie proti relapsu, terapie první psychotické epizody, korekce negativních symptomů schizofrenie. Zaznamenává se schopnost léku zlepšit kognitivní funkci pacientů se schizofrenií. Byly získány předběžné údaje, že risperidon také snižuje komorbidní afektivní symptomy u pacientů se schizofrenií a může být lékem volbou při léčbě bipolárních afektivních poruch.

Nežádoucí účinky léčby risperidonem, zejména extrapyramidovými poruchami, jsou závislé na dávce a vyskytují se častěji v dávce vyšší než 6 mg / den. Další vedlejší účinky zahrnují nevolnost, zvracení, úzkost, ospalost, zvýšené hladiny sérového prolaktinu. Dlouhodobé užívání risperidonu může vést ke zvýšení tělesné hmotnosti a rozvoji cukrovky typu 2, ale je méně pravděpodobné než klozapin, olanzapin.

V případě předávkování, ospalosti, epileptických záchvatů, prodloužení QT intervalu a expanze komplexu QRS je možná arteriální hypotenze. V případě předávkování risperidonem jsou popsány případy smrtelného následku.

Nepochybná výhoda léčiva - přítomnost kapalných a rychle se rozpouštějících (sublingválních) forem, jejichž použití urychluje příjem léku v těle pacienta a usnadňuje kontrolu jeho příjmu. Existuje také prodloužená forma léku - prášek pro přípravu suspenze pro intramuskulární injekci (constapperpiperidon v mikrosférách). Doporučuje se pro podpůrnou léčbu schizofrenních pacientů, zvláště u pacientů se špatným dodržováním předpisů. Je třeba vzít v úvahu skutečnost, že pro získání léčiva do krevního řečiště trvá asi tři týdny, takže na počátku terapie Consta-risperidon pacient by měl navíc mít formu perorálního risperidonu po dobu nejméně 3 týdny po první injekci.

Olanzapin

Podle farmakologického účinku podobným klozapin jako profil pleyomorfnym receptoru má významnou afinitu k serotoninu, muskarinových, a1-adrenergní receptory histaminu. Terapeutická aktivita olanzapinu má podobnost s účinností klozapinu a risperidonu při ovlivňování pozitivních, negativních a depresivních symptomů schizofrenie. Nicméně, data byla získána na větší účinnosti olanzapinu ve srovnání s jinými atypickými antipsychotiky u pacientů s první psychotické epizody a korekce kognitivní výkonnosti. Všimněte si, že na začátku léčby tabletové formě léku může dezingibiruyuschego rychlé vzhledu efektu se zvýšenou míchání a úzkosti. Proto je při léčbě záchvatů doprovázených závažným psychomotorickým mícháním indikováno použití injekční formy léku.

Olanzapin zřídka způsobit extrapyramidové poruchy nebo tardivní dyskinese a nejčastější vedlejší účinky při použití - metabolických poruch a přibývání na váze. Bylo zjištěno, že u pacientů užívajících olanzapin často zvýšené hladiny cholesterolu, plazmatických lipidů a je zde predispozice k diabetu typu 2, ale podobné účinky, se stejnou frekvencí u pacientů léčených olanzapinem a klozapinem. Nicméně, získaná data, že zvýšená tělesná hmotnost koreluje s pozitivní reakci na příjem olanzapinu (tj, slouží jako důležitý prediktor léčby), a stane se obezity - pouze 20 až 30% pacientů, kteří mužstvo nadváhu léčbě.

V případě předávkování je možný sedativní účinek, toxický cholinolytický účinek, epileptické záchvaty, arteriální hypotenze. K dnešnímu dni neexistují přesvědčivé důkazy o posouzení rizika úmrtí při předávkování lékem.

Quetieapin

Viz dibenzothiazepinové sloučeniny. Jeho receptorový profil je v mnoha směrech podobný jako u klozapinu. Úroveň vazby quetiapinu na receptory D2 je nízká (méně než 50%) a krátkodobá i při použití vysokých dávek. Léčivo je účinné při léčbě pozitivních, negativních a obecných symptomů schizofrenie. Existují důkazy o úspěchu jeho použití v případech s vysokou odolností vůči léčbě, a zlepšit výkon kognitivních funkcí u pacientů, který dává právo doporučit jako první volby antipsychotika k udržovací léčbě schizofrenie. Konečně má quetiapin mírně působící antidepresivum. Proto je indikován v terapii depresivně-bludných záchvatů a poruch senesto-hypochondriakálního kruhu.

Ukázaná vysoká tymotropická aktivita quetiapinu vysvětluje skutečnost, že je registrován jako lék na zmírnění a sekundární prevenci depresivních poruch. Pro léčbu manických epizod v rámci bipolárních poruch typu I a II se jako dodatečné činidlo používá kvetiapin. Absence injekčních forem poněkud omezuje jeho použití u pacientů s vzrušením a agresivním chováním.

