B-buněčné lymfomy kůže: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

B-buněčné lymfomy kůže tvoří přibližně 25 % všech lymfoproliferativních procesů v tomto orgánu a, co je velmi důležité, primární B-buněčné lymfomy kůže se vyznačují relativně příznivým průběhem na rozdíl od nodálních analogů. B-lymfomy se vyvíjejí z lymfocytů řady B a většinou odrážejí cytologické charakteristiky plazmatických buněk a germinálních buněk - centrocytů a centroblastů. To je dáno tím, že během vývoje B-lymfocytu z kmenové buňky probíhají dvě různé antigen-dependentní reakce B-buněk. V jedné se transformují na imunoblasty - lymfoplazmacytoidní buňky - plazmatické buňky, které určují reakci plazmatických buněk. Druhou je antigen indukující reakce systému B-buněk, což je společná centrální reakce, při které se indukuje centroblast - centrocyt - paměťové buňky (B2).

Klinické varianty B-lymfomů jsou rozmanité. Rychlost růstu nádoru a jeho tendence k metastázování přímo závisí na morfologickém typu nádoru, zejména na stupni diferenciace proliferujícího lymfocytárního klonu.

Příčiny a patogeneze kožních B-buněčných lymfomů. Stejně jako kožní T-buněčné lymfomy jsou kožní B-buněčné lymfomy (CBCL) způsobeny proliferací abnormálních B-lymfocytů.

U VKL dochází k rychle progredující lézi kůže, lymfatických uzlin a vnitřních orgánů. Infiltrát je reprezentován B-lymfocyty. Na rozdíl od T-lymfocytů nemají B-lymfocyty epidermotropismus, a proto se nacházejí převážně v retikulární vrstvě dermis.

Příznaky B-buněčných lymfomů kůže. Podle povahy a závažnosti klinického průběhu se rozlišují tři typy B-buněčných lymfomů kůže.

První, nízkostupňový malignity, typ B-buněčného lymfomu kůže, se vyznačuje relativně benigním průběhem, vyskytuje se ve všech věkových skupinách, ale často se vyskytuje i u starších lidí. Klinický obraz je reprezentován plakovými a nodulárními elementy.

Nodulární forma B-buněčného lymfomu kůže je charakterizována výskytem jednoho nebo více polokulových uzlů bez předchozí tvorby skvrn a plaků. Uzly mají hustou konzistenci, průměr až 3 cm nebo více, žlutou nebo nahnědlou barvu, hladký povrch a často jsou pokryté telangiektáziemi. Tyto uzly se často nerozpadají, ale regredují a zanechávají po sobě atrofii a hyperpigmentaci. S postupem procesu prudce zvětšují svou velikost. U plakové formy (primární retikulóza kůže) začíná proces výskytem hnědých nebo žluto-růžových skvrn, zaoblených obrysů s folikulárním vzorem. Skvrna postupně infiltruje a mění se v plaky s jemně lamelárním olupováním. Při výrazné infiltraci kůže obličeje se může vyvinout facies leonine. Subjektivní pocity u tohoto typu často chybí.

Druhý, středně maligní typ B-buněčných kožních lymfomů se vyskytuje jako Gottgronův retikulosarkom. Klinicky se vyrážka projevuje několika velkými hustými uzlinami o průměru 3-5 cm, tmavě červené nebo fialové barvy, se slabě vyjádřeným olupováním. Vrchol onemocnění dosahuje 2-5 let po nástupu prvních projevů. Dochází k šíření uzlin. Souběžně s tím je pozorována penetrace maligních buněk do lymfatických uzlin a vnitřních orgánů.

Třetí, vysoce maligní typ B-buněčného lymfomu kůže, je častější u osob starších 40 let a je charakterizován tvorbou uzliny (tumoru) umístěné hluboko v kůži. Uzel má průměr 3-5 cm, modrofialové zbarvení a hustou konzistenci. Po 3-6 měsících se proces šíří do četných uzlin a je zaznamenána nejvýraznější maligní forma B-lymfocytů. Je pozorována adenopatie lymfatických uzlin a rozpad nádorových elementů. Délka trvání onemocnění je 1-2 roky. Subjektivní pocity se projevují slabým, přerušovaným svěděním, v postižených oblastech není žádná bolest.

Folikulární centrální buněčný lymfom (syn. folikulární lymfom) je primární lymfom kůže.

Klinicky se folikulární centrální buněčný lymfom projevuje jako jednotlivé, častěji vícečetné uzliny nebo plaky na pokožce hlavy a trupu. Postupem času se mohou elementy ulcerovat.

Patomorfologie. V kůži se v dolních částech dermis nachází hustá proliferace se