Deprese: léky (antidepresiva)

Farmakologická léčba deprese

Účinnost antidepresiv při závažné depresi byla prokázána v řadě placebem kontrolovaných studií, které společně zahrnovaly desítky tisíc pacientů. V průměru jsou antidepresiva účinná u 55-65% pacientů. Během uplynulého desetiletí se výrazně rozšířil arzenál prostředků na léčbu deprese. Významný pokrok byl dosažen při vývoji nových výrobků s vyšší bezpečností a snášenlivostí.

Přečtěte si také: 8 věcí, které potřebujete vědět o antidepresivách

Na počátku 20. Století byla hlavním způsobem léčby závažné deprese "šoková" terapie, která byla prováděna podáním inzulinu, které způsobilo hypoglykemii nebo konské sérum. Ve třicátých letech 20. Století byla použita ECT, což bylo v tomto oboru velký úspěch. ECT je nyní považována za velmi účinnou a bezpečnou metodu léčby závažné deprese. Spolu s dalšími metodami, tato metoda se používá pro těžké deprese, deprese s psychotickými příznaky, smíšené epizody bipolární poruchy, stejně jako v případě bezprostředního ohrožení života v důsledku sebevražedného úmyslu nebo odmítnutí příjmu potravy a tekutiny.

V roce 1940 a 1950 jako antidepresíva psychostimulanty (například D-amfetaminu a methylfenidát), ale jejich použití není omezeno v důsledku vedlejších účinků. Psychostimulancia dosud používané jako pomocné látky (pro zvýšení účinku antidepresiv), a někdy jako monoterapie u starších nebo oslabených pacientů somaticky, ačkoli účinnost této metody nebyla prokázána v kontrolovaných studiích. V polovině 1950 došlo k významnému průlomu ve farmakoterapii velké deprese, když to bylo náhodně objeveno, že iproniazid - inhibitor monoaminooxidázy (MAOI), používané k léčbě tuberkulózy, je schopen zvýšit náladu. Tyto vlastnosti byly zjištěny a imipramin, který byl vyvinut jako alternativa k antipsychotiky chlorpromazinu. Nicméně se ukázalo, že lék nemá antipsychotické vlastnosti, ale může být použit jako antidepresivum. Pro léčbu deprese se začal používat imipramin v USA v 19S8. V příštích několika letech, vzniká celá řada nových trmschiklicheskih antidepressaptov (TCA), má podobné farmakologické a klinické účinky. TCA vztahující se k sekundární aminy (např, desipramin, což je metabolit imipramin, nortriptylin, nebo - metabolit amitriptylinu), se ukázal být bezpečnější než terciární aminy, ale byly stále schopné způsobit řadu vážných vedlejších účinků. Fluoxetin (Prozac), - v 1982 godu trazodon, který se často používá, pokud je první lék ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu se nedostavil v roce 1988, byl zaveden do klinické praxe. Fluoxetin byl první lék SSRI schválen FDA pro léčbu deprese. Nicméně, před pěti lety ve Švýcarsku jsem začal používat jiný lék SSRI - fluvoxamin (luvoks). SSRI převrat v léčbě závažné deprese, neboť způsobuje podstatně méně vedlejších účinků a jsou vhodné k použití, nevyžaduje tak dlouhou titraci jako TCA a inhibitory MAO.

Význam SSRI se vyvinul v čistě lékařský rámec, stal se nedílnou součástí americké kultury a vyvolal řadu otázek souvisejících s jejich užíváním. Díky těmto lékům se veřejná mínění zlepšila, když chápou, že závažné duševní choroby mají biologické kořeny a že psychiatrická diagnóza a potřeba psychiatrické léčby mnoha lidí přestala být vnímána jako stigma. Současně se vyskytly otázky - nejsou příliš často předepsané antidepresiva a farmakoterapie brání jiným účinným metodám léčby duševních poruch?

V roce 1993, o čtyři roky později než fluoxetin, byl sertralin (zoloft) následovaný paroxetinem (paxil) schválen FDA a začal být používán při léčbě závažné deprese. Později FDA schválil použití těchto dvou léků na panickou poruchu a obsedantně-kompulzivní poruchu (OCD). Fluvoxamin byl schválen pro použití v USA pouze pro léčbu OCD, ale v mnoha zemích se také používá k léčbě deprese. O něco později byl další zástupce skupiny SSRI, citalopram (cipramil), široce rozšířen.

V poslední době se v klinické praxi byly zavedeny takzvané atypické antidepresiva, které se liší v mechanismu účinku SSRI. Bupropion (Wellbutrin) - monocyklický aminoketon - poprvé objevil na farmaceutickém trhu v roce 1989. Nicméně mechanizmus jeho fungování je dosud nejasný. Venlafaxin (Effexor) - duální inhibitor zpětného vychytávání (serotoninu a noradrenalinu) - podobný mechanismus účinku na tricyklických antidepresiv, ale na rozdíl od nich, je zbavena řadě závažných nežádoucích účinků, včetně žádný toxický účinek na srdce. Nefazodon (serzon) - léčivo, farmakologicky související trazodon, je slabým inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu a silný antagonista 5-HT2 receptorů. Poslední z nedávno schválených antidepresiv - mirtazapinu (Meron D) - 5-HT2 antagonista - a 5-HT3 receptor a alfa 2 adrenoceptoru. V mnoha zemích (nikoli však ve Spojených státech) se používají, reverzibilní inhibitory monoaminooxidázy, jako je moklobemid, které na rozdíl od tradičních ireverzibilních inhibitorů MAO, nevyžadují dietní omezení.