Quetiapin má poměrně dobrou toleranci, prakticky nezpůsobuje extrapyramidové syndromy, s výjimkou případů, kdy se používají maximální dávky. Quetiapin nezpůsobuje hyperprolaktinemii, méně často než olanzapin a klozapin, vede ke zvýšení tělesné hmotnosti a snížené glukózové toleranci.

Ziprasidon

Má jedinečný profil aktivity receptorů. Jako silný antagonista receptorů 5HT2a a receptorů D2 je také aktivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu. Klinické studie prokázaly významnou převahu ziprasidonu v jeho účinku na psychotické symptomy a projevy agrese ve srovnání s haloperidolem. Také byly získány údaje o pozitivním účinku ziprasidonu na kognitivní funkce schizofrenních pacientů, stejně jako o komorbidní afektivní příznaky, ukazatele společenského fungování. Ziprasidon je obvykle dobře snášen a extrémně vzácně způsobuje extrapyramidové syndromy, zvýšení tělesné hmotnosti a metabolické poruchy. Často dochází k prodloužení QT intervalu nad 460 ms, takže pacienti, kteří dostávají tuto drogu, je vhodné provést studii EKG před jmenováním drogy a sledovat monitorování během léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat souběžné terapii (antiarytmikám), která může zhoršit prodloužení QT intervalu a vést k srdeční arytmii, komorové fibrilaci.

Sertindol

Viz deriváty fenylindolu. Má vysoký funkční antagonismus vůči D2-, serotoninovým (zejména receptorům 5-HT2a) a al-adrenergním receptorům. Podle elektroneurochemických studií sertindol selektivně inhibuje dopaminové receptory ve ventrální segmentální oblasti. Tato selektivita s největší pravděpodobností způsobuje nízké riziko vzniku extrapyramidových syndromů a hyperprolaktinémie při použití léčiva. Výsledky srovnávacích studií ukázaly, že sertindol je srovnatelný s haloperidolem z hlediska antipsychotické aktivity. Léčba má výrazný dezinhibiční účinek u pacientů s negativními a depresivními příznaky, což přesahuje podobný účinek rispoleptu. Existují také údaje potvrzující účinnost sertindolu pro korekci kognitivních poruch u pacientů se schizofrenií. Sertindol je zpravidla pacientům dobře snášen, zřídka způsobuje sedaci a proto se doporučuje jako náhradní léčivo pro výskyt vedlejších účinků během léčby jinými moderními antipsychotikami.

Ze závažných nežádoucích účinků byla zjištěna schopnost léku prodloužit interval Q-T, což může vést ke srdeční arytmii. Při analýze postmarketingového výzkumu se ukázalo, že kardiologický profil sertindolu se neliší od kardiologického profilu jiných antipsychotík nové generace.

Aripiprazol

Má srovnatelnou s jinými atypickými látkami antipsychotickou aktivitu, ale má větší vliv na parametry kognitivní funkce schizofrenních pacientů. Jedinečný farmakologický účinek léčiva, částečného agonisty D2 receptorů, který byl zmíněn výše, umožňuje snížit riziko extrapyramidových syndromů a hyperprolaktinémie při jeho užívání.

[43], [44], [45], [46], [47], [48]

Amisulprid

Jedná se o skupinu substituovaných benzamidů. Lék se váže selektivně na subtyp D2 a D3 dopaminergním receptorům nemá žádnou afinitu k subtypům D1-, D4- a D5-, stejně jako serotonin, histamin H1 a adrenergním a1-cholinergní receptory. Při použití ve vysokých dávkách blokuje postsynaptické receptory D2. V nízkých dávkách se zdá dezingibiruyuschy účinek v důsledku blokády presynaptických D2, D3-receptor, a proto jeho použití je také účinný při léčení negativních symptomů, i když to je - kombinovaný antagonista D2-receptoru a serotoninové receptory. Řada studií ukazují výrazný antipsychotickou aktivitu léčiva ve vysokých dávkách, což je lepší než konvenční léky.

[49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56],

Nežádoucí účinky antipsychotické terapie

Tabulka uvádí hlavní vedlejší účinky léčby s atypickými antipsychotikami.

Lék	Extrapyramidální syndromy	Porucha vodivosti na EKG	Metabolické poruchy (zvýšení hmotnosti, zvýšení glukózy, cholesterolu, triglyceridů v krvi)
Klozapin	.	++		++	++ -
Risperidon	++	+/-	++	+/-
Olanzapin	+	+/-	+++	++	+++
Quetieapin		+/-	+	+/-	---
Ziprasidon	+	++	+/-	+/-	+/-
Sertindol		++	-	+/-	-
Ariliprazol	-	---	+/-	-	-
Amisulprid	++				+/-

Poznámka: Závažnost vedlejších účinků: "+++" - vysoká: "++" - střední; "+" - nízká; "+/-" - pochybné; "-" - chybí.

