Léky, které zvyšují energetický potenciál buněk

Ve zjednodušené formě lze energetický stav buněk (tkání) charakterizovat jako poměr efektivní hmotnosti systému ATP - ATP / ADP. V podstatě lze říci, že odráží současnou rovnováhu mezi spotřebou energie na udržení funkce životaschopnost a buněk a produkci ATP v substrátu (glykolytických) a oxidativní fosforylace. Poslední hra, samozřejmě, rozhodující úlohu a závisí zcela na zachování normální funkční strukturu mitochondrií (iontové propustnosti vnější a vnitřní membrány, jejich náboj objednací umístění a funkci enzymů dýchacího řetězce a ADP fosforylace apod) kyslíku v množství překračujícím prahovou hodnotu s použitím mitochondrie, z dodávek oxidačních substrátů a řadu dalších příčin, které biochemisté považují za velmi podrobně. Přerušení mechanismu produkce energie v "šokové buňce" jsou nejednoznačné, stejně jako příčiny, které je způsobují. Nepochybně, přední úlohu komplexní povahou hypoxie v důsledku respirační tísně, krevní oběh v plicích, kyslíku v krvi, systémových poruch, regionální oběh a mikrocirkulace, endotoxemie. Proto je kontrola hypoxie na různých úrovních fázi zotavení kyslík přes infuzní terapii různých kardiovaskulárních a antitrombotika zůstává významným způsobem pro její prevenci a léčbu. Druhá nejdůležitější příčina bioenergetických poruch, z velké části sekundární hypoxie - poškození membránových struktur, zejména mitochondrií, byla diskutována výše.

Porušení energetické homeostázy buňky a poškození jejích membránových struktur stanovuje úkol farmakologů vyvinout prostředky, které chrání buňku před šokem a normalizují její energetický metabolismus. "Resuscitace na buněčné úrovni" při traumatu a šoku je jedním ze způsobů, jak vyřešit problém zabránění nevratných stavů. S rozvojem tohoto směru je spojeno zavádění nových myšlenek a nadějí na uspokojivé řešení problému farmakologické ochrany organismu při traumatu a šoku. Vývoj antihypoxantů, léků, které mohou snížit nebo eliminovat účinky hladomoru kyslíku, se může stát jedním z takových slibných přístupů a hraje v šoku klíčovou roli v metabolické "resuscitaci buňky".

Lepší stav buněk energie může být dosaženo buď snížením nákladů ATP k provedení určité operace (např. Vysoké dávky barbiturátů v mozkové ischemie, beta-adrenolytics nebo antagonisté vápníku v ischemie myokardu), nebo optimalizaci využívání omezených kyslíku mitochondrií a buňka jako celek a zvýšení produkce ATP během glykolýzy, a konečně, v důsledku doplnění intracelulární ATP fond spravovaný externě s vysokou energií sloučenin. Léky, které zvyšují energetický potenciál buňky, mohou být rozděleny do čtyř kategorií prevence a terapie šoku:

1. antihypoxanty guatiminové skupiny (jsou sjednoceny běžnými ochrannými vlastnostmi, zavedenými nebo předpokládanými mechanismy účinku);
2. exogenní sloučeniny s vysokou energetickou hodnotou;
3. oxidační substráty, enzymy a koenzymy respiračního řetězce;
4. přípravky jiných farmakologických skupin.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Substráty oxidace, enzymy a koenzymy respiračního řetězce

