Bolest u diabetické polyneuropatie

Diabetická polyneuropatie je častou komplikací diabetes mellitus. Nejčastějšími variantami poškození periferního nervového systému u diabetes mellitus jsou distální symetrická senzorická a senzomotorická polyneuropatie. Tyto formy polyneuropatie jsou nejčastěji doprovázeny syndromem bolesti. Diabetická polyneuropatie je nejčastější příčinou neuropatické bolesti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Epidemiologie

Podle většiny autorů dosahuje frekvence syndromu bolesti u diabetické polyneuropatie 18-20 %.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneze

Patogenetické mechanismy vzniku diabetické polyneuropatie jsou komplexní a multifaktoriální. Hyperglykémie způsobená diabetes mellitus způsobuje metabolické poruchy, jako je intracelulární akumulace sorbitolu, nadměrná glykace bílkovin, oxidační stres, které významně narušují strukturu a funkce neuronů. Dochází také k poškození endoteliálních buněk, což vede k mikrovaskulární dysfunkci. Výsledná hypoxie a ischemie dále aktivují procesy oxidačního stresu a poškození nervů. Nedostatek neurotrofických faktorů je také považován za důležitý patogenetický mechanismus vzniku diabetické polyneuropatie.

Pokud jde o mechanismy vzniku bolesti u diabetické polyneuropatie, za hlavní faktor se považuje poškození jemných senzorických vláken, která zajišťují citlivost na bolest. Velký význam mají mechanismy periferní a centrální senzibilizace, generování impulsů z ektopických ložisek postižených nervů, nadměrná exprese sodíkových kanálů atd.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Symptomy bolest při diabetické polyneuropatii

Syndrom bolesti u diabetické polyneuropatie je charakterizován kombinací pozitivních a negativních senzorických jevů. Typickými obtížemi jsou brnění a necitlivost v nohou a holení, které se v noci zesilují. Zároveň mohou pacienti pociťovat ostrou, stříkající, pulzující a pálivou bolest. Někteří pacienti pociťují alodynii a hyperestézii. Všechny výše uvedené poruchy jsou klasifikovány jako pozitivní senzorické příznaky neuropatické bolesti. Mezi negativní příznaky patří bolest a teplotní hypestézie, které jsou v počátečních stádiích onemocnění mírně vyjádřeny a jsou lokalizovány v distálních částech nohou, ale s postupem onemocnění se šíří proximálně a mohou se objevit v pažích. Šlachové reflexy jsou obvykle sníženy a svalová slabost je omezena na svaly chodidla.

Méně často se bolest může objevit při diabetické asymetrické neuropatii způsobené vaskulitickým procesem v epineuriu. Tato forma se obvykle rozvíjí u starších lidí s mírnou formou diabetu mellitus (často i nediagnostikovanou). Bolest se objevuje v dolní části zad nebo v oblasti kyčle a šíří se po noze na jedné straně. Současně je zaznamenána slabost a ztenčení stehenních a pánevních svalů na stejné straně. Zotavení je obvykle dobré, ale ne vždy úplné.

Diabetická torakolumbální radikulopatie je charakterizována bolestí kombinovanou s kožní hyperestézií a hypestézií v oblasti inervace postižených kořenů. Tato forma diabetické polyneuropatie se často rozvíjí u starších pacientů s dlouhodobou anamnézou diabetu mellitus a zpravidla má tendenci zpomalovat obnovu funkcí.

Při výrazném zvýšení koncentrace glukózy v krvi (ketoacidóza) se může vyvinout akutní bolestivá neuropatie, která se projevuje silnou pálivou bolestí a úbytkem hmotnosti. Alodynie a hyperalgezie jsou velmi výrazné a senzorické a motorické deficity jsou minimální.

Léčba bolest při diabetické polyneuropatii

Léčba diabetické polyneuropatie zahrnuje dva směry - snížení závažnosti bolesti (symptomatická terapie) a obnovení funkce postižených nervů (patogenetická terapie). V druhém případě se používá kyselina thioktová, benfotiamin, nervové růstové faktory, inhibitory aldózové reduktázy, inhibitory proteinkinázy C atd. Patogenetická terapie má zásadní význam a do značné míry určuje prognózu, ale zároveň obvykle není doprovázena rychlým klinickým zlepšením (jsou nutné dlouhodobé opakované kúry) a má malý vliv na bolestivý syndrom, který je velmi často hlavním faktorem snižujícím kvalitu života pacientů. Proto se u pacientů s bolestivým syndromem paralelně provádí symptomatická terapie zaměřená na zmírnění neuropatické bolesti.

K úlevě od neuropatické bolesti u diabetické polyneuropatie se používají různé nefarmakologické metody (chirurgická dekomprese peroneálního nervu, laserová terapie, akupunktura, magnetoterapie, biofeedback, transkutánní elektrická neurostimulace), jejich účinnost však dosud není prokázána, proto základem léčby je farmakoterapie – antidepresiva, antikonvulziva, opioidy a lokální anestetika. Zvláště je třeba zdůraznit, že jednoduchá analgetika a NSAID nejsou u neuropatické bolesti účinné.

• Z antidepresiv je nejúčinnější amitriptylin (25-150 mg/den). Doporučuje se zahájit léčbu nízkou dávkou (10 mg/den), která se postupně zvyšuje. Zároveň amitriptylin (a další tricyklická antidepresiva) kromě blokování zpětného vychytávání norepinefrinu a serotoninu blokuje postsynaptické m-cholinergní receptory, stejně jako alfa1-adrenergní receptory a histaminové receptory, což způsobuje řadu nežádoucích účinků (sucho v ústech, sinusová tachykardie, zácpa, retence moči, zmatenost, poruchy paměti, ospalost, ortostatická hypotenze, závratě). Tricyklická antidepresiva by měla být používána s opatrností u pacientů se srdeční patologií, glaukomem, retencí moči nebo autonomními poruchami. U starších pacientů mohou způsobit nerovnováhu a kognitivní poruchy. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu mají méně nežádoucích účinků, ale klinické studie provedené u pacientů s neuropatickou bolestí u diabetické polyneuropatie (fluoxetin, paroxetin) prokázaly pouze omezenou účinnost. V posledních letech se ukázaly jako účinné i jiné třídy antidepresiv, jako je venlafaxin a duloxetin.
• Účinnost antikonvulziv první generace v léčbě neuropatické bolesti je spojena s jejich schopností blokovat sodíkové kanály a inhibovat ektopickou aktivitu v presynaptických senzorických neuronech. U bolestivé formy diabetické polyneuropatie je karbamazepin účinný v 63–70 % případů, ale jeho užívání často způsobuje nežádoucí vedlejší účinky (závratě, diplopie, průjem, kognitivní poruchy). Řada studií zaznamenala pozitivní účinek při užívání fenytoinu a kyseliny valproové. Zkušenosti s užíváním antikonvulziv druhé generace u diabetické polyneuropatie jsou obecně velmi omezené. Údaje o účinnosti topiramátu, oxkarbazepinu, lamotriginu jsou málo a protichůdné. Povzbudivé výsledky byly získány u gabapentinu a pregabalinu. Účinnost pregabalinu v léčbě neuropatické bolesti u dospělých byla prokázána v 9 kontrolovaných klinických studiích (délka podávání – až 13 týdnů). Mechanismus účinku gabapentinu a pregabalinu je založen na vazbě na α2- _sigma podjednotku potenciálně závislých kalciových kanálů periferních senzorických neuronů. To vede ke snížení vstupu vápníku do neuronu, což má za následek snížení ektopické aktivity a uvolnění hlavních mediátorů bolesti (glutamát, norepinefrin a substance P). Oba léky jsou dobře snášeny. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou závratě (21,1 %) a ospalost (16,1 %). Na základě randomizovaných klinických studií jsou navržena praktická doporučení pro použití těchto léků při léčbě neuropatických bolestivých syndromů. Gabapentin by měl být předepisován v dávce 300 mg/den a postupně zvyšován na 1800 mg/den (v případě potřeby až na 3600 mg/den). Pregabalin má na rozdíl od gabapentinu lineární farmakokinetiku, jeho počáteční dávka je 150 mg/den, v případě potřeby lze dávku po 1 týdnu zvýšit na 300 mg/den. Maximální dávka je 600 mg/den.
• Užívání opioidů je omezené kvůli riziku vzniku nebezpečných komplikací, stejně jako psychické a fyzické závislosti. Proto se při léčbě bolestivé diabetické polyneuropatie příliš nepoužívají. Dvě randomizované kontrolované studie prokázaly účinnost tramadolu (400 mg/den) - lék významně snížil závažnost bolesti a zvýšil sociální a fyzickou aktivitu. Tramadol má nízkou afinitu k opioidním μ-receptorům a je také inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu. Podle mnoha výzkumníků je pravděpodobnost zneužívání tramadolu mnohem nižší než u jiných opioidů. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou závratě, nevolnost, zácpa, ospalost a ortostatická hypotenze. Pro snížení rizika nežádoucích účinků a závislosti by se měla léčba tramadolem zahájit nízkými dávkami (50 mg 1-2krát denně). V případě potřeby se dávka zvyšuje každé 3-7 dny (maximální dávka - 100 mg 4krát denně, u starších pacientů - 300 mg/den).
• Klinické údaje o použití lokálních anestetik (náplastí s lidokainem) pro neuropatickou diabetickou bolest jsou omezeny na otevřené studie. Je třeba mít na paměti, že lokální aplikace anestetik může snížit bolest pouze v místě aplikace, tj. jejich použití je vhodné u pacientů s malou oblastí distribuce bolesti. Přesnější doporučení pro použití lokálních anestetik samozřejmě vyžadují další kontrolované studie. Kapsaicin je lokální anestetikum získané z lusků červených pálivých papriček nebo chilli papriček. Předpokládá se, že mechanismus účinku kapsaicinu je založen na vyčerpání substance P v zakončeních periferních senzorických nervů. V jedné studii lokální aplikace kapsaicinu (po dobu 8 týdnů) snížila závažnost bolesti o 40 %. Je třeba poznamenat, že bolest se často zesiluje při první aplikaci kapsaicinu. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou zarudnutí, pálení a brnění v místě aplikace kapsaicinu. Obecně lze s ohledem na kritéria medicíny založené na důkazech doporučit gabapentin nebo pregabalin jako léky první volby pro léčbu syndromu bolesti u diabetické polyneuropatie. Mezi léky druhé volby patří antidepresiva (duloxetin, amitriptylin) a tramadol. Praktické zkušenosti ukazují, že v některých případech je vhodná racionální polyfarmakoterapie. V tomto ohledu je nejpřijatelnější kombinace antikonvulziva (gabapentin nebo pregabalin), antidepresiva (duloxetin, venlafaxin nebo amitriptylin) a tramadolu.

Prevence

Hlavní podmínkou pro prevenci rozvoje polyneuropatie je normoglykémie, ale není možné ji dosáhnout ve všech případech, proto má onemocnění zpravidla progresivní průběh.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]