Irinotekan

Irinotekan má cytostatické a protinádorové účinky. Léčivo specificky inhibuje aktivitu topoizomerázy I, působící především během S-fáze buněčného cyklu.

Léčivo je prekurzorem lipofilního rozkladného produktu SN-38 (ve vodě rozpustný typ). Prvek SN-38 je přibližně 1000krát účinnější než irinotekan, inhibuje aktivitu topoizomerázy I vylučované nádorovými buněčnými liniemi u hlodavců nebo lidí. [ 1 ]

Indikace Irinotekan

Používá se k léčbě metastatických nebo lokálně pokročilých forem karcinomu konečníku a tlustého střeva: v kombinaci s kalcium-folinátem a fluorouracilem u jedinců, kteří dosud nepodstoupili chemoterapii.

Je předepsán jako monoterapie u osob s progresí patologie po standardních protinádorových léčebných postupech.

Formulář vydání

Léčivá látka se uvolňuje ve formě koncentrátu pro infuzní roztok (0,04, 0,1 a 0,3 g) - uvnitř 2ml lahvičky. V balení je 1 taková lahvička.

Farmakodynamika

Léčivo se podílí na metabolických procesech za vzniku aktivního metabolického produktu SN-38, který je silnější než irinotekan. Tyto složky normalizují spojení DNA a topoizomerázy I, čímž zabraňují replikaci. Irinotekan má anticholinesterázový účinek.

Testování cytotoxicity in vitro ukázalo, že SN-38 je aktivnější než irinotekan (2–2000krát). Hodnota AUC pro metabolit SN-38 se pohybuje v rozmezí 2–8 % od hodnoty irinotekanu; syntéza proteinů (hlavně s albuminem) je u SN-38 95 %, ve srovnání s 30–68 % u irinotekanu. Z tohoto důvodu není možné určit přesný podíl prvku SN-38 na systémové expozici léčivu. [ 2 ]

Obě složky mají aktivní laktonovou formu a také existují v neaktivní formě hydroxykyselinového aniontu. Obě tyto formy existují v rovnováze závislé na kyselosti (zvyšující se pH podporuje tvorbu laktonu, zatímco alkalické prostředí se stává faktorem při tvorbě hydroxykyselinového aniontu). [ 3 ]

Farmakokinetika

Při intravenózním podání je rychlost eliminace irinotekanu z plazmy multiexponenciální; terminální poločas je 6–12 hodin. Pro SN-38 je terminální poločas 10–20 hodin.

Při použití dávek 0,05-0,35 g/m2 se hodnota AUC irinotekanu lineárně zvyšuje; hodnota AUC SN-38 se nezvyšuje úměrně se zvyšující se dávkou. Plazmatická hladina Cmax složky SN-38 je často pozorována v období 1 hodiny po ukončení 1,5hodinové infuze léku.

Metabolismus léčiva probíhá převážně v játrech pod vlivem enzymu karboxylesterázy za vzniku SN-38. Tento metabolit se poté účastní konjugace za vzniku glukuronidu, který není tak aktivní. Hladina aktivity glukuronidu prvku SN-38 byla 1/50–1/100 hodnot SN-38 během testování cytotoxicity in vitro s použitím 2 buněčných linií.

Renální vylučování je 11–20 % u nezměněného irinotekanu, méně než 1 % u SN-38 a 3 % u glukuronidu SN-38. Systémové biliární a renální vylučování léčiva během 48 hodin po podání u 2 pacientů bylo přibližně 25 % (0,1 g/m2) a 50 % (0,3 g/m2).

Hodnota Vd v terminální fázi vylučování irinotekanu je 110 l/m2. Celkové hodnoty clearance irinotekanu jsou 13,3 l/h/m2.

Dávkování a aplikace

Lék by měl být podáván intravenózní infuzí, která trvá 0,5–1,5 hodiny. Pro výběr individuálního režimu a dávkování je nutné použít odbornou literaturu.

V monoterapii je dávka irinotekanu 0,125 g/m2, podávaná jednou týdně po dobu prvního měsíce jako 1,5hodinová intravenózní infuze v 2týdenních intervalech. Dávku 0,35 g/m2 lze také použít v 3týdenních intervalech jako 60minutovou intravenózní infuzi.

V kombinované chemoterapii s kalcium-folinátem a fluorouracilem je týdenní dávka léku 0,125 g/m2. Pro dlouhodobou infuzi podávanou jednou v 2týdenních intervalech je dávka 0,18 g/m2.

• Žádost pro děti

Nepoužívá se v pediatrii (neexistují žádné informace o terapeutické účinnosti a bezpečnosti léku v této kategorii).

Používejte Irinotekan během těhotenství

Předepisování irinotekanu během kojení a těhotenství je zakázáno.

Kontraindikace

Mezi kontraindikacemi:

• těžká intolerance irinotekanu;
• zánět ve střevní oblasti, který má chronickou povahu, nebo střevní obstrukce;
• silné potlačení hematopoetických procesů v kostní dřeni;
• hladina bilirubinu v séru, která je více než trojnásobkem horní hranice normálního rozmezí (ULN);
• zdravotní stav pacienta je podle hodnocení ECOG >2;
• použití v kombinaci s vakcínou proti amarylóze.

Vedlejší efekty Irinotekan

Hlavní vedlejší účinky:

• problémy s hematopoetickou funkcí: často se vyskytuje leukopenie, neutro- nebo trombocytopenie a anémie. Kromě toho jsou hlášeny tromboembolické komplikace v žilách a tepnách (včetně infarktu myokardu, trombózy (také arteriální), anginy pectoris, ischemie myokardu, tromboflebitidy (také hluboké žilní trombózy nohou) a mrtvice; možné jsou také poruchy krevního oběhu v mozku nebo periferních cévách, plicní embolie nebo tromboembolie cév nohou, náhlá smrt, zástava srdce a cévní poruchy);
• gastrointestinální poruchy: průjem, anorexie, nevolnost, škytavka, bolest břicha, mukozitida, zvracení, zácpa a kandidóza v gastrointestinálním traktu. Vzácně byla pozorována střevní obstrukce, perforace střeva, pseudomembranózní kolitida, krvácení do gastrointestinálního traktu, zvýšená aktivita lipázy nebo amylázy. Průjem, který se objeví více než 24 hodin po užití léku (opožděný), je jeho toxickým příznakem limitujícím dávku;
• poruchy nervového systému: mimovolní svalové křeče nebo záškuby, astenie, cefalgie, parestézie, zmatenost a poruchy chůze;
• léze v dýchacím systému: infiltráty uvnitř plic, dušnost a rýma;
• příznaky alergie: občas se objevují epidermální příznaky, vyrážky, anafylaktoidní projevy a anafylaxe;
• Jiné: horečka, lokální příznaky, alopecie, přechodná porucha řeči a dehydratace. Kromě toho se může objevit přechodné zvýšení alkalické fosfatázy, transaminázy a hladin GGT, kreatininu, bilirubinu a sérového močovinového dusíku, bolest, sepse, hyponatrémie, -volemie, -kalemie nebo -magnezemie, kardiovaskulární dysfunkce, úbytek hmotnosti a synkopa. Mohou se také vyskytnout bolesti na hrudi, urogenitální infekce a syndrom lýzy nádoru. Vzácně se u lidí, kteří prodělali dehydrataci v důsledku zvracení nebo průjmu, nebo u lidí se sepsí může vyskytnout akutní selhání ledvin a renální dysfunkce, špatný průtok krve nebo hypotenze.

Předávkovat

V případě předávkování se může objevit průjem a neutropenie.

Je nutná hospitalizace, symptomatická opatření a pečlivé sledování životně důležitých tělesných systémů. Lék nemá antidotum.

Interakce s jinými léky

Vzhledem k tomu, že lék má anticholinesterázový účinek, může být při současném užívání se suxamethoniovými solemi neuromuskulární blokáda prodloužena; při současném užívání s nedepolarizujícími svalovými relaxancii se může vyvinout antagonistický účinek vůči neuromuskulární blokádě.

Použití v kombinaci s radioterapií a myelosupresivy zvyšuje toxický účinek na kostní dřeň (trombocytopenie, leukopenie).

Kombinace léku s GCS (například dexamethasonem) zvyšuje pravděpodobnost hyperglykémie (zejména u diabetiků nebo osob s nízkou glukózovou tolerancí) a lymfopenie.

Podávání s diuretiky zvyšuje dehydrataci v důsledku zvracení a průjmu. Užívání laxativ v kombinaci s irinotekanem může zvýšit závažnost a četnost průjmu.

Použití v kombinaci s prochlorperazinem zvyšuje riziko vzniku příznaků akatizie.

Kombinace léku s bylinnými látkami obsahujícími Hypericum perforatum, stejně jako s antikonvulzivy, které indukují izoenzym CYP3A (jako je fenobarbital, karbamazepin nebo fenytoin), způsobuje snížení plazmatické hladiny aktivního produktu rozkladu SN-38.

Léčivo a jeho aktivní metabolit SN-38 se účastní metabolických procesů pomocí izoenzymů CYP3A4 a UDP-GT1A1. Podávání léků s látkami, které zpomalují účinek izoenzymu CYP3A4 nebo UDP-GT1A1, může vést ke zvýšení celkové expozice léčivé látce a produktu rozkladu SN-38. Tento bod je třeba vzít v úvahu při užívání kombinace těchto léků.

Současné podávání s atazanavirem, ketokonazolem a také s léky, které inhibují izoenzymy CYP3A a UGT1A1, může vést ke zvýšení plazmatické hladiny rozpadového produktu SN-38.

Lék se nesmí míchat s jinými léky ve stejné lahvičce.

Použití oslabené nebo živé vakcíny u osob léčených protinádorovými léky (včetně irinotekanu) může způsobit závažné nebo smrtelné infekce. Osoby užívající irinotekan by se měly vyhýbat živým vakcínám. Inaktivované nebo usmrcené vakcíny lze podávat, ale odpověď na ně může být oslabena.

Kombinace léku s bevacizumabem může vést k vzájemnému zvýšení toxických účinků.

Podmínky skladování

Irinotekan by měl být skladován při teplotě do 25 °C. Při teplotě 15–25 °C lze lék skladovat maximálně 24 hodin a v případě ředění 5% dextrózou při teplotě 2–8 °C po dobu 48 hodin.

Skladovatelnost

Irinotekan lze používat po dobu 24 měsíců od data prodeje léčivé látky.