Masivní uvolňování katecholaminů v šoku doprovázené snížením tolerance glukózy v organismu, což je způsobeno nejen glykogenolýzy, ale také, a to zejména v počáteční fázi šoku, snížený obsah inzulínu v důsledku stimulace alfa receptory pankreatických B-buněk. Z tohoto důvodu, farmakologická regulace metabolismu v buňce během šoku a ischemie by měly poskytnout zlepšené dodávání glukózy do buněk a její začlenění do energetického metabolismu. Jako příklad tohoto léčebného postupu je směrový účinek na myokard „repolyarizuyuschego roztok“ metabolismu (glukóza + + inzulínu draselný), spínací infarkt metabolismus se oxidace mastných kyselin na glukózu energeticky výhodnější. Tato kombinace se úspěšně používá k léčbě šoku infarktem myokardu a kardiovaskulární insuficiencí jiné etiologie. Použití „repolyarizuyuschego řešení“ infarkt myokardu srdce stimulované vychytávání glukózy, NEFA inhibuje oxidaci přispívá priniknoveniyu draselného v myocardiocytes, stimuluje oxidativní fosforylace a syntézu ATP. Podobný účinek za přítomnosti inzulinu, ale ne glukózy, je vyvoláván guatiminem.

Za anaerobních podmínek, kromě glykolýzy, ATP syntéza je možné při manipulaci reakce: dikarboxylové část cyklu trikarboxylových kyselin, za vzniku škrobu jakožto konečného produktu. Tak během obnovy fumarátu sukcinát, přidáním ATP tvořil oxiduje NAD však acidóza, hromadění sukcinátu a hexózy omezit deficit této reakce. Pokusy o použití fosforylovaných hexóz jako je Coryi ether (glukóza-1-fosfát, fruktóza-1,6-difosfát) v klinice se ukázaly jako prakticky neúspěšné.

Jedním z důvodů, proč je šok substrátu v šoku, je vznik druhého bloku na cestě vstupu pyruvátu do cyklu trikarboxylových kyselin. Jedním ze způsobů, jak zvýšit energetický potenciál buňky, může být tedy použití substrátů cyklu trikarboxylových kyselin a především sukcinát a fumarát. Použití sukcinátu pro různé formy kyslíkového hladovění je teoreticky opodstatněné MN Kondrashovou a spoluautory. (1973). Při hladovění kyslíkem buňka používá hlavně kyselinu jantarovou, protože její oxidace nesouvisí s NAD +. Jedná se o nepochybnou výhodu sukcinátu v substrátech závislých na NAD (např. Alfa-ketoglutarát). Oxidační reakce v sukcinátové buňce na fumarát je jako "boční vstup" do respiračního řetězce a nezávisí na konkurenci s jinými substráty pro NAD +. Tvorba sukcinátu je také možná v Robertsonově cyklu, jejichž meziprodukty jsou GABA, GHB a jantarový polyaldehyd. Stimulace tvorby sukcinátu je také spojena s antihypoxickým účinkem oxybutyrátu sodného. Zahrnutí antishockých plazmově substituovaných roztoků sukcinátu a fumarátu do formulací umožňuje významně zvýšit jejich hemodynamické účinky a terapeutický účinek s hemoragickým a popáleným šokem.

Porušení transportu elektronů šoku dýchacího řetězce silně diktuje nutnost prostředek selektivně ovlivňující redox procesy v buňce. Předpokládá se, že použití antigipoksantov elektronaktseptornymi vlastnosti s přirozeným typem přenašeč elektronů cytochrom c nebo syntetických nosičů, umožňují do určité míry kompenzovat nedostatek konečného akceptoru elektronů - částečně obnovit kyslík a oxidativní fosforylace. V tomto konkrétním cílem sledovaným: „stažení“ elektronů z meziproduktů dýchacího řetězce a oxidace pyridinových nukleotidů v cytosolu; Varování akumulaci vysokých koncentrací laktátu a inhibice glykolýzy, vytvoření podmínek pro další kromě glykolýzu, substrát fosforylační reakce zásobování ATP.

Přípravky schopné vytvářet umělé redoxní systémy musí splňovat tyto požadavky:

1. mají optimální redox potenciál;
2. mají konformační přístupnost pro interakci s respiračními enzymy;
3. mají schopnost provádět jak přenos jednoho, tak dvojnásobného elektronu.

Tyto vlastnosti jsou přítomny v některých orthobenzochinonech a 1,4-naftochinonech.