Extrapyramidové syndromy

Jedním z hlavních rysů atypických antipsychotik, na rozdíl od tradičních, je jejich nízká schopnost vyvolat extrapyramidové syndromy, což byl průlom podporující farmakoterapii schizofrenie. Nicméně, jak vyplývá z údajů tabulky, při použití některých léků této řady (risperidon, amisulprid) mohou vznikat takové příznaky, které vyžadují zvláštní pozornost při jejich zařazení.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

EKG poruchy

Možnost vzniku kardiologických vedlejších účinků je vážným problémem při použití některých moderních antipsychotik v terapii. V těchto případech je to prodloužení intervalu Q-T, což může vést k arytmii. U klozapinu, sertindolu, ziprasidonu je nejčastěji pozorováno přerušení vedení, zejména prodloužení Q-T intervalu. Současná patologie ve formě bradykardie, atrioventrikulární blokády, hypotyreózy může přispět k výskytu této komplikace při léčbě výše uvedených léků. V současné době se doporučuje monitorování EKG přibližně každé 3 měsíce u pacientů léčených udržovací terapií s atypickými antipsychotikami.

[11], [12], [13], [14], [15]

Endokrinní poruchy

V současnosti je největším problémem schopnost atypických antipsychotik způsobit přírůstek hmotnosti. Zvýšená tělesná hmotnost, glukóza, triglyceridy v krvi mohou vést k metabolickým poruchám ak rozvoji diabetu 2. Typu. Zvláště pečlivé a týdenní sledování biochemických parametrů během léčby klozapinem a olanzapinem je nezbytné. Podle J. Gedda a kol. (2000), R.V. Jones, PF Buckley (2006), je třeba uznat, doporučuje provést důkladné vyšetření pacientů před předepsáním je do určité antipsychotické moderní generace, protože je známo, že metabolické abnormality jsou častější u pacientů, kteří měli v rodinné anamnéze, nadváha, lipidového spektra a hyperglykémie před léčbě. Monitorovací algoritmus, který navrhl P. V. Jones, PF Buckley (2006), obsahuje několik položek.

• Sběr anamnézy a rodinné faktory týkající se rizika metabolických poruch.
• Registrace indexu tělesné hmotnosti, EKG, krevního tlaku a pulzu před léčbou.
• Sběr laboratorních údajů (glukóza, lipidové spektrum, cholesterol) před zahájením léčby.
• Pravidelné sledování indexu tělesné hmotnosti, životních znaků během léčby.
• Kontrola laboratorních údajů během léčby.

Vzhled v léčbě hyperprolaktinémie náležité antipsychotiky centrální blokádou dopaminových receptorů v hypotalamu, což vede k uvolňování prolaktinu předního laloku hypofýzy. Nejčastější hyperprolaktinémie se vyskytuje při léčbě olanzapinem, risperidonem a amisulpridem.

[16], [17], [18], [19], [20]

Agranulocytóza

Další závažná komplikace antipsychotické terapie. Může být pozorován u klozapinu a olanzapinu. Podle J. Gedda a kol. (2000), byl diagnostikován během prvních 3 měsíců u 1-2% pacientů užívajících tyto léky. V tomto ohledu doporučujeme týdenní krevní test u pacientů, kteří užívají tato léčiva během prvních 18 týdnů léčby a v měsíčním monitorování v budoucnu. Ukázalo se, že když se snížila dávka výše uvedených neuroleptik, klinický krevní test se opět vrátil k normálu. Současně je třeba si uvědomit, že v současné době neexistuje žádná jasná strategie pro pacienty, kteří mají vedlejší účinky spojené s metabolickou poruchou. Nejčastěji nahrazuje jednu atypickou antipsychotiku na druhé. Další slibnou oblastí by mělo být jmenování zvláštní korektivní terapie, zejména užívání léku bromokryptinu pro korekci hyperprolaktinémie. Ideální by mělo být považováno za situaci, kdy se pacient s takovými poruchami léčí periodickým postižením internistů, zejména endokrinologů, kardiologů a dalších specialistů.

Závěrem je třeba poznamenat, že v souladu s výše uvedenými algoritmy pro jmenování a sledování nejen duševního, ale i fyzického stavu pacientů jsou léky druhé generace bezpečnější než typické neuroleptiky.

V současné době se vyvíjí řada antipsychotik. Přípravky nové generace pravděpodobně budou mít jiný mechanismus účinku (např. Mít GABA-ergický profil) a budou schopni ovlivnit různé projevy schizofrenie včetně skutečných poruch nedostatku.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28],