Deprese - Léky (antidepresiva)

Farmakologická léčba deprese

Účinnost antidepresiv u závažné deprese byla prokázána v četných placebem kontrolovaných studiích, kterých se dohromady zúčastnily desítky tisíc pacientů. V průměru jsou antidepresiva účinná u 55–65 % pacientů. Během posledního desetiletí se arzenál léků pro léčbu deprese výrazně rozšířil. Významného pokroku bylo dosaženo ve vývoji nových léků, které jsou bezpečnější a snášenlivější.

Čtěte také: 8 věcí, které potřebujete vědět o antidepresivech

Na počátku 20. století byla hlavní léčbou závažné deprese „šoková“ terapie, která zahrnovala podávání inzulínu, jenž způsoboval hypoglykémii, nebo koňského séra. Ve 30. letech 20. století byla zavedena elektrokonvulzivní terapie (ECT), což byl v této oblasti velký pokrok. ECT je dodnes považována za velmi účinnou a bezpečnou léčbu závažné deprese. Spolu s dalšími metodami se tato metoda používá u těžkých depresí, depresí s psychotickými příznaky, smíšených epizod bipolární poruchy a při bezprostředním ohrožení života v důsledku sebevražedného úmyslu nebo odmítání jídla a pití.

Ve 40. a 50. letech 20. století se jako antidepresiva používaly psychostimulancia (např. D-amfetamin a methylfenidát), jejich použití však bylo omezeno vedlejšími účinky. Psychostimulancia se stále používají jako adjuvancia (k zesílení účinku antidepresiv) a někdy i jako monoterapie u starších nebo somaticky oslabených pacientů, ačkoli jejich účinnost nebyla prokázána v kontrolovaných studiích. K zásadnímu průlomu ve farmakoterapii závažné deprese došlo v polovině 50. let 20. století, kdy byly náhodně objeveny vlastnosti iproniazidu, inhibitoru monoaminooxidázy (IMAO) používaného k léčbě tuberkulózy, které zvyšují náladu. Podobné vlastnosti byly zjištěny u imipraminu, který byl vyvinut jako alternativa k neuroleptiku chlorpromazinu. Ukázalo se však, že lék nemá žádné antipsychotické vlastnosti, ale lze jej použít jako antidepresivum. Imipramin byl ve Spojených státech zaveden k léčbě deprese v roce 1988. Během následujících několika let se objevila řada nových tricyklických antidepresiv (TCA), které měly podobné farmakologické a klinické účinky. Sekundární aminové TCA (jako je desipramin, metabolit imipraminu, nebo nortriptylin, metabolit amitriptylinu) byly bezpečnější než terciární aminy, ale přesto mohly způsobovat řadu závažných vedlejších účinků. Trazodon byl do klinické praxe zaveden v roce 1982 a byl široce používán až do roku 1988, kdy se objevil první selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, fluoxetin (Prozac). Fluoxetin byl prvním SSRI schváleným FDA k léčbě deprese. O pět let dříve však byl ve Švýcarsku zaveden další SSRI, fluvoxamin (Luvox). SSRI způsobily revoluci v léčbě závažné deprese, protože způsobovaly výrazně méně vedlejších účinků a byly pohodlnější k použití, protože nevyžadovaly tak dlouhou titraci dávky jako TCA a MAOI.

Význam SSRI překročil rámec lékařské sféry a stal se nedílnou součástí americké kultury, což vyvolává otázky ohledně jejich užívání. Tyto léky zvýšily povědomí veřejnosti o tom, že závažná duševní onemocnění mají biologické kořeny, a destigmatizovaly psychiatrickou diagnózu a potřebu léčby psychiatrem. Zároveň se objevily otázky, zda nejsou antidepresiva předepisována nadměrně a zda farmakoterapie nevytlačuje jiné účinné způsoby léčby duševních poruch.

V roce 1993, čtyři roky po fluoxetinu, byl sertralin (Zoloft) a následně paroxetin (Paxil) schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) k léčbě závažné deprese. FDA později schválil použití těchto dvou léků pro panickou poruchu a obsedantně-kompulzivní poruchu (OCD). Fluvoxamin byl ve Spojených státech schválen k použití pouze pro OCD, ale v mnoha zemích se používá také k léčbě deprese. O něco později se začal široce používat další SSRI, citalopram (cipramil).

V poslední době se do klinické praxe zavádějí tzv. atypická antidepresiva, která se svým mechanismem účinku liší od SSRI. Bupropion (Wellbutrin), monocyklický aminoketon, se na farmaceutickém trhu poprvé objevil v roce 1989. Jeho mechanismus účinku však dodnes zůstává nejasný. Venlafaxin (Effexor), duální inhibitor zpětného vychytávání (serotoninu i norepinefrinu), je svým mechanismem účinku podobný tricyklickým antidepresivům (TCA), ale na rozdíl od nich postrádá řadu závažných vedlejších účinků, včetně absence toxického účinku na srdce. Nefazodon (Serzone), lék farmakologicky příbuzný trazodonu, je slabý inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu a silný antagonista receptoru 5-HT2. Nejnověji schváleným antidepresivem je mirtazapin (Re-meron), antagonista receptorů 5-HT2 a 5-HT3 a agonista adrenergních receptorů alfa2. Mnoho zemí (ale ne USA) používá reverzibilní inhibitory monoaminooxidázy, jako je moklobemid, které na rozdíl od tradičních ireverzibilních inhibitorů MAO nevyžadují dietní omezení.

Výběr antidepresiva

V něco více než polovině případů se po první epizodě závažné deprese onemocnění recidivuje, ale na začátku deprese není možné předpovědět její další průběh.

Při výběru léku, který lze předepisovat po mnoho let, je nutné zvážit jeho účinnost, nežádoucí účinky, možné interakce s jinými léky, cenu léku a jeho mechanismus účinku. Cílem léčby je obnovení stavu úplné euthymie, a nikoli pouze zmírnění symptomů, což lze považovat pouze za částečný terapeutický efekt. Účinek monoterapie prvním zvoleným lékem nemusí být dlouhodobě dostatečný k dosažení cíle, ale před přechodem na kombinovanou terapii je třeba se pokusit najít lék, který by měl jako monoterapie požadovaný účinek.

Potenciální vedlejší účinky antidepresiv jsou neustálým zdrojem obav jak pro pacienta, tak pro lékaře. Mnohé z nich lze předvídat znalostí interakcí léku s různými typy receptorů.

Někdy však mají vedlejší účinky i pozitivní účinek. Například u pacienta s těžkou depresí a komorbidním syndromem dráždivého tračníku bude mít schopnost antidepresiva blokovat M-cholinergní receptory příznivý účinek, ale u staršího pacienta s demencí anticholinergní účinek léku zhorší kognitivní poruchy. Ortostatická hypotenze je nebezpečnější pro starší ženy s osteoporózou (protože si při pádu mohou zlomit kyčel) než pro mladší pacientky. Jedním z hlavních problémů spojených s dlouhodobým užíváním tricyklických antidepresiv (TCA) je možnost přibývání na váze, které může být značné. Pacienti s potížemi s usínáním jsou často v pokušení užívat antidepresiva se silným sedativním účinkem, ale je třeba si uvědomit, že se jedná pouze o jeden z projevů deprese, a proto je nutné léčit onemocnění jako celek, nikoli jeho jednotlivé příznaky. Pacientovi trpícímu nespavostí tedy může taková léčba zpočátku pomoci, ale poté, jak deprese slábne, se objeví problémy spojené s obtížemi s ranním probouzením.

Lékové interakce jsou možné mezi antidepresivy a léky z jiných skupin. Obvykle k nim dochází inhibicí enzymů cytochromu P450, které provádějí metabolický rozklad jiných léků, a vytěsněním jiného léku z vazby na proteiny. Lékové interakce jsou podrobněji diskutovány níže.

Náklady na léčbu jsou relevantní nejen pro pacienty, ale i pro lékaře a systém zdravotní péče. Generická tricyklická antidepresiva (TCA) jsou mnohem levnější (na tabletu) než antidepresiva nové generace. Je však třeba vzít v úvahu, že cena léku činí pouze 4–6 % nákladů na ambulantní léčbu a užívání modernějších léků, které jsou bezpečnější a zajišťují vyšší adherenci pacientů k léčbě (compliance), v konečném důsledku vede k nižším nákladům na léčbu.

Léčba závažné deprese má několik fází. Podle Kupfera (1991) se rozlišuje akutní, pokračující a udržovací fáze léčby. Akutní fáze je začátkem léčby v symptomatické fázi onemocnění. Zahrnuje diagnózu, předepisování léků a titraci jejich dávky. Délka této fáze se obvykle měří v týdnech. Jakmile je dosaženo významného zlepšení nebo remise, začíná pokračující fáze, která trvá 4–9 měsíců. Epizoda deprese, která se v této fázi rozvine, je považována za recidivu a obvykle se hodnotí jako pokračování stejné epizody, pro kterou byla léčba zahájena v akutní fázi. Na konci této fáze je pacient po této ukončené depresivní epizodě ve stavu remise. Udržovací terapie se podává pacientům, kteří potřebují pokračující léčbu. Její délka není omezena, cílem je zabránit vzniku nové epizody. Udržovací terapie je indikována u opakujících se závažných depresí, zejména v případech, kdy pacient již prodělal tři nebo více depresivních epizod jakékoli závažnosti nebo alespoň dvě závažné epizody. Pokud se příznaky během udržovací terapie zhorší, je to považováno za novou epizodu deprese, nikoli za recidivu té staré.

Názvosloví antidepresiv. Skupiny antidepresiv jsou pojmenovávány podle mechanismu účinku (např. inhibitory MAO nebo SSRI) nebo chemické struktury (např. TCA nebo heterocyklická antidepresiva). Účinek většiny antidepresiv je spojen s vlivem na noradrenergní, serotonergní nebo dopaminergní systémy. Antidepresiva se liší intenzitou inhibice zpětného vychytávání různých monoaminů.

Poměr účinků antidepresiv na zpětné vychytávání serotoninu (5-HT) a norepinefrinu (NA), vyjádřený v logaritmické formě (podle údajů získaných in vitro). Čím delší je sloupec, tím selektivněji lék ovlivňuje zpětné vychytávání serotoninu; čím kratší je sloupec, tím selektivněji lék ovlivňuje zpětné vychytávání norepinefrinu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Tricyklická antidepresiva

Během posledních třiceti let byla účinnost tricyklických antidepresiv opakovaně potvrzena v placebem kontrolovaných studiích. Před příchodem antidepresiv novější generace byly tricyklická antidepresiva léky volby a léky jako imipramin nebo amitriptylin jsou v mnoha studiích stále považovány za „zlatý standard“ léčby. Předpokládá se, že hlavním mechanismem účinku tricyklických antidepresiv je inhibice zpětného vychytávání norepinefrinu presynaptickými zakončeními v mozku, ačkoli léky z této skupiny také inhibují zpětné vychytávání serotoninu. Výjimkou je klomipramin (Anafranil), který je účinnějším a selektivnějším inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu než jiná tricyklická antidepresiva. Klomipramin se v USA používá hlavně k léčbě obsedantně-kompulzivní poruchy, ale v evropských zemích se již mnoho let používá také jako antidepresivum. Tricyklická antidepresiva, která jsou sekundárními aminy, inhibují zpětné vychytávání norepinefrinu selektivněji než jejich terciární prekurzory. Předpokládá se, že inhibice zpětného vychytávání norepinefrinu je příčinou behaviorální aktivace a arteriální hypertenze u některých pacientů užívajících tricyklická antidepresiva.

Tricyklická antidepresiva jsou jedinou třídou antidepresiv, u kterých existuje vztah mezi hladinami léčiva v séru a antidepresivní aktivitou. Terapeutická plazmatická koncentrace imipraminu je vyšší než 200 ng/ml (včetně imipraminu a desipraminu). Naproti tomu nortriptylin má terapeutické okno 50–150 ng/ml; nad nebo pod těmito hladinami je jeho antidepresivní účinek snížen.

Nežádoucí účinky tricyklických antidepresiv mohou u některých pacientů omezovat jejich užívání. Některé z nich lze zmírnit zahájením léčby nízkou dávkou a jejím postupným zvyšováním. Sedativní účinek obvykle při dlouhodobém užívání odezní, zatímco ortostatická hypotenze se obvykle časem nezlepší. Náhlému vysazení tricyklických antidepresiv je třeba se vyhnout kvůli riziku rebound efektu způsobeného ukončením anticholinergního účinku, který se projevuje nespavostí a průjmem. Závažnějším problémem je, že ve srovnání s mnoha antidepresivy novější generace mají tricyklická antidepresiva nízký terapeutický index a nežádoucí účinky na srdce. Předávkování jednorázovou 7- až 10denní dávkou léku může být fatální. Kardiotoxicita při předávkování je způsobena blokádou rychlých sodíkových kanálů, což je typické pro antiarytmika typu 1a.

Léčba se obvykle zahajuje dávkou 25–50 mg/den amitriptylinu, desipraminu nebo imipraminu nebo 10–25 mg/den nortriptylinu. V případě komorbidní panické poruchy je třeba dodržovat spodní hranici indikovaného dávkovacího rozmezí, protože tito pacienti jsou velmi citliví na nežádoucí účinky. Dávka se postupně zvyšuje během 7–14 dnů na nižší terapeutickou dávku. Po 2–3 týdnech je možné další zvýšení dávky. U dětí a osob starších 40 let by mělo být před předepsáním tricyklických antidepresiv provedeno EKG. Mnoho lékařů však provádí EKG u všech pacientů, u kterých se zvažují tricyklická antidepresiva.

O dávkování tricyklických antidepresiv (TCA) v udržovací terapii a jejich účinnosti u rekurentní deprese bylo nashromážděno značné množství informací. Na rozdíl od praxe používání relativně vysokých dávek v akutní fázi léčby a nižších dávek v udržovací fázi studie s TCA ukazují, že dávka, která se osvědčila v akutní fázi, by měla být následně udržována v pokračující a udržovací terapii. Dlouhodobá terapie TCA se ukázala jako účinná u rekurentní deprese. V jedné studii byli vybráni pacienti s průměrným počtem epizod velké deprese 4,2, přičemž dvě epizody se vyskytly v posledních 4 letech. Všem subjektům byly předepsány terapeutické dávky imipraminu. Pacienti s dobrou odpovědí na léčbu byli randomizováni. Osmdesát procent pacientů, kteří po randomizaci pokračovali v užívání imipraminu v počáteční terapeutické dávce, nemělo po dobu 3 let žádné relapsy. Ve stejné skupině, kde pacienti po randomizaci užívali placebo, se u 90 % z nich vyvinuly relapsy nebo nové depresivní epizody.

Ačkoli jsou amoxapin a maprotilin tetracyklická antidepresiva, jsou v mnoha ohledech podobné tricyklickým antidepresivům (TCA). Maprotilin je inhibitor zpětného vychytávání norepinefrinu. Amoxapin se metabolizuje za vzniku neuroleptika loxapinu, takže může současně ovlivňovat afektivní i psychotické poruchy. Vzhledem k tomu, že se jedná o jakousi kombinaci antidepresiva a antipsychotika s pevným poměrem jejich aktivity, obvykle není lékem volby, protože není možné individuálně upravit dávku metabolitu s antipsychotickou aktivitou. Kromě toho při dlouhodobé léčbě amoxapinem existuje riziko vzniku tardivní dyskineze.

Klomipramin je tricyklické antidepresivum s jedinečným farmakologickým účinkem. Na rozdíl od jiných tricyklických antidepresiv je klomipramin selektivnějším inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu (přibližně 5krát účinnějším než norepinefrin). Mnozí jej považují za „smíšený inhibitor zpětného vychytávání“, který má určité výhody při léčbě nejzávažnějších případů deprese. Ne všichni však tento názor sdílejí. Výzkumná skupina pro antidepresiva na Dánské univerzitě porovnávala účinnost klomipraminu s účinností paroxetinu nebo citalopramu ve dvou různých studiích. Podle výsledků těchto studií byl klomipramin, smíšený inhibitor zpětného vychytávání, lepší než oba SSRI. V jiné studii, která porovnávala účinnost imipraminu a paroxetinu, nebyly zjištěny žádné významné rozdíly, ačkoli průměrná dávka imipraminu (150 mg/den) mohla být příliš nízká. Srovnání účinnosti fluoxetinu a imipraminu v nemocnicích neodhalilo žádné rozdíly.

Tricyklická antidepresiva mají oproti antidepresivům novější generace určité výhody, včetně prokázané účinnosti, více než 35 let užívání, nižší ceny za pilulku a možnosti užívat lék jednou denně. Jsou však výrazně méněcenná kvůli vedlejším účinkům a relativně nízké bezpečnosti. Tricyklická antidepresiva stále hrají důležitou roli v léčbě závažné deprese, ačkoli již nejsou léky první volby.

Inhibitory monoaminooxidázy

Ve Spojených státech se v současnosti používají převážně ireverzibilní neselektivní inhibitory MAO, které blokují jak MAO-A, tak MAO-B. V jiných zemích se používají reverzibilní a selektivnější léky, jako je moklobemid. Protože tyto léky selektivně působí pouze na jednu izoformu enzymu, jejich užívání nevyžaduje dietní omezení, která byla nutná při užívání dřívějších léků z této skupiny. Inhibitory MAO jsou v současné době na americkém farmaceutickém trhu zastoupeny třemi léky: fenelzinem (Nardil), tranylcyprominem (Parnate) a isokarboxazidem (Marplan). Všechny inhibují MAO-A, která metabolizuje norepinefrin, serotonin a epinefrin, a MAO-B, která metabolizuje fenylethylamin, fenylethanolamin, tyramin a benzylamin. Dopamin je substrátem pro obě izoformy enzymu, ale v CNS je metabolizován primárně MAO-B.

Terapeutický účinek inhibitorů MAO je úměrný jejich schopnosti inhibovat aktivitu MAO krevních destiček. Terapeutická dávka fenelzinu je obvykle 45–90 mg/den, tranylcyprominu – 10–30 mg/den, isokarboxazidu – 30–50 mg/den. Léčba fenelzinem se často zahajuje dávkou 15 mg/den po dobu 2–4 dnů, poté se zvyšuje na 30 mg/den a dále se přidává 15 mg každý týden. Léčba tranylcyprominem se obvykle zahajuje dávkou 10 mg/den po dobu 2–4 dnů, poté se zvyšuje na 20 mg/den a po 7 dnech lze dávku dále zvýšit. Počáteční dávka isokarboxazidu je obvykle 10 mg/den, poté se zvyšuje na 30–50 mg/den.

Mezi nežádoucí účinky inhibitorů MAO patří ortostatická hypotenze, ospalost, nespavost, otoky, tachykardie, palpitace, sexuální dysfunkce a přibývání na váze. Přibývání na váze a otoky jsou výraznější u fenelzinu, inhibitoru MAO ze skupiny hydrazinů, než u tranylcyprominu. K úpravě ortostatické hypotenze se doporučuje zvýšit příjem vody a soli, nosit elastické punčochy a předepsat fludrohydrokortizon (florinef) nebo malé dávky kofeinu.

Vzhledem k možnému nežádoucímu interakcím s potravinami obsahujícími tyramin a některými léky proti nachlazení nejsou inhibitory MAO léky volby pro léčbu deprese. Při užívání inhibitorů MAO je třeba se vyhýbat potravinám bohatým na tyramin. Proto jsou kontraindikovány potraviny, které dlouhodobě zrají a fermentují (např. mnoho sýrů, uzených potravin, nakládané zeleniny, kvasnice a mnoho vín a piv), většina léků proti nachlazení, dextromethorfan, meperidin a adrenalin, často používané s lokálními anestetiky. Někteří pacienti mohou porušit dietu bez vážných následků, ale je třeba jim připomenout, že obsah tyraminu i v jednom kuse sýra se může značně lišit a že mezi možné následky patří zvýšené riziko mrtvice a infarktu myokardu. Mnoho lékařů pacientům předem předepisuje nifedipin (10 mg) nebo chlorpromazin (100 mg), které by měl pacient užít při výskytu silné bolesti hlavy a poté okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.

Inhibitory MAO jsou účinná antidepresiva. Jejich účinnost byla prokázána u závažné deprese, deprese s atypickými příznaky, deprese u bipolární poruchy a dvou úzkostných poruch - panické poruchy a sociální fobie.

Trazodon. Trazodon je triazolopyridin a liší se od ostatních antidepresiv svými chemickými vlastnostmi a mechanismem účinku. Na rozdíl od tricyklických antidepresiv (TCA) nemá trazodon prakticky žádné anticholinergní ani antiarytmické vlastnosti, což ho činí atraktivním pro léčbu deprese. K léčbě deprese jsou obvykle nutné dávky 400–600 mg/den, ale při užívání této dávky se u mnoha pacientů objevuje těžká ortostatická hypotenze a sedace, což omezuje užívání léku. Léčba obvykle začíná dávkou 50–150 mg/den, poté se zvyšuje na 400–600 mg/den (denní dávka se dělí na několik dávek).

Vzácným, ale závažným nežádoucím účinkem je priapismus, který se vyskytuje průměrně u 1 z 6 000 mužů. Jakýkoli projev erektilní dysfunkce, jako je erekce, která trvá příliš dlouho nebo se objevuje v nevhodné situaci, by měl být neprodleně vyšetřen. V současné době se trazodon, vzhledem ke svým sedativním vlastnostem, často používá v kombinaci se SSRI k léčbě přetrvávající nespavosti. Za tímto účelem se obvykle předepisuje 25–100 mg trazodonu 30–60 minut před spaním.

Bupropion. Bupropion je sloučenina ze skupiny aminoketonů, je slabým inhibitorem zpětného vychytávání dopaminu a norepinefrinu, ale neovlivňuje zpětné vychytávání serotoninu. Obvykle se užívá třikrát denně, nebo dvakrát denně při použití nedávno zavedené formy s prodlouženým uvolňováním. Na rozdíl od jiných antidepresiv, zejména SSRI, bupropion neovlivňuje sexuální funkce, což je jeho velkou výhodou. Kromě toho bupropion nemá anticholinergní účinek a při jeho užívání je velmi vzácné přibírání na váze. Existují důkazy, že bupropion u pacientů s bipolární poruchou s menší pravděpodobností vyvolá přechod z deprese do mánie.

Bupropion byl stažen z farmaceutického trhu v USA po několika případech epileptických záchvatů u pacientů s bulimií, kteří tento lék užívali. Při užívání standardní formy bupropionu v dávce nepřesahující 450 mg/den je pravděpodobnost vzniku záchvatů 0,33–0,44 % (pro srovnání: při užívání 100 mg/den TCA je to 0,1 % a při užívání 200 mg/den TCA – 0,6–0,9 %). Léčba standardní formou bupropionu začíná dávkou 75–100 mg/den, poté se zvyšuje na 150–450 mg/den. Pro snížení rizika záchvatů při užívání standardní formy bupropionu se doporučuje užívat více než 150 mg najednou, přičemž interval mezi dávkami by měl být alespoň 4 hodiny. Forma s pomalým uvolňováním se obvykle předepisuje v dávce 150 mg dvakrát denně. Riziko záchvatů je u této formy nižší, pravděpodobně kvůli nižší maximální koncentraci léku. Bupropion byl nedávno schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu závislosti na nikotinu a nyní je prodáván pod obchodním názvem Zyban.

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání

V současné době se ve skupině SSRI používá pět léků: fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin a citalopram. Všechny jsou účinné při léčbě závažné deprese. Některé z nich se také ukázaly jako účinné při dystymii, závažné depresivní epizodě bipolární poruchy, dysforické poruše v pozdní luteální fázi (premenstruační syndrom), panické poruše, posttraumatické stresové poruše, obsedantně-kompulzivní poruše a sociální fobii. Předpokládá se, že všechny působí inhibicí zpětného vychytávání serotoninu presynaptickými zakončeními. Ačkoli všechny SSRI mají více podobností než rozdílů a zdá se, že mají stejný mechanismus účinku, liší se ve svých nežádoucích účincích, lékových interakcích a farmakokinetice. Absence účinku jednoho antidepresiva v této skupině nevylučuje účinnost jiného. Mnoho doporučení však doporučuje v případě selhání přejít na antidepresivum z jiné farmakologické skupiny.

Fluoxetin. Fluoxetin je dnes jedním z nejpoužívanějších antidepresiv. Jeho zavedení v roce 1988 vedlo k významným změnám v praxi léčby deprese. Fluoxetin je v současné době schválen pro použití u závažné deprese, obsedantně-kompulzivní poruchy a bulimie. Kromě toho je podle kontrolovaných studií účinný u řady dalších afektivních a úzkostných poruch, včetně dysforické poruchy pozdní luteální fáze (premenstruační syndrom) a panické poruchy.

Na rozdíl od tricyklických antidepresiv (TCA), která mají u deprese poměrně strmou křivku dávky a účinku, má fluoxetin v rozmezí dávek 5 až 80 mg/den plochou křivku dávky a účinku. Určité obtíže s interpretací tohoto vztahu jsou spojeny s dlouhou dobou poločasu eliminace fluoxetinu a jeho primárního metabolitu norfluoxetinu, který je také schopen inhibovat zpětné vychytávání serotoninu. U fluoxetinu je to 1–3 dny (na začátku léčby) a 4–6 dní (při dlouhodobém užívání). Poločas poločasu eliminace norfluoxetinu je bez ohledu na délku užívání 4–16 dní.

Placebem kontrolované studie a srovnávací studie s jinými antidepresivy, kterých se zúčastnily tisíce pacientů s depresí, konzistentně prokázaly výhody fluoxetinu. Fluoxetin nezpůsobuje nežádoucí účinky z kardiovaskulárního systému, takže je bezpečnější než tricyklická antidepresiva (TCA). Fluoxetin nemá klinicky významný vliv na M-cholinergní receptory, histaminové H1 receptory, alfa1-adrenergní receptory, ani na serotoninové 5-HT1 a 5-HT2 receptory, což vysvětluje příznivější spektrum nežádoucích účinků ve srovnání s TCA. Mezi nejčastější nežádoucí účinky fluoxetinu patří bolest hlavy, podrážděnost, nespavost, ospalost, úzkost a tremor. Akatizie (pocit vnitřního neklidu, který klesá s motorickou aktivitou) a dystonie, které se často vyskytují při užívání neuroleptik, jsou vzácné. Nežádoucí účinky z gastrointestinálního traktu jsou časté: nevolnost, průjem, sucho v ústech, anorexie, dyspepsie. Po zavedení léku do praxe se ukázalo, že nezpůsobuje nevolnost tak často, jak bylo zaznamenáno v registračních studiích. Kromě toho lze nevolnost minimalizovat, pokud se lék užívá během jídla nebo po jídle a u pacientů, kteří jsou na něj obzvláště citliví, se sníží počáteční dávka. Nevolnost je zpravidla přechodná.

Naopak, frekvence sexuálních dysfunkcí v registračních studiích byla nižší, než se v praxi ukázala. To může být způsobeno tím, že v raných studiích nebyli pacienti na tyto poruchy dotázáni. SSRI mohou způsobit opožděný nástup orgasmu nebo anorgasmii, snížené libido. K nápravě tohoto vedlejšího účinku byla navržena různá opatření: snížení dávky, lékové prázdniny (u léků s relativně krátkým poločasem) a další podávání buspironu, yohimbinu, amantadinu, cyproheptadinu nebo bupropionu.

Doporučená počáteční dávka fluoxetinu je 20 mg/den, ačkoli pacienti s přecitlivělostí na jeho nežádoucí účinky mohou začít s nižší dávkou. U mnoha pacientů s depresí nebo dystymií dávka 20 mg/den obnoví euthymii, ale jiní pacienti potřebují vyšší dávky. Dávku je třeba titrovat velmi pomalu, protože ustálený stav po každém zvýšení dávky se dosáhne po 40–80 dnech. Pokud se antidepresivní účinek během dlouhodobé léčby SSRI sníží, lze jej často zesílit zvýšením nebo snížením dávky. Pro léčbu obsedantně-kompulzivní poruchy jsou často nutné vyšší dávky fluoxetinu než pro léčbu závažné deprese.

Sertralin. Byl druhým SSRI používaným ve Spojených státech k léčbě deprese. Byl také schválen k léčbě obsedantně-kompulzivní poruchy a panické poruchy. Sertralin se nemetabolizuje za vzniku aktivních sloučenin s terapeutickými účinky.

V řadě klinických studií se ukázalo, že sertralin je účinný při léčbě závažné deprese. Malá studie zjistila, že sertralin byl v prevenci opakujících se epizod deprese účinnější než fluvoxamin. Rozsáhlejší studie zjistila, že sertralin v průměrné dávce 139,6 ± 58,5 mg/den byl při léčbě dystymie ekvivalentní imipraminu v dávce 198,8 ± 91,2 mg/den.

Nejčastějšími nežádoucími účinky sertralinu jsou gastrointestinální potíže, jako je nevolnost, průjem a dyspepsie. Kromě toho často způsobuje třes, závratě, nespavost, ospalost, pocení, sucho v ústech a sexuální dysfunkci.

Léčba se doporučuje zahájit dávkou 50 mg/den. Mnoho pacientů však lépe snáší nižší počáteční dávkovací režim: 25 mg/den po dobu 4 dnů, poté 50 mg/den po dobu 5 dnů a nakonec 100 mg/den. V kontrolované, zaslepené studii s flexibilním dávkováním u pacientů s depresí průměrná účinná dávka překročila 100 mg/den, přičemž mnoho pacientů vyžadovalo dávku v rozmezí 100 až 200 mg/den.

Paroxetin. V USA se používá k léčbě deprese od roku 1993. Později byly registrovány další indikace: obsedantně-kompulzivní a panické poruchy. Účinnost paroxetinu u závažné deprese byla přesvědčivě prokázána v sérii dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií. Porovnání účinnosti různých dávek u závažné deprese ukázalo, že paroxetin má plochou křivku dávka-účinek - v dávkovém rozmezí od 20 do 50 mg/den. U některých pacientů však zvýšení dávky vede ke zvýšení účinku. Srovnávací studie u ambulantních pacientů ukázaly, že paroxetin není v účinnosti horší než imipramin, klomipramin, nefazodon a fluoxetin. Dvě srovnávací studie provedené v nemocničním prostředí ukázaly, že paroxetin není v účinnosti horší než imipramin a amitriptylin. V jiné srovnávací studii provedené v nemocničním prostředí však byl paroxetin v účinnosti horší než klomipramin. Ve všech srovnávacích studiích způsoboval paroxetin méně nežádoucích účinků než tricyklická antidepresiva (TCA). V 12měsíční studii byl trvalý účinek paroxetinu srovnatelný s účinkem imipraminu, ale TCA měly dvakrát vyšší počet vysazení kvůli netolerovatelným vedlejším účinkům než paroxetin.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky paroxetinu patří nevolnost, sucho v ústech, bolest hlavy, astenie, zácpa, závratě, nespavost, průjem a sexuální dysfunkce. Je třeba poznamenat, že bolest hlavy byla velmi častá i u pacientů užívajících placebo. Stejně jako u jiných SSRI lze nevolnost během léčby paroxetinem zmírnit užíváním léku během jídla nebo po jídle. U většiny pacientů je nevolnost přechodná. Doporučená počáteční dávka paroxetinu je 20 mg/den. U pacientů, kteří jsou obzvláště citliví na jeho nežádoucí účinky, je lepší zahájit léčbu nižší dávkou 10 mg/den a po 4 dnech ji lze zvýšit na 20 mg/den. Kontrolované klinické studie prokázaly, že minimální účinná dávka je 20 mg/den. Pokud je nutná vyšší dávka, zvyšuje se v intervalech 1 týdne.

Fluvoxamin. Ve Spojených státech se používá k léčbě obsedantně-kompulzivní poruchy. Stejně jako jiné SSRI je však i fluvoxamin účinný při závažné depresi. Terapeutická dávka se obvykle pohybuje od 100 do 250 mg/den.

Venlafaxin. Inhibuje zpětné vychytávání serotoninu i norepinefrinu. Podle některých údajů je v patogenezi deprese důležitá dysfunkce noradrenergního i serotonergního systému. Venlafaxin ovlivňuje oba tyto systémy, ale postrádá vedlejší účinky charakteristické pro tricyklická antidepresiva (TCA) a nevyžaduje omezení při užívání jiných léků a dietu, jako je tomu u inhibitorů MAO. V tomto ohledu má venlafaxin řadu jedinečných vlastností, které ho odlišují od jiných antidepresiv. Na rozdíl od SSRI je při léčbě deprese venlafaxinem křivka dávka-účinek lineární, stejně jako u TCA.

Ambulantní studie prokázaly, že venlafaxin je stejně účinný jako imipramin a trazodon. Klinická studie provedená v lůžkovém prostředí ukázala, že venlafaxin (v průměrné dávce 200 mg/den) byl po 4 a 6 týdnech léčby účinnější než fluoxetin (v průměrné dávce 40 mg/den). Jedna studie ukázala, že venlafaxin může být užitečný při depresi rezistentní na léčbu. V této studii byla deprese považována za rezistentní na léčbu, pokud:

1. tři různá antidepresiva, jejichž účinek byl zesílen adjuvancii, nebo
2. Elektrokonvulzivní léčba (ECT) a dvě různá antidepresiva s adjuvanci. Ve 12. týdnu léčby venlafaxinem vykazovalo přibližně 20 % pacientů buď úplnou odpověď (skóre na Hamiltonově škále hodnocení deprese

Spektrum nežádoucích účinků venlafaxinu je podobné jako u SSRI, přičemž nejčastějšími jsou astenie, pocení, nevolnost, zácpa, anorexie, zvracení, ospalost, sucho v ústech, závratě, podrážděnost, úzkost, tremor, porucha akomodace, porucha ejakulace/orgasmu a snížená potence u mužů. Klinické zkušenosti s lékem ukázaly, že sexuální dysfunkce se může vyskytnout i u žen. Mnoho z těchto nežádoucích účinků, zejména nevolnost, lze minimalizovat zahájením léčby nižší dávkou, než je doporučeno v návodu k léku. Mnoho pacientů venlafaxin dobře snáší, pokud je počáteční dávka 18,75 mg (půl tablety 37,5 mg) dvakrát denně. Po 6 dnech se dávka zvýší na 37,5 mg dvakrát denně. Účinná dávka venlafaxinu se pohybuje od 75 do 375 mg/den.

Forma venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním (effexor XR) je nyní k dispozici ve formě kapslí obsahujících 37,5 mg, 75 mg a 150 mg léčivé látky. Léčba tímto lékem se zahajuje dávkou 37,5 mg/den, která se po jednom týdnu zvyšuje na 75 mg/den. Účinné dávkové rozmezí je v tomto případě pravděpodobně stejné jako u běžné formy venlafaxinu, ačkoli venlafaxin XR byl v klinických studiích testován v dávkách až 225 mg/den. Forma s prodlouženým uvolňováním způsobuje méně nežádoucích účinků než běžná forma venlafaxinu.

Nefazodon (Serzone) je antidepresivum podobné trazodonu svou chemickou strukturou. Nefazodon je slabý inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu a antagonista serotoninových 5-HT2 receptorů. Kromě toho nefazodon blokuje alfa1-adrenergní receptory, čímž způsobuje ortostatickou hypotenzi. Nefazodon zřejmě nemá klinicky významný účinek na alfa1- a beta-adrenergní receptory, M-cholinergní receptory, 5-HT1A receptory, dopaminové receptory a GABA receptory. Nefazodon je metabolizován za vzniku řady aktivních sloučenin, včetně hydroxynefazodonu (který má podobné farmakologické vlastnosti jako původní sloučenina), metachlorfenylpiperazinu (mCPP), což je agonista 5-HT, β- a 5-HT1C receptorů a antagonista 5-HT2 a 5-HT3 receptorů, a triazoledionu, jehož vlastnosti nejsou dostatečně objasněny. Plazmatické koncentrace nefazodonu dosáhnou ustáleného stavu během 4–5 dnů, přičemž nefazodon a hydroxynefazodon se akumulují na koncentrace 2–4krát vyšší než po jednorázové dávce léku. Užívání nefazodonu s jídlem zpomaluje jeho absorpci, což vede k 20% poklesu maximálních plazmatických koncentrací.

Ve Spojených státech získal nefazodon schválení FDA jako lék pro léčbu závažné deprese. Jeho účinnost u závažné deprese byla prokázána v placebem kontrolovaných studiích. Průměrná terapeutická dávka pro léčbu závažné deprese je 400-600 mg/den, rozdělená do dvou dávek. Ambulantní léčba se doporučuje zahájit dávkou 50 mg 2krát denně, poté se zvyšuje každé 4-7 dny.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky nefazodonu patří: ospalost, sucho v ústech, nevolnost, závratě, zácpa, astenie, zmatenost a poruchy akomodace.

Nefazodon inhibuje aktivitu cytochromu P450 3A a může interagovat s léky, které jsou substráty tohoto enzymu. Kromě toho interaguje s léky, které se vážou na plazmatické bílkoviny. Výrobci proto nedoporučují kombinovat nefazodon s terfenadinem (seldan), astemizolem (gismanal) a cisapridem (propulsid). Při současném užívání s digoxinem u mladých mužů zvyšuje nefazodon svou maximální a minimální koncentraci o 29 %, respektive 27 %, zatímco plocha pod křivkou koncentrace-čas (AUC) se zvyšuje o 15 %. Triazol (halcion) a alprazolam (xanax) by měly být kombinovány s nefazodonem s opatrností, protože inhibují metabolismus benzodiazepinů. Inhibitory MAO nelze kombinovat s nefazodonem. Při přechodu z inhibitorů MAO na nefazodon (nebo naopak) je nutná poměrně dlouhá vymývací doba. Nefazodon je k dispozici v tabletách o síle 100 mg, 150 mg, 200 mg a 250 mg.

Mirtazapin (Remeron) je tetracyklické antidepresivum s piperazin-azepinovou strukturou. Terapeutický účinek mirtazapinu se vysvětluje zvýšením noradrenergního a serotonergního přenosu v centrálním nervovém systému. V experimentu bylo prokázáno, že mirtazapin blokuje alfa1-adrenergní receptory, což vede ke zvýšenému uvolňování norepinefrinu a serotoninu z nervových zakončení. Mirtazapin je navíc antagonistou 5-HT2 a 5-HT3 receptorů, ale nepůsobí na 5-HT1A a 5-HT1B receptory. Blokáda histaminových H1 receptorů je pravděpodobně příčinou výrazného sedativního účinku, který se objevuje při užívání nižších dávek léku. Ortostatická hypotenze je pozorována relativně vzácně a může být způsobena mírným blokujícím účinkem léku na periferii.

Vrcholových plazmatických koncentrací mirtazapinu je dosaženo 2–4 hodiny po podání. Poločas rozpadu je 20–40 hodin. Mirtazapin je metabolizován demetylací a hydroxylací, po níž následuje konjugace s glukuronidy. Hydroxylace je zprostředkována izoenzymy cytochromu P450 1A2 a 2D6, zatímco izoenzym 3A katalyzuje tvorbu N-desmetyl a N-oxidových metabolitů. V dávkovém rozmezí 15 až 80 mg/den existuje lineární vztah mezi dávkou a plazmatickou koncentrací léčiva. Průměrný poločas mirtazapinu je u žen delší (37 hodin) než u mužů (26 hodin), ačkoli klinický význam tohoto rozdílu nebyl stanoven.

Účinnost mirtazapinu u závažné deprese byla prokázána ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích u dospělých ambulantních pacientů. Průměrná účinná dávka v těchto studiích se pohybovala od 21 do 32 mg/den. Mezi nejčastější nežádoucí účinky mirtazapinu patří ospalost, zvýšená chuť k jídlu, přibývání na váze a závratě. Patnáct procent pacientů užívajících mirtazapin zaznamenalo po jídle zvýšení cholesterolu o více než 20 % (ve srovnání s normálem). V registračních studiích se u dvou z 2 796 pacientů rozvinula agranulocytóza a u třetího pacienta neutropenie. Mirtazapin by se neměl kombinovat s inhibitory MAO a při přechodu z něj na inhibitory MAO (nebo naopak) je nutná poměrně dlouhá vymývací perioda. Nejsou k dispozici žádné údaje o klinicky významných interakcích mirtazapinu se systémem cytochromu P450 a tato problematika nebyla dostatečně prozkoumána.

Mirtazapin je dostupný v tabletách o síle 15 mg a 30 mg. Počáteční dávka je obvykle 15 mg/den, poté se zvyšuje každých 7–14 dní. Pokud se při dávce 7,5–15 mg/den objeví ospalost, často po zvýšení dávky na 30–45 mg/den odezní. U starších osob a také v případech onemocnění jater a ledvin je třeba dávku mirtazapinu snížit.

Farmakokinetika a lékové interakce

Antidepresiva nové generace se významně liší délkou poločasu eliminace (pohybuje se od několika hodin do několika dnů) a stupněm vazby na plazmatické proteiny.

Možnost lékových interakcí mezi antidepresivy nové generace a jinými léky přitahuje stále větší pozornost. Stále však není dostatek informací o klinickém významu a četnosti interakcí mezi těmito léky. U antidepresiv jsou obzvláště běžné dva typy lékových interakcí: vytěsnění jiných léků z vazby na plazmatické proteiny a inhibice cytochromu P450. Indukce enzymů cytochromu P450 antidepresivy je méně častá. V plazmě se léky nespecificky vážou primárně na albumin nebo kyselé alfa1-glykoproteiny. Když je látka vytěsněna z vazby na proteiny, koncentrace účinné látky se zvyšuje, což může vést ke zvýšenému účinku při stejné dávce. Existuje ještě více údajů o lékových interakcích vyplývajících z inhibice enzymů cytochromu P450.

Lékové interakce je třeba zvážit, pokud se terapeutické nebo nežádoucí účinky objeví při nižší než obvyklé dávce. Některé lékové interakce nejsou klinicky zjevné a zůstávají nepovšimnuty, dokud nezpůsobí závažné komplikace. Farmakokinetické interakce nakonec vedou k farmakodynamickým výsledkům.

Klinický význam inhibice cytochromu P450 závisí na řadě faktorů. Mezi rizikové faktory lékových interakcí patří užívání velkého množství různých léků, porucha funkce ledvin a jater a věk. Mezi rizikové faktory patří také užívání aktivních inhibitorů cytochromu P450, jako je chinidin a ketokonazol. Povědomí o možných lékových interakcích a jejich pečlivé sledování je optimální taktikou pro zlepšení výsledků léčby a snížení pravděpodobnosti nežádoucích účinků.