Hemofagocytární syndrom u dětí: primární, sekundární

Vzácným a obtížně definovatelným onemocněním je hemofagocytární syndrom, jinak známý jako hemofagocytární lymfohistiocytóza. Toto závažné onemocnění je spojeno s výskytem selhání mnoha orgánů v důsledku nekontrolované aktivace efektorové složky buněčné imunitní obrany.

U hemofagocytárního syndromu dochází k silnému zvýšení funkčnosti toxických T-lymfocytů a makrofágů, což vede k produkci četných protizánětlivých cytokinů. Tento proces následně s sebou nese intenzivní systémovou zánětlivou reakci a rozsáhlou dysfunkci mnoha orgánů.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Příčiny hemofagocytární syndrom

Hemofagocytární syndrom je nejčastěji primární, tj. dědičné povahy v důsledku genetické poruchy ve fungování makrofágů.

Sekundární hemofagocytární syndrom se také nazývá získaný: je spojen s různými infekčními patologiemi, nádorovými procesy, autoimunitními onemocněními a vrozenými metabolickými poruchami.

V klasické variantě hereditárního typu hemofagocytárního syndromu jsou děti často umístěny k léčbě na jednotku intenzivní péče nebo JIP v infekčních nemocnicích, kde se diagnostikují septické komplikace nebo intrauterinní generalizovaná infekce. Diagnóza hemofagocytárního syndromu je často stanovena po úmrtí dítěte.

Avšak i zdánlivě obyčejná infekční onemocnění virového nebo mikrobiálního původu mohou způsobit takovou komplikaci, jako je život ohrožující hemofagocytární syndrom.

Hemofagocytární syndrom u dospělých je téměř vždy sekundární: nejčastěji se patologie vyvíjí na pozadí lymfoproliferativních onemocnění a chronických EBV infekcí.

Hemofagocytární syndrom u dětí může být primární nebo sekundární – v důsledku předchozích infekčních onemocnění (plané neštovice, meningoencefalitida atd.).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symptomy hemofagocytární syndrom

Příznaky syndromu byly poprvé popsány v polovině minulého století. Byly identifikovány následující charakteristické příznaky:

• stabilní horečnatý stav;
• snížení hladiny hematopoetických látek;
• zvětšení jater a sleziny;
• expresivní hemoragický syndrom.

Pacienti mohou vykazovat selhání jater, vysoké hladiny feritinu a transamináz, jasné neurologické nálezy s dysfunkcí CNS, vysoké hladiny triglyceridů v séru, zrychlené srážení krve a koagulopatii.

Pacienti mají často zvětšené lymfatické uzliny, kožní vyrážku, zežloutnutí bělima, kůže a sliznic a také otoky.

Parenchym sleziny, sinusoidální jaterní kapiláry, sinusy lymfatických uzlin, kostní dřeň a centrální nervový systém se vyznačují difúzní infiltrací aktivními makrofágy na pozadí hemofagocytárních symptomů. Dochází k depleci lymfoidní tkáně. Vyšetření jater odhaluje léze typické pro chronickou formu přetrvávajícího zánětu.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Formuláře

Existují dvě klinické formy, které je zpočátku poměrně obtížné rozlišit.

1. Primární hemofagocytární lymfohistiocytóza, což je autozomálně recesivní patologie, při jejímž vývoji má primární význam mutace genu perforinu.
2. Sekundární forma hemofagocytární lymfohistiocytózy, která se vyvíjí v důsledku nadměrné imunitní aktivity mononukleárního fagocytového řetězce.

[ 12 ], [ 13 ]

Komplikace a důsledky

• Přidání infekce s následnou intoxikací. Tato komplikace je charakterizována postupnou ztrátou funkce hlavních orgánů a systémů, horečkou a vyčerpáním pacienta.
• Zhoubná transformace buněk. Zhoubný nádor obvykle představuje rozvoj lymfomu, leukémie a dalších maligních onemocnění.
• Autoimunitní patologie jsou druhem agresivní reakce vlastní imunitní obrany pacienta.
• Trvalé snížení imunity s rozvojem stavu imunodeficience.
• Nedostatečnost funkce ledvin a jater.
• Vnitřní krvácení, krvácení.
• Úmrtí pacienta v důsledku celkové orgánové dysfunkce nebo septických komplikací.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Diagnostika hemofagocytární syndrom

Pokud není rodinná anamnéza zatížena, je velmi obtížné určit primární nebo sekundární povahu hemofagocytárního syndromu. Pro stanovení přesné diagnózy je nutné provést histologickou diferenciaci hemofagocytózy.

Mnoho onemocnění je obtížné diagnostikovat pouze na základě informací získaných z biopsií tkání: lymfatických uzlin, jater a kostní dřeně.

Provádění imunologických studií, které nám umožňují vidět potlačenou funkci NK-buněčných struktur a zvýšení obsahu receptoru interleukinu-2, nemůže sloužit jako základ pro stanovení diagnózy. Kromě toho se berou v úvahu znaky klinického obrazu, poškození a dysfunkce centrálního nervového systému a změny ve složení krve pacienta.

Posledním bodem při stanovení diagnózy jsou data z molekulárně genetické analýzy.

[ 18 ], [ 19 ]

Diferenciální diagnostika

Diferenciace onemocnění je extrémně obtížná a přístup by měl být určen v závislosti na věku pacienta. V pediatrii je důležité co nejdříve odhalit genetické formy hemofagocytárního syndromu a analyzovat všechny možné faktory, které mohou naznačovat dědičný typ patologie.

Pro primární formu hemofagocytárního syndromu je tedy typický rychlý rozvoj syndromu během prvních 12 měsíců života s nekomplikovanou rodinnou anamnézou. Exprese perforinu na NK-buněčných strukturách detekovaná pomocí průtokové cytofluorometrie a molekulárně genetického testování perforinu pomáhá stanovit správnou diagnózu u přibližně 30 % případů hereditárního hemofagocytárního syndromu. Současný výskyt onemocnění na pozadí albinismu je detekován u následujících syndromů:

• Chediakův-Higashiho syndrom;
• Grisselův syndrom.

Pokud je dědičnost vázaná na X chromozom, tedy když se onemocnění vyvine u příbuzných mužů z matčiny strany, pak je nejpravděpodobnější přítomnost autoimunitního lymfoproliferativního syndromu.

U sekundárního hemofagocytárního syndromu je hlavním úkolem včas odhalit maligní nádory, které jsou nejčastěji příčinou syndromu v dospělosti.

Léčba hemofagocytární syndrom

Léčba hemofagocytárního syndromu je poměrně složitá: úspěch takové léčby do značné míry závisí na věku pacienta a na tom, jak včas bylo onemocnění zjištěno.

Terapeutické režimy pro hemofagocytární syndrom zahrnují použití glukokortikosteroidů (Dexamethason), cytostatik (Etoposid, Cyklosporin A). Cytostatika jsou předepisována k potlačení prozánětlivého působení fagocytů s následnou alogenní transplantací kmenových buněk.

Jednotný léčebný režim používaný pro hemofagocytární syndrom dosud nebyl stanoven. Etiotropní léčba je považována za nedostatečnou k boji proti syndromu a užívání imunosupresiv může negativně ovlivnit průběh virově-bakteriálního procesu.

Doporučují se injekce vysokých dávek imunoglobulinu, a to v dávce 1–2 mg na kilogram hmotnosti pacienta denně.

Plazmaferéza může být předepsána jako součást patogenetické léčby k monitorování hypercytokinemie.

Základem léčby je splenektomie a transplantace kostní dřeně od dárce.

Prevence

Odborníci v současné době nemají jasné informace o metodách prevence primárního hemofagocytárního syndromu, protože příčiny vzniku této patologie nebyly plně prozkoumány.

Pokud jde o sekundární hemofagocytární syndrom, preventivní opatření mohou zahrnovat následující:

• kompetentní a včasná léčba virových a mikrobiálních infekcí;
• kvalifikovaná léčba autoimunitních patologií pod dohledem lékaře specialisty v revmatologii.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Předpověď

Prognóza hemofagocytárního syndromu je považována za extrémně nepříznivou, jak vyplývá ze statistických údajů: šest úmrtí ze sedmi pacientů. Maximální doba přežití je v současné době dva roky.

Hemofagocytární syndrom je považován za velmi složité a zákeřné onemocnění, které dnes „soutěží“ pouze s infekcí virem lidské imunodeficience a co do četnosti následků dokonce převyšuje HIV.

[ 27 ]