Irinotekan

Irinotecan má cytostatický a protinádorový účinek. Lék specificky zpomaluje aktivitu topoizomerázy I, přičemž působí hlavně během S-fáze buněčného cyklu.

Léčivo je prekurzorem lipofilního degradačního produktu SN-38 (ve vodě rozpustný typ). Prvek SN-38 je přibližně 1000krát účinnější než irinotekan; inhibuje aktivitu topoizomerázy I vylučované neoplastickými buněčnými liniemi u hlodavců nebo lidí. [1]

Indikace Irinotekan

Používá se při léčbě metastatických nebo lokálně pokročilých forem z konečníku a karcinomu tlustého střeva: v kombinaci s Ca folinátu a fluorouracilem u osob, kteří nebyli léčeni chemoterapií.

Je předepsán v monoterapii pro osoby s progresí patologie po provedení standardních protinádorových léčebných postupů.

Formulář vydání

Uvolňování léčivé látky je realizováno ve formě koncentrátu pro infuzní tekutinu (0,04, 0,1 a 0,3 g) - uvnitř 2 ml lahve. Uvnitř balení - 1 taková láhev.

Farmakodynamika

Droga se účastní metabolických procesů za vzniku aktivního metabolického produktu SN-38, který je silnější než irinotekan. Tyto složky normalizují spojení DNA a topoizomerázy I, čímž zabraňují replikaci. Irinotekan má anticholinesterázový účinek.

Testování cytotoxicity in vitro ukázalo, že SN-38 je aktivnější než irinotekan (2–2 000krát). V tomto případě je hodnota AUC pro metabolit SN-38 v rozmezí 2–8% stejné úrovně irinotekanu; syntéza proteinů (hlavně s albuminem) je 95% pro SN-38 ve srovnání s 30-68% pro irinotekan. Z tohoto důvodu není možné určit přesný příspěvek prvku SN-38 k systémové expozici léčivu. [2]

Obě složky mají aktivní laktační formu a také existují v neaktivní formě hydroxykyselinového aniontu. Obě tyto formy jsou v rovnováze závislé na kyselosti (zvýšení pH podporuje tvorbu laktonu, zatímco zásadité médium se stává faktorem tvorby aniontu hydroxykyseliny). [3]

Farmakokinetika

Při intravenózní infuzi je hodnota plazmatické eliminace irinotekanu multi-exponenciální; poločas v terminálním stádiu je do 6-12 hodin. SN-38 má konečný poločas 10-20 hodin.

Při použití dávek 0,05-0,35 g / m2 se hodnota AUC irinotekanu lineárně zvyšuje; AUC SN - 38 se zvyšujícím se dávkováním neroste tak úměrně. Plazmatická hladina Cmax složky SN-38 je často pozorována do 1 hodiny po dokončení 1,5hodinové infuze léčiva.

Procesy metabolismu léčiv probíhají hlavně uvnitř jater pod vlivem enzymu karboxylesterázy za vzniku SN-38. Tento metabolit se dále účastní konjugace za vzniku glukuronidu, který není tak aktivní. Úroveň glukuronidové aktivity prvku SN-38 byla 1 / 50–1 / 100 hodnot SN-38 během in vitro cytotoxických testů pomocí 2 buněčných linií.

Vylučování ledvinami je 11-20% pro nezměněný irinotekan, méně než 1% pro SN-38 a 3% pro SN-38 glukuronid. Systémová biliární a renální exkrece léčiva po dobu 48 hodin po použití u 2 pacientů byla přibližně 25% (0,1 g / m2) a 50% (0,3 g / m2).

Index Vd v terminálním stadiu vylučování irinotekanu je 110 l / m2. Obecné hodnoty clearance irinotekanu jsou 13,3 l / h / m2.

Dávkování a aplikace

Lék musí být podáván intravenózní infuzí, která trvá 0,5-1,5 hodiny. Pro výběr osobního režimu použití a velikosti dávky je nutné použít speciální literaturu.

Při monoterapii je velikost dávky irinotekanu 0,125 g / m2, každý týden po dobu 1 měsíce ve formě 1,5hodinové intravenózní infuze ve dvoutýdenních intervalech. Dávku 0,35 g / m2 lze také použít ve 3týdenních intervalech ve formě 60minutové IV infuze.

V případě komplexní chemoterapie spolu s Ca folinátem a fluorouracilem je dávka léčiva pro každý týden 0,125 g / m2. Pro kontinuální infuzi, 1krát ve 2 týdenních intervalech, je velikost porce 0,18 g / m2.

• Aplikace pro děti

Nepoužívá se v pediatrii (v této kategorii nejsou žádné informace o terapeutické účinnosti a bezpečnosti léčiva).

Používejte Irinotekan během těhotenství

Je zakázáno předepisovat irinotekan během kojení a těhotenství.

Kontraindikace

Mezi kontraindikace:

• těžká nesnášenlivost irinotekanu;
• zánět ve střevní oblasti, který je chronické povahy, nebo střevní blokáda;
• silné potlačení hematopoetických procesů uvnitř kostní dřeně;
• sérový bilirubin, který je více než třikrát vyšší než ULN;
• zdravotní stav pacienta podle hodnocení ECOG je> 2;
• použít společně s vakcínou proti amarilóze.