Tudíž reprezentativní ortho-benzochinony anilo-methyl-ortho-benzochinon je schopen reagovat jak s mitochondriální pyridin nukleotidů fondu a exogenní NAD a NADH. Bylo zjištěno, že toto lék má schopnost přenášet elektrony z koenzymu Q nebo metadionové reduktázy nejen do cytochromu C, ale také přímo kyslíku. Schopnost benzochinonů provádět extramitochondriální oxidaci NADH vytvořené během glykolipu zabraňuje akumulaci vysokých koncentrací laktátu a inhibici glykolýzy. Pozitivní charakteristikou umělých nosičů elektronů je jejich schopnost inhibovat tvorbu laktátu, která je výraznější než u skupiny guatiminu, a zvýšit pH buněk. Spolu s tím, ortobenzohinonov deriváty jsou schopné komunikace mezi funkčními komplexů dýchacího řetězce, včetně spárování položky při provádění tohoto „kyvadlové funkci“, podobně jako ubichinon.

Ubichinon nebo koenzym Q je rozpustný v tucích chinon, strukturně příbuzné k vnitřní membrány mitochondrií, vykonává funkci sběrné v buňce, sběr ekvivalenty zpět nejen z NADH dehydrogenázy, ale také na několika dalších flavinzavisimyh dehydrogenáz. Použití endogenního ubichinonu v experimentu, při akutní ischemii myokardu snižuje velikost infarktu myokardu zóny snížení krevního laktátu a kreatinkinázy aktivity v séru a lakgatdegidrogenazy. Ubichinon „změkl“ do vyčerpání zóně ischemické srdeční sval akciové CK a LDH a fosfokreltina obsahu v myokardu. Pozitivní účinek ubichinonu byl zaznamenán v případech ischemie jater.

Antihypoxanty skupiny guatiminu

Mechanismus antihypoxického působení preparátů této skupiny je polyvalentní a na molekulární úrovni není skutečně objasněn. Ve velkém počtu experimentálních a menších klinických studií je důkazem poměrně vysoké účinnosti léků fenomenologický. V této skupině je ochranný účinek guatiminu a amtisolu lepší než u šoku, ischémie myokardu a mozku, ledviny, jater, intrauterinní hypoxie plodu. Gutimin a jeho analogy snižují potřebu kyslíku v tkáních a toto snížení je snadno reverzibilní a je dosaženo v důsledku ekonomického užívání kyslíku a nikoli snížením funkční aktivity orgánů.

Je-li známo, šok hromadit glykolýzu produktů (zejména laktátu) v kombinaci s deficitem oxidačních substrátů a zvýšení intenzity redukce pyridinu omezit glykolýzu inhibici aktivity laktátdehydrogenázy. V těchto podmínkách je možné dosáhnout přenos glykolýza alaktatny cesty nebo mobilizace glukoneogeneze, Krebsova cyklu nebo přepnutí na oxidaci pyruvátu namísto mastných kyselin. Použití guanaminu a jeho analogů nám umožňuje v podstatě realizovat první farmakologický přístup. Přípravy této skupiny zvyšují transport glukózy do buněk za hypoxických podmínek, aktivují glykolýzu v mozku, srdci, játrech a tenkém střevě. Současně snižují akumulaci laktátu v orgánech a hloubku metabolické acidózy. Za podmínek dostatečných přípravků přívod kyslíku a játra ledviny gutiminovoy skupina stimuluje glukoneogenezi, inhibují lipolýzu vyvolanou ACTH a katecholaminů.

Gutimine a jeho analogy stabilizovaný biologickými membránami při zachování jejich elektrický potenciál a osmotické rezistence, snižují výtěžek buněk některých enzymů (LDH, CPK, transferázy, fosfatázy, kathepsinu). Jedním z hlavních projevů ochranných opatření antigipoksantov gutimine skupin na membránové struktury je zachování strukturální integritu a funkční aktivitu mitochondrií v nedostatku kyslíku. Gutimin inhibuje narušení funkce přenosu vápníku v mitochondriálních membránách, čímž podporuje udržování konjugace a fosforylace.

[7], [8], [9]

Exogenní sloučeniny s vysokou energetickou hodnotou

Byly provedeny četné pokusy o použití parenterálního podávání ATP k regulaci metabolických procesů v buňce během šoku a ischémie. Výpočet hmotnostního přínosu exogenního ATP energie na energii buňky je nízký, protože když se lék vstříkne do cévního lůžka, rychle se hydrolyzuje. Zahrnutí ATP do liposomů umožnilo prodloužit účinek léku a zvýšit jeho antihypoxickou aktivitu.

Velký počet studií věnovaných použití ATP M5S12 komplexu s různými formami akutní „energie krisiza“ buněk: v hemoragického šoku a těžkými popáleninami, sepse, zánět pobřišnice, endotoxického šoku a ischemického poškození jater. Přesvědčivě prokázáno, že při šok a ischemie různých orgánů (srdce, játra, ledviny), ATP-M ^ C ^ normalizuje energetickou homeostázu a funkci buněk, korrigiruya porušování jeho metabolismu stimulací způsoby syntézy endogenního ATP, ale informace o jeho klinické aplikace č. Mechanismus působení ATP-M5C12 na úrovni buněk není zcela jasný. Je známo, že v cytoplazmě, které se vyznačuje vysokým obsahem iontů jsou přítomny převážně ve formě komplexů s hořčíkem Mg2 +, ATP a ADP - M5-ATF2 MgADF ~ A ~. V mnoha enzymatických reakcí, ve kterých se podílí ATP jako donor fosfátové skupiny, aktivní forma ATP je právě její komplex hořčíku - M5ATF2 ~. Proto lze předpokládat, že exogenní komplex ATP-M5C12 je schopen dosáhnout buňky.

Další reprezentativní vysokou energií fosfáty - kreatinfosfát (Neoton) - byl úspěšně použit pro terapeutické účely v ischemie myokardu. Ochranný účinek kreatinfosfátu s myokardiální ischemie myokardu v důsledku jeho akumulace, přetrvávání adeninnukleotidnogo bazén a stabilizaci buněčných membrán. Předpokládá se, že tím menší poškození sarkolemě kardiomyocytů a méně výrazné hydrolýzou adeninových nukleotidů ischemického myokardu po podání kreatinfosfátu vázané, zřejmě s inhibiční aktivitou a 5-nukleotidázy fosfatázou. Podobné účinky s myokardiální ischémií jsou způsobeny fosfokreatinem.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Přípravky jiných farmakologických skupin

K této skupině léčiv patří oushibutyrát sodný a piracetam.

Hydroxybutyrát sodný (kyselina gama-hydroxymáselná, GHB) má výrazný antihypoxic aktivitu a zvyšuje odolnost organismu, včetně mozkové tkáně, srdce a sítnice na hypoxii a poskytuje anti-šokový účinek při těžké trauma a ztráta krve. Spektrum jeho účinků na metabolismus buňky je velmi rozsáhlé.

Regulační účinek GHB na buněčný metabolismus se provádí aktivací řízeného dýchání mitochondrií a zvýšením rychlosti fosforylace. V tomto případě je léčivo schopno aktivovat cytochromoxidasu, chránit extra-mitochondriální ATP před hydrolýzou ATP-ase, inhibovat akumulaci v tkáních laktátu. Mechanismus antihypoxického účinku GHB není omezen na stimulaci oxidačního metabolismu. GHB a jeho redukce produktů - jantarové semialdehyd - zabránit rozvoji poruch charakteristických hypoxie dusíku metabolismus a zabraňuje hromadění v mozkové tkáni srdce a amoniaku, alaninu, a zvyšujícími se koncentracemi glutamátu.

Pyracetam (nootropil) je cyklická forma GABA, nicméně jeho farmakologické vlastnosti nesouvisejí s účinkem na receptory GABA. Léčba stimuluje redoxní procesy v mozku a zvyšuje jeho odolnost vůči hypoxii. Zkušenost s použitím léčiva v experimentu a na klinice s cerebrální ischemií naznačuje, že nejlepší účinnost je pozorována při jeho časné aplikaci v kombinaci s inhibitory proteázy (trasilol nebo gadox).