Výběr antidepresiva

V ojediněle více než polovině případů po první epizodě závažné deprese se onemocnění objevuje, ale není možné předpovědět její další průběh v debutu deprese.

Při výběru léku, který může být předepsán po mnoho let, je nutné vzít v úvahu jeho účinnost, vedlejší účinky, možné interakce s jinými léky, náklady na drogu a mechanismus jejího účinku. Cílem léčby je obnovit stav úplné euthymie a nejen zmírnit příznaky, které lze považovat za částečný terapeutický účinek. Účinok monoterapie s prvním vybraným lékem nemusí být dostatečný k dosažení dlouhodobého cíle, ale před zahájením kombinované terapie by se měl pokusit najít lék, jehož monoterapie by měla požadovaný účinek.

Možné vedlejší účinky antidepresiv jsou neustálým zdrojem úzkosti jak pro pacienta, tak pro lékaře. Mnohé z nich lze předvídat, protože jsou známy vlastnosti interakcí s různými typy receptorů.

Někdy jsou však vedlejší účinky pozitivního významu. Například, pacient trpící je velká deprese a komorbidní syndrom dráždivého tračníku, antidepresivní schopnosti blokovat receptory M-cholinergní bude mít příznivý vliv, ale starší pacient sdementsiey holinoliticheskoe působení léku ještě zhorší kognitivní poškození. Ortostatická hypotenze je mnohem nebezpečnější pro pozhilgh žen s osteoporózou (protože na podzim se mohou zlomit stehenní kost) než u mladších pacientů. Jedním z hlavních problémů spojených s dlouhodobějším užívání TCA, - možnost zvýšení tělesné hmotnosti, což je někdy významný. U pacientů s problémy s usínáním je často lákavé použít antidepresivum se silným sedativní účinek, ale je třeba mít na paměti, že toto je pouze jedním z projevů deprese, a proto je třeba k léčbě onemocnění jako celek, spíše než její jednotlivé příznaky. Například pacient trpící nespavostí, je první léčba může pomoci, ale pak se s oslabením deprese, existují problémy spojené s obtížemi ranním probuzení.

Mezi antidepresivy a léky z jiných skupin je možné interakci s léky. To obvykle probíhá prostřednictvím inhibice enzymů cytochromu P450, které metabolicky degradují jiné léky, a vytěsnění jiného léčiva z vazby na proteiny. Otázky interakce s léky jsou podrobněji popsány níže.

Náklady na léčbu jsou důležité nejen pro pacienty, ale i pro lékaře a systém zdravotní péče. Neprodejní TCA (generikum) jsou mnohem levnější (na pilulku) než antidepresiva nové generace. Nicméně upozorňuje na to, že hodnota přípravku je pouze 4-6% nákladů na léčení v ambulantní a použití většího množství moderních léků, které jsou bezpečnější a poskytují lepší dodržování léčby (compliance), což v konečném důsledku nižších nákladů na léčbu.

Existuje několik fází léčby závažné deprese. Podle Kupfera (1991) rozlišuje mezi akutními, prodlouženými a podpůrnými stadii léčby. Akutní stadium - počátek léčby v symptomatické fázi onemocnění. Zahrnuje diagnózu, předepisování léků a titraci jejich dávky. Doba trvání této fáze se obvykle vypočítává v týdnech. Jakmile bylo dosaženo významného zlepšení nebo remise, probíhá prodloužená fáze, která trvá 4-9 měsíců. Epizoda deprese, která se v této fázi vyvinula, se považuje za relaps a je obvykle pokládána za pokračování stejné epizody, o níž se začalo léčba akutní fáze. Do konce této fáze je pacient po ukončení této depresivní epizody ve stavu remisí. Podpůrná léčba je poskytována pacientům, kteří potřebují pokračovat v léčbě. Jeho trvání není omezeno, cílem je zabránit vývoji nové epizody. Podpůrná léčba je indikována v opakujícím se cyklu závažné deprese, zejména v těch případech, kdy pacient trpěl třemi nebo více depresivními epizodami jakékoliv závažnosti nebo alespoň dvěma závažnými epizodami. Pokud se ve stádiu udržovací léčby vyskytne nárůst symptomů, pak se to považuje za novou epizodu deprese, spíše než za relapsy starých.

Názvosloví antidepresiv. Skupiny antidepresiv jsou volány svým mechanismem účinku (například inhibitory MAO nebo SSRI) nebo chemickou strukturou (např. TCA nebo heterocyklickými antidepresivy). Účinek většiny antidepresiv je spojen s expozicí noradrenergním, serotoninergním nebo dopaminergním systémům. Antidepresiva se liší intenzitou inhibice zpomalení různých monoaminů.

Poměr účinku antidepresiv na zpětný příjem serotoninu (5-HT) a norepinefrinu (NA), vyjádřený v logaritmické formě (podle údajů získaných in vitro). Čím je sloupec delší, tím lépe selektivně lék ovlivňuje zachycení serotoninu; čím je kolona kratší, tím lépe selektivně ovlivňuje zpětné vychytávání norepinefrinu.

[1], [2], [3], [4], [5],

Tricyklická pomocná tlumivka

Za posledních třicet let byla v placebem kontrolovaných studiích opakovaně potvrzena účinnost tricyklických antidepresiv. Předtím tam byla nová generace antidepresiv, tricyklická antidepresiva jsou léky první volby, a léky, jako je imipramin nebo amitriptylin, jsou stále považovány za v mnoha studiích „zlatý standard“ léčba. Předpokládá se, že primární mechanismus působení tricyklických antidepresiv je inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu mozku presynaptického terminálu, když produkty z této skupiny, a inhibují zpětné vychytávání serotoninu. Výjimkou je klomipramin (Anafranil), je více účinný a selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotonita než ostatní tricyklická antidepresiva. Clomipramin je používán v USA především k léčbě obsesivně-kompulzivní poruchy, avšak v evropských zemích po mnoho let se používá také jako antidepresivum. Tricyklická antidepresiva, vztahující se k sekundární aminy, více selektivně inhibují zpětné vychytávání norepinefrinu, než jejich předchůdci terciární. Předpokládá se, že inhibice zpětného vychytávání norepinefrinu je příčinou aktivace chování a hypertenze u některých pacientů užívajících tricyklické antidepresiva.

Tricyklické antidepresiva - jediná skupina antidepresiv, která se vyznačuje vztahem mezi hladinou léku v séru a antidepresivním účinkem. Terapeutická koncentrace imipraminu v plazmě je vyšší než 200 ng / ml (včetně imipraminu a desipraminu). Naproti tomu v nortriptyline je terapeutické okno v rozmezí 50-150 ng / ml; pokud je koncentrace vyšší nebo nižší než tyto hodnoty, pak je její antidepresivní účinek oslabený.

Vedlejší účinky tricyklických antidepresiv mohou u některých pacientů omezit jejich užívání. Některé z nich mohou být oslabeny, pokud zahájíme léčbu malou dávkou, a pak ji postupně zvyšujeme. Na pozadí dlouhodobého užívání léku obvykle dochází k útlumu, zatímco ortostatická hypotenze obvykle s časem neklesá. Prudké zrušení TCA by mělo být zamezeno kvůli nebezpečí ricochetového účinku způsobeného zastavením cholinolytického působení a projevující se nespavostí a průjmem. Závažnějším problémem je, že ve srovnání s mnoha antidepresivy nové generace mají tricyklické antidepresiva nízký terapeutický index a mají nepříznivý účinek na srdce. Předávkování s jednorázovým podáním dávky léku po dobu 7 až 10 dnů může vést k smrtelnému výsledku. Kardiotoxicita v případě předávkování je způsobena blokádou rychlých sodíkových kanálů, což je typické pro antiarytmika typu 1a.

Léčba obvykle začíná dávkou 25-50 mg / den amitriptylu, desipraminu nebo imipraminu nebo 10-25 mg / den nortriptylu. V případě komorbidní panické poruchy by měla být dodržena dolní hranice indikované dávky, protože tito pacienti jsou velmi citliví na vedlejší účinky. Dávka se postupně zvyšuje během 7-14 dnů na nižší terapeutickou dávku. Po 2-3 týdnech je možné další zvýšení dávky. U dětí a osob nad 40 let před jmenováním tricyklických antidepresiv je nutný EKG. Nicméně, mnoho lékařů provádí EKG pro všechny pacienty, kteří mají předepisovat tricyklické antidepresiva.

Bylo shromážděno značné množství informací o přístupu k dávkování TCA s udržovací terapií a jejich účinnosti v rekurentní depresi. Na rozdíl od praxi relativně vysoké dávky v akutní fázi léčby a nižších dávkách v udržovací terapii Krok studii s TCA ukazují, že dávka ukázal jako účinný v akutní fázi, je třeba udržovat v průběhu následné prodloužené a udržovací terapii. Je ukázána účinnost dlouhodobé léčby TCA s rekurentní depresí. V jedné studii byly vybrány pacienti, průměrný počet epizod významných depresí, ve kterých bylo 4,2, se dvěma epizodami vyskytujícími se za posledních 4 roky. U všech subjektů byly předepsány terapeutické dávky imipraminu. Pacienti s dobrou odpovědí na léčbu byli randomizováni. U 80% pacientů, kteří nadále užívali imipramin v počáteční terapeutické dávce po randomizaci, nedošlo k exacerbacím během 3 let. Ve stejné skupině, kde pacienti po randomizaci užívali placebo, 90% z nich mělo relapsy nebo nové depresivní epizody.

I když amoxapin a maprotilin souvisejí s tetracyklickými antidepresivy, jsou z velké části podobné TCA. Maprotilin je inhibitorem zpětného vychytávání norepinefrinu. Amoxapin je metabolizován s tvorbou neuroleptického loxapinu, takže může současně ovlivňovat afektivní i psychotické poruchy. Ale protože se jedná o druh kombinace antidepresiva a antipsychotika s pevným poměrem jejich činnosti, není obvykle lékem volby, protože není možné individuálně nastavit metabolitu na dávce, která má antipsychotickou aktivitu. Navíc při prodloužené léčbě amoxapinem existuje riziko vzniku tardivní dyskineze.

Clomipramin je tricyklický antidepresivum s jedinečným farmakologickým účinkem. Na rozdíl od jiných tricyklických antidepresiv, clomipramin více selektivně inhibuje zpětné vychytávání serotoninu (přibližně 5krát silnější než norepinefrin). Mnoho z nich považuje za "smíšený inhibitor zpětného vychytávání", který má některé výhody při léčbě nejtěžších případů deprese. Ne všichni sdílí toto zobrazení. Vědecká skupina pro studium antidepresiv z Dánské univerzity ve dvou různých studiích porovnávala účinnost klomipraminu s účinností paroxetinu nebo citalopramu. Podle výsledků těchto studií clomipramin, směsný inhibitor reabsorpce, překonal obě účinnosti SSRI. V jiné studii srovnávající účinnost imipraminu a paroxetinu nebyly signifikantní rozdíly, i když průměrná dávka imipraminu (150 mg / den) byla příliš nízká. Srovnání účinnosti fluoxetinu a imipraminu v nemocničních podmínkách neodhalilo žádné rozdíly.

Tricyklické antidepresiva mají některé výhody oproti antidepresivám nové generace, včetně přesvědčivě prokázané účinnosti, více než 35 let zkušeností, nižších nákladů na tabletu, schopnosti užívat lék jednou denně. Nicméně výrazně ztratily kvůli vedlejším účinkům a relativně nízké bezpečnosti. Tricyklické antidepresiva hrají důležitou roli při léčbě závažné deprese, i když již nejsou léky první volby.

Inhibitory monoaminooxidázy

Ve Spojených státech se v současné době používají hlavně ireverzibilní neselektivní inhibitory MAO, které současně blokují MAO-A a MAO-B. V jiných zemích se používají reverzibilní a selektivnější léky, jako je moclobemid. Protože tyto léky působí selektivně pouze na jedné izoformy enzymu, přičemž je nevyžaduje dietní omezení požadované při použití starších drog v této skupině. Na farmaceutickém trhu v USA MAO inhibitory k dnešnímu dni zahrnují tři léky: je fenelzin (Nardil), tranylcypromin (Parnate) a isokarboxazid (Marplan). Všichni inhibici MAO-A, metabolizujících norepinefrinu, serotoninu a adrenalin, a MAO-B, metabolizujících fenylethylaminu, feniletanolamiin, tyramin a benzylamin. Dopamin je substrát pro obě izoformy enzymu, ale v centrálním nervovém systému je metabolizován převážně MAO-B.

Terapeutický účinek inhibitorů MAO je úměrný jejich schopnosti inhibovat aktivitu MAO destiček. Terapeutická dávka fenelzinu je obvykle 45-90 mg / sug, transnipromina - 10-30 mg / sug, isokarboxazid - 30-50 mg / sug. Léčba fenelzinem často začíná dávkou 15 mg / sug po dobu 2-4 dnů a poté se zvyšuje na 30 mg / sug a poté každý týden se přidá dalších 15 mg. Léčba tranylciprominem obvykle začíná dávkou 10 mg / sug po dobu 2-4 dnů, poté se zvyšuje na 20 mg / den a po 7 dnech je možné další zvýšení dávky. Počáteční dávka isokarboxazidu je zpravidla 10 mg / den, pak se zvyšuje na 30-50 mg / den.

Mezi nežádoucí účinky inhibitorů MAO patří ortostatická hypotenze, ospalost, nespavost, otok, tachykardie, palpitace, sexuální dysfunkce, přírůstek hmotnosti. Zvýšení tělesné hmotnosti a otoky jsou výraznější při použití fenelzinu, inhibitoru MAO z hydrazinové skupiny, než při užívání tranylcip rominu. Pro korekci ortostatické hypotenze se doporučuje zvýšit příjem vody a soli, nosit elastické punčochy, předepisovat fludrohydrokortizon (florinef) nebo malé dávky kofeinu.

Vzhledem k riziku nežádoucích interakcí s potravinami tyramin, obsahujících a některých prostředků inhibitorů MAO studena nejsou lékem volby pro deprese. Při léčbě inhibitory MAO by člověk neměl jíst stravu bohatou na tyramin. Proto je kontraindikován produkty, které trvale udržovány a podstoupí fermentaci (např., Mnoho sýrů, masa, marinády, kvasinky, včetně vína a piva), většina léků pořízené při nachlazení, dextrametorfan, meperidin a adrenalinu často používány společně s lokálními anestetiky. Někteří pacienti se podaří rozbít dietu bez vážných následků, ale měly by být připomenuto, že se obsah tyramin byť i jeden kus sýra se mohou značně lišit, a možné následky patří zvýšené riziko mrtvice a infarktu myokardu. Mnoho lékařů dříve propuštěných pacientů nifedipinu (10 mg) nebo chlorpromazin (100 mg), které pacient musí mít vzhled silné bolesti hlavy, a potom ihned vyhledejte lékařskou pomoc.

Inhibitory MAO jsou účinnými antidepresivy. Jejich účinnost je prokázána v případě závažné deprese, deprese s atypickými příznaky, deprese v bipolární poruše a také se dvěma úzkostnými poruchami - panickou poruchou a sociální fobií.

Trazodon. Trazodon se týká triazolopyridinů a liší se od jiných antidepresiv v chemických vlastnostech a mechanismu účinku. Na rozdíl od TCA, trazodon má téměř žádné cholinolytické a antiarytmické vlastnosti, což činí z něj atraktivní léčbu deprese. K léčbě deprese se obvykle vyžadují dávky 400-600 mg / den, ale při užívání této dávky se u mnoha pacientů vyskytuje výrazná ortostatická hypotenze a sedace, což omezuje užívání léku. Léčba obvykle začíná dávkou 50-150 mg / den, poté se zvyšuje na 400-600 mg / den (denní dávka se dělí na několik dávek).

Vzácným, ale závažným vedlejším účinkem je priapismus, který se vyvíjí v průměru u 1 z 6 000 mužů. S jakýmkoli projevem erektilní dysfunkce, například s nadměrným prodloužením erekce nebo s výskytem v nevhodném stavu, by měl být pacient okamžitě vyšetřen. V současné době je vzhledem k jeho sedativním účinkům často užíván trazodon v kombinaci s SSRI s přetrvávající nespavostí. K tomu je obvykle předepsáno 25-100 mg trazodonu po dobu 30-60 minut před spaním.

Bupropion. Bupropion - sloučenina ze skupiny aminoketonů, je slabým inhibitorem zpětného vychytávání dopaminu a norepinefrinu, ale neovlivňuje opětovnou absorpci serotoninu. Obvykle se užívá třikrát denně, při použití nově vznikajícího léku se zpožděným uvolňováním - dvakrát denně. Na rozdíl od jiných antidepresiv, zejména SSRI, bupropion neovlivňuje sexuální funkci, což je její velká výhoda. Navíc bupropion nemá anticholinergní účinek a zvýšení tělesné hmotnosti na pozadí jeho podávání je velmi vzácné. Existuje důkaz, že bupropion méně často vyvolává přechod od deprese k mánii u pacientů s bipolární poruchou.

Vstup bupropionu na americký farmaceutický trh byl pozastaven po několika případech epileptických záchvatů u pacientů s bulimií, kteří užívali tento lék. Při příjmu standardní formu bupropion v dávce nejvýše 450 mg / den, je pravděpodobnost útoků je 0,33-0,44% (pro srovnání: při příjmu 100 mg / den TCA je 0,1%, a při příjmu 200 mg / den TCA - 0,6-0,9%). Léčba standardní formou bupropionu začíná dávkou 75-100 mg / den, poté se zvyšuje na 150-450 mg / den. Aby se snížilo riziko záchvatů při použití standardní formy bupropionu, doporučuje se najednou více než 150 mg a interval mezi dávkami by měl být nejméně 4 hodiny. Forma s prodlouženým uvolňováním se obvykle podává v dávce 150 mg dvakrát denně. Riziko epileptických záchvatů při užívání této formy je nižší - snad kvůli nižší maximální koncentraci léku. V poslední době byl bupropion schválen FDA pro léčbu závislosti na nikotinu a je nyní uváděn na trh pod obchodním názvem "ziban".

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání

V současné době používá pět léků ze skupiny SSRI: fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin a citalopram. Všechny jsou účinné při léčbě závažné deprese. Kromě toho, že účinnost některých z nich se ukázal dysthymie, depresivní epizoda, bipolární poruchy, dysforické poruchy pozdní luteální fáze (premenstruační syndrom), panická porucha, posttraumatická stresová porucha, obsedantně kompulzivní poruchy a sociální fobie. Předpokládá se, že všechny členy této třídy inhibují zpětné vychytávání serotoninu presynaptického terminálu. Ačkoliv všechny SSRI mají více podobností než rozdílů, a zdá se, že stejný mechanismus účinku, jsou rozdíly ve spektru nežádoucích účinků mezi nimi, stupeň interakce s jinými léky, farmakokinetika. Nedostatek účinku jednoho ze skupiny antidepresiv nevylučuje účinnost druhé. Nicméně, v mnoha směrech doporučujeme, aby v případě selhání předat antidepresivum z jiné farmakologické skupiny.

Fluoxetin. Doposud je fluoxetin jedním z nejrozšířenějších antidepresiv. Jeho vzhled v roce 1988 vedl k významným změnám v praxi léčby deprese. V současné době je fluoxetin schválen pro použití v případech závažné deprese, obsesivně-kompulzivní poruchy a bulimie. Kromě toho je podle kontrolovaných studií účinná u řady dalších afektivních a úzkostných poruch, včetně dysforické poruchy pozdní luteální fáze (premenstruační syndrom) a panické poruchy.

Na rozdíl od TCA, u kterých je křivka závislosti na dávce poměrně strmá, je fluoxetin v rozmezí dávek 5 až 80 mg / den plochý. Některé potíže při interpretaci této závislosti jsou spojeny s dlouhým poločasem fluoxetinu a jeho primárního metabolitu, norfluoxetinu, který je také schopen inhibovat zpětný příjem serotoninu. U fluoxetinu se jedná o 1-3 dny (na začátku léčby) a 4-6 dní (s dlouhodobým přijetím). Poločas eliminace norfluoxetinu bez ohledu na dobu trvání přijetí činí 4-16 dní.

Placebem kontrolované studie a srovnávací studie s jinými antidepresivy, který zahrnoval tisíců pacientů s depresí souhlasně ukázaly výhody fluoxetinu. Fluoxetin nezpůsobuje vedlejší účinky kardiovaskulární systém, takže je bezpečnější než TCA. Fluoxetin nemá žádný klinicky významný účinek na receptory M-cholinergní, histaminu H1 receptory, alfa 1-adrenergních receptorů a serotoninu 5-NT1- a 5-HT2 receptory, což vysvětluje příznivější spektrum vedlejších účinků ve srovnání s tricyklickými. Mezi nejběžnější vedlejší účinky fluoxetinu patří bolesti hlavy, podrážděnost, nespavost, ospalost, úzkost a třes. Příležitostně jsou akatizie (pocit vnitřního neklidu, klesá s motorickou aktivitu) a dystonie, které se často vyskytují při užívání neuroleptika. Často jsou vedlejší účinky na gastrointestinální trakt: nevolnost, průjem, sucho v ústech, nechutenství, dyspepsie. Po zavedení léku v praxi se ukázalo, že to není tak často způsobuje nevolnost, jak je uvedeno v registračních studiích. Kromě toho, nevolnost lze minimalizovat, pokud si vzít lék během nebo po jídle, a snížit počáteční dávku zvláště citliví na své pacienty. Zpravidla je nevolnost přechodná.

Naopak frekvence sexuální dysfunkce v registračních studiích byla nižší, než se ukázalo být v praxi. Možná je to kvůli skutečnosti, že v raných studiích nebyli pacienti dotázáni na takové porušení. SSRI mohou způsobit zpožděný nástup orgasmu nebo anorgasmie, pokles libida. Pro korekci tohoto nežádoucího účinku jsou navrhována různá opatření: sníženou dávku, drogové dovolená (pro formulace s relativně krátký vylučovací poločas) a dodatečné přiřazení buspiron, yohimbin, amantadin, cyproheptadin nebo bupropion.

Doporučená počáteční dávka fluoxetinu je 20 mg / den, přestože pacienti se zvýšenou citlivostí na vedlejší účinky mohou začít s nižšími dávkami. U mnoha pacientů s depresí nebo dystymií dávka 20 mg / den obnovuje stav euthymie, ale ostatní pacienti potřebují vyšší dávky. Titrace dávky by měla být velmi pomalá, protože rovnovážný stav po příštím zvýšení dávky je stanoven po 40-80 dnech. Pokud je antidepresivní účinek snížen na pozadí prodloužené léčby SSRI, je často možné jej zvýšit zvýšením nebo snížením dávky. Při léčbě obsesivně-kompulzivní poruchy jsou často vyžadovány vyšší dávky fluoxetinu než při léčbě závažné deprese.

Sertralin. Byl to druhý SSRI, který byl používán v USA k léčbě deprese. Byl rovněž schválen pro léčbu obsesivně-kompulzivních a panických poruch. Při metabolismu sertralinu se nevytvářejí žádné aktivní sloučeniny, které mají terapeutický účinek.

Účinnost sertralinu při závažné depresi byla prokázána v řadě klinických studií. V malé studii bylo zjištěno, že sertralin účinněji zabraňuje opakovaným epizodám deprese než fluvoxamin. Rozsáhlejší studie ukázala, že při léčbě dysthymie je sertralin v průměrné dávce 139,6 ± 58,5 mg / den ekvivalentním účinkem imipraminu v dávce 198,8 ± 91,2 mg / den.

Mezi nejčastější vedlejší účinky sertralinu patří gastrointestinální poruchy, jako je nauzea, průjem a dyspepsie. Navíc často způsobuje třes, závratě, nespavost, ospalost, pocení, sucho v ústech, sexuální dysfunkci.

Léčba se doporučuje začít dávkou 50 mg / den. Ale mnoho pacientů lépe toleruje režim s nižší počáteční dávkou: 25 mg / den po dobu 4 dnů, pak 50 mg / den po dobu 5 dnů a dalších 100 mg / den. V kontrolované slepé studii s flexibilním dávkováním u pacientů s depresí byla průměrná účinná dávka vyšší než 100 mg / den, zatímco mnoho pacientů potřebovalo dávku v rozmezí 100 až 200 mg / den.

Paroxetin. Používá se v USA pro léčení deprese od roku 1993. Později byly zaznamenány i jeho další indikace: obsesivně-kompulzivní a panická porucha. Účinnost paroxetinu při závažné depresi byla přesvědčivě prokázána v řadě dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií. Srovnání účinnosti různých dávek s velkou depresí ukázalo, že paroxetin má plochou křivku účinku dávky v dávce 20 až 50 mg / den. Přesto u některých pacientů zvyšuje dávka zvýšený účinek. Srovnávací studie u ambulantních pacientů ukázaly, že paroxetin není účinný ve srovnání s imipraminem, clomipraminem, nefazodonem a fluoxetinem. Dvě srovnávací studie provedené v nemocnici prokázaly, že paroxetin nemá účinnost vůči imipraminu a amitriptylinu. Nicméně v jiné srovnávací studii provedené v nemocnici paroxetin poskytl účinnost klomipraminu. Ve všech srovnávacích studiích paroxetin způsoboval méně nežádoucích účinků než TCA. V 12-měsíční studie stabilní účinek při použití paroxetinu byla srovnatelná s imipraminu, avšak při použití množství TCA z výpadku v důsledku netolerovatelných nežádoucích účinků byla dvakrát vyšší než u paroxetinu.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky paroxetinu patří nevolnost, sucho v ústech, bolesti hlavy, asténie, zácpa, závratě, nespavost, průjem, sexuální dysfunkce. Je třeba poznamenat, že bolesti hlavy byly velmi časté u pacientů užívajících placebo. Stejně jako u ostatních SSRI může být léčba paroxetinem zhoršena užíváním léku během jídla nebo po jídle. U většiny pacientů je nauzea přechodná. Doporučená počáteční dávka paroxetinu je 20 mg / den. U pacientů, kteří jsou obzvláště citliví na vedlejší účinky, by měla být léčba zahájena nižší dávkou 10 mg / den a po 4 dnech může být zvýšena na 20 mg / den. Kontrolované klinické studie ukázaly, že minimální účinná dávka je 20 mg / den. Pokud je požadována vyšší dávka, zvyšuje se v intervalu 1 týden.

Fluvoxamin. V USA se používá k léčbě obsesivně-kompulzivní poruchy. Ale stejně jako jiné SSRI, fluvoxamin je účinný i v případě závažné deprese. Terapeutická dávka se obvykle pohybuje od 100 do 250 mg / den.

Venlafaxin. Inhibuje zpětné vychytávání jak serotoninu, tak norepinefrinu. Podle některých zpráv je dysfunkce noradrenergních i serotonergních systémů důležitá v patogenezi deprese. Venlafaxin působí na tyto dva systémy, ale nemá žádné vedlejší účinky, které jsou vlastnictvím TCA, a nevyžaduje omezení příjmu jiných léků a stravy jako inhibitorů MAO. V tomto ohledu má venlafaxin řadu jedinečných vlastností, které jej odlišují od jiných antidepresiv. Na rozdíl od SSRI, při léčbě deprese venlafaxinem má křivka závislosti odezvy na dávku lineární povahu, stejně jako u TCA.

Jak ukázaly ambulantní studie, venlafaxin nemá účinnost na imipramin a trazodon. V klinické studii v nemocnici ukázalo, že účinnost venlafaxinu (průměrná dávka 200 mg / d) přesahuje fluoxetin (průměrná dávka 40 mg / den) po 4 a 6 týdnů léčby. V jedné studii bylo prokázáno, že venlafaxin může být užitečný při depresi rezistentní na léčbu. V této studii byla deprese považována za rezistentní k terapii, když byla neúčinná:

1. tři různé antidepresiva, jejichž účinek byl podpořen pomocnými látkami, nebo
2. ECT a dvě různé antidepresiva s pomocnými látkami. V 12 týdnech léčby se venlafaxinu v němž je buď plný účinek (skóre na stupnici deprese Hamilton <9 bodů) nebo částečné reakce (redukce na posouzení Hamilton Depression Rating Scale, která není nižší než 50%), přibližně 20% pacientů.

Řada vedlejších účinků venlafaxinu je podobný jako u SSRI, nejběžnější slabost, pocení, nevolnost, zácpa, nechutenství, zvracení, ospalost, sucho v ústech, závratě, podrážděnost, úzkost, třes, poruchy akomodace, poruchy ejakulace / orgasmu a sníženým síle u mužů. Klinické zkušenosti s léčivými přípravky ukázaly, že u žen může dojít k sexuální dysfunkci. Mnoho z těchto nežádoucích účinků, zejména nevolnost, lze minimalizovat, pokud začnete léčbu nižší dávkou než doporučená v pokynech pro drogy. Mnoho pacientů tolerovat venlafaxin, v případě, že počáteční dávka je 18,75 mg (polovina tablety 37,5 mg) dvakrát denně. Po 6 dnech se dávka zvýší na 37,5 mg dvakrát denně. Účinná dávka venlafaxinu se pohybuje od 75 do 375 mg / den.

V současné době je k dispozici forma s prodlouženým uvolňováním venlafaxinu (XR) ve formě kapslí obsahujících 37,5 mg, 75 mg a 150 mg účinné látky. Léčba tímto léčivem začíná dávkou 37,5 mg / den, o týden později se zvyšuje na 75 mg / den. Rozsah účinných dávek je v tomto případě pravděpodobně stejný jako při užívání obvyklé formy venlafaxinu, ačkoli v klinických studiích byl venlafaxin XR testován v dávkách nepřesahujících 225 mg / den. Forma se zpožděným uvolňováním méně často způsobuje nežádoucí účinky než obvyklá forma venlafaxinu.

Nefazodon (serzon) - antidepresivum, v blízkosti trazodonu ve své chemické struktuře. Nefazodon je slabým inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu, serotoninu a 5-HT 2 receptorů. Kromě toho, nefazodon blokuje alfa1-adrenergních receptorů, což způsobuje ortostatickou hypotenzi. Zdá se, nefazodon žádný klinicky významný účinek na alfa 1 a beta-adrenergních receptorů, M-cholinergní receptory 5-HT1A receptory, dopaminové receptory a receptory GABA. Metabolismus nefazodon je vytvořena řada účinných látek, včetně gidroksinefazodon (podobné ve svých farmakologických vlastností, na výchozí sloučeniny) metahlorfenilpiperazin (mCPP), který je agonistou 5-HT, v - a 5-NT1S receptory a 5-HT 2 antagonista - a 5-HT 3 - receptor a triazoldionovy metabolitu vlastnosti jsou špatně rozumí. Koncentrace nefazodon plazma dosáhne rovnováhy v 4-5 dnů, s nefazodon a gidroksinefazodon hromadí v koncentraci, která je 2-4x vyšší, než je koncentrace po podání jedné dávky. Příjem nefazodon během potravy zpomaluje jeho absorpci, což má za následek plazmatické koncentrace může být snížena o 20%.

V USA nefazodon byl schválen FDA jako lék na léčbu závažné deprese. Jeho účinnost při závažné depresi byla prokázána v placebem kontrolovaných studiích. Průměrná terapeutická dávka při léčbě závažné deprese je 400-600 mg / den, dělí se na dvě dávky. Léčba ambulantní léčby se doporučuje počínat dávkou 50 mg dvakrát denně, poté se zvyšuje každých 4 až 7 dní.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky nefazodonu patří: ospalost, sucho v ústech, nevolnost, závratě, zácpa, asténie, zmatenost, porušení ubytování.

Nefazadon inhibuje aktivitu cytochromu P450 3A a může interagovat s léky, které jsou substrátem tohoto enzymu. Navíc interaguje s léky, které se váží na plazmatické proteiny. Proto výrobci nedoporučují kombinovat nefazodon s terfenadinem (seldane), astemizolem (gismanalom), cisapridem (pohonem). Při současném užívání digoxinu u mladých mužů zvyšuje nefazadon maximální a minimální koncentrace o 29% a 27%, zatímco plocha pod křivkou koncentrace-čas (AUC) se zvyšuje o 15%. Opatrnost je nutno kombinovat s nefazadonom triazolem (halta) a alprazolamem (ksanaky), protože inhibuje metabolismus benzodiazepinů. U nefazadonom není možné kombinovat inhibitory MAO. Při přechodu z inhibitorů MAO na nefazadon (nebo naopak) je nutné dostatečně dlouhé období mytí. Nefazodon je dostupný v tabletách o obsahu 100 mg, 150 mg, 200 mg a 250 mg.

Mirtazapin (remeron) je tetracyklický antidepresivum s piperazino-azepinovou strukturou. Terapeutický účinek mirtazapinu se vysvětluje zvýšením noradrenergního a serotonergního přenosu v centrálním nervovém systému. V experimentu bylo prokázáno, že mirtazapin blokuje alfa 1-adrenergní receptory, což vede ke zvýšení uvolňování norepinefrinu a serotoninu z nervových zakončení. Mirtazapin je navíc antagonistou receptorů 5-HT2 a 5-HT3, ale neovlivňuje receptory 5-HT1A a 5-HT1B. Blokace receptorů histaminu Hj je pravděpodobně příčinou výrazného sedativního účinku, ke kterému dochází při podávání nižších dávek. Ortostatická hypotenze je poměrně vzácná a může být způsobena mírným adrenoblokačním účinkem léčiva na periferii.

Maximální koncentrace mirtazapinu v plazmě se dosahuje 2 až 4 hodiny po podání. Poločas eliminace je 20-40 hodin. Metabolismus mirtazapinu se objevuje demetylací a hydroxylací, následovanou konjugací s glukuronidem. Hydroxylace se provádí izoenzymy 1A2 a 2D6 systému cytochromu P450, zatímco izoenzym ZA katalyzuje tvorbu N-desmethylových a N-oxidových metabolitů. V dávkovém rozmezí od 15 do 80 mg / den je lineární vztah mezi dávkou a koncentrací léčiva v plazmě. Průměrná doba poločasu vylučování mirtazepinu je u žen delší (37 hodin) než u mužů (26 hodin), i když klinický význam tohoto rozdílu není stanoven.

Účinnost mirtazapinu při závažné depresi byla prokázána ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích prováděných u dospělých ambulantních pacientů. Průměrná účinná dávka v těchto studiích se pohybovala od 21 do 32 mg / den. Mezi nejčastější nežádoucí účinky mirtazapinu patří: ospalost, zvýšená chuť k jídlu, zvýšení hmotnosti, závratě. U 15% pacientů užívajících mirtazepin je zvýšení hladiny cholesterolu po jídle o více než 20% (ve srovnání s normou). V registračních studiích měli dva z 2 796 pacientů agranulocytózu a třetí pacient měl neutropenii. Martazapin nelze kombinovat s inhibitory MAO a při jeho přechodu z inhibitorů MAO (nebo naopak) je zapotřebí dostatečně dlouhé období mytí. Zatímco nejsou k dispozici žádné údaje o klinicky významné interakci mirtazapinu s cytochromem P450, tento problém nebyl dostatečně studován.

Mirtazapin je dostupný v tabletách po 15 mg a 30 mg. Počáteční dávka je obvykle 15 mg / den, následně se zvyšuje každých 7-14 dní. Pokud se v dávce 7,5-15 mg / den objevuje ospalost, často prochází po zvýšení dávky na 30-45 mg / den. U starších lidí, stejně jako u onemocnění jater a ledvin by měla být dávka mirtazapinu snížena.

Farmakokinetika a léková interakce

Antidepresiva nové generace se významně liší v době poločasu vylučování (pohybuje se od několika hodin do několika dnů) a stupně vazby na plazmatické proteiny.

Možnost lékových interakcí mezi antidepresivy nové generace a dalšími léky přitahuje rostoucí pozornost. Stále však chybí informace o klinickém významu a četnosti vzájemného působení těchto fondů. Při použití antidepresiv jsou obzvláště běžné dva typy lékových interakcí: vyloučení jiných léčiv ze sloučenin s plazmatickými bílkovinami a inhibice cytochromu P450. Indukce enzymů cytochromu P450 pod vlivem antidepresiv je méně častá. V plazmě nejsou léky nespecificky asociovány primárně s albuminem nebo kyselými alfa-1-glykoproteiny. Když je látka vyloučena z vazby s proteiny, zvyšuje se koncentrace účinného léčiva, což může vést ke zesílení účinku ve stejné dávce. Ještě více údajů o lékových interakcích způsobených inhibicí enzymů cytochromu P450.

Přítomnost lékových interakcí by měla být zvážena, jestliže se léčba nebo vedlejší účinky vyskytují v nižší dávce než obvykle. Některé lékové interakce se neobjevují klinicky a zůstávají bez povšimnutí, dokud nevedou k závažným komplikacím. Farmakokinetické interakce nakonec vedou k farmakodynamickým výsledkům.

Klinický význam inhibice cytochromu P450 závisí na řadě faktorů. Rizikovými faktory pro lékové interakce jsou příjem velkého množství různých léků, porušení funkcí ledvin a jater a věk. Rizikovými faktory jsou také přísady aktivních inhibitorů cytochromu P450, jako je chinidin a ketokonazol. Znalost možných lékových interakcí a jejich pečlivé sledování je optimální taktikou pro zvýšení účinnosti léčby a snížení pravděpodobnosti nežádoucích účinků.