Vedlejší efekty Irinotekan

Hlavní vedlejší příznaky:

• problémy s funkcí krvetvorby: často se vyskytuje leuko-, neutro- nebo trombocytopenie a anémie. Kromě toho existují zprávy o rozvoji tromboembolických komplikací v žilách a tepnách (mezi nimi infarkt myokardu, trombóza (také arteriální), angina pectoris, ischémie srdečního svalu, tromboflebitida (také DVT nohou) a mrtvice; oběhový jsou možné i poruchy uvnitř mozku nebo periferních cév, PE nebo tromboembolie cév nohou, náhlá smrt, zástava srdce a cévní poruchy);
• poruchy gastrointestinálního traktu: průjem, anorexie, nevolnost, škytavka, bolest břicha, mukozitida, zvracení, zácpa a kandidóza v gastrointestinálním traktu. Občas byla pozorována střevní obstrukce, střevní perforace, kolitida pseudomembranózního typu, krvácení uvnitř gastrointestinálního traktu, zvýšení aktivity lipázy nebo amylázy. Průjem, který se vyvíjí více než 24 hodin po použití léku (opožděný), je jeho toxickým symptomem omezujícím dávku;
• poruchy činnosti NA: křeče nebo záškuby svalů nedobrovolné povahy, astenie, cefalalgie, parestézie, zmatenost a porucha chůze;
• léze v respiračních orgánech: infiltruje se do plic, dušnost a rýma;
• příznaky alergie: příležitostně se objevují epidermální příznaky, vyrážky, anafylaktoidní projevy a anafylaxe;
• ostatní: horečka, místní příznaky, alopecie, přechodná porucha řeči a dehydratace. Kromě toho dochází k přechodnému zvýšení aktivity alkalické fosfatázy, transamináz a GGT, kreatininu, bilirubinu a dusíku močoviny v séru, bolesti, sepse, hyponatrémie, -volemie, -kalemie nebo -magnesemie, poruch v práci CVS, hmotnosti ztráta a mdloby. Může se také objevit bolest ve hrudní kosti, infekce urogenitálního systému a syndrom rozpadu nádoru. Zřídka se akutní selhání ledvin a renální dysfunkce, nedostatečný průtok krve nebo hypotenze objevují u lidí, u kterých se vyskytla dehydratace způsobená zvracením nebo průjmem, nebo u lidí se sepsí.

Předávkovat

V případě předávkování se může objevit průjem a neutropenie.

Je nutná hospitalizace, symptomatická opatření a pečlivé sledování práce životně důležitých tělesných systémů. Droga nemá protijed.

Interakce s jinými léky

Vzhledem k tomu, že lék má anticholinesterázový účinek, může se při použití společně se suxamethoniovými solemi prodloužit neuromuskulární blokáda; v případě použití v kombinaci se svalovými relaxanty nedepolarizujícího typu se může vyvinout antagonistický účinek na nervosvalovou blokádu.

Použití v kombinaci s radiační terapií a myelosupresivy zvyšuje toxický účinek na kostní dřeň (trombocytóza, leukopenie).

Kombinace léků s kortikosteroidy (například dexamethason) zvyšuje pravděpodobnost hyperglykémie (zejména u diabetiků nebo osob s nízkou tolerancí glukózy) a lymfocytopenie.

Úvod spolu s diuretiky zvyšuje dehydrataci, která se vyvíjí v důsledku zvracení a průjmu. Použití laxativ v kombinaci s irinotekanem může zvýšit závažnost a frekvenci průjmu.

Použití v kombinaci s prochlorperazinem zvyšuje riziko příznaků akatizie.

Kombinace léčiva s rostlinnými látkami obsahujícími Hypericum perforatum a navíc s antikonvulzivy, které indukují izoenzym CYP3A (jako je fenobarbital, karbamazepin nebo fenytoin), způsobuje pokles plazmatické hladiny aktivního degradačního produktu SN-38.

Léčivo a jeho aktivní metabolit SN-38 se účastní metabolických procesů pomocí izoenzymu CYP3A4 a UDP-GT1A1. Zavedení léčiv látkami, které zpomalují působení izoenzymu CYP3A4 nebo UDP-HT1A1, může vyvolat zvýšení celkové expozice účinné látky a produktu rozkladu SN-38. Tento bod je třeba vzít v úvahu při použití kombinace takových léků.

Souběžné podávání s atazanavirem, ketokonazolem a navíc s léky, které inhibují izoenzymy CYP3A a UGT1A1, může vést ke zvýšení plazmatického indexu degradačního produktu SN-38.

Tento léčivý přípravek nelze mísit s jinými léčivými přípravky ve stejné lahvičce.

Použití oslabené nebo živé vakcíny u osob léčených protinádorovými léky (mezi nimi Irinotecan) může vyvolat závažné nebo smrtelné infekce. Je nutné odmítnout podání živé vakcíny osobám užívajícím irinotekan. Lze podat inaktivovanou nebo usmrcenou vakcínu, ale reakce na ni může být oslabena.

Kombinace léku s bevacizumabem může vést ke vzájemnému zvýšení toxických účinků.

Podmínky skladování

Irinotecan by měl být skladován při teplotách nepřesahujících 25 ° C. Při teplotě v rozmezí 15-25 ° C může být lék uchováván nejvýše 24 hodin a v případě ředění 5% dextrózou-při teplotě v rozmezí 2-8 ° C do 48 hodin.

Skladovatelnost

Irinotecan lze používat po dobu 24 měsíců od okamžiku, kdy je terapeutická látka uvedena na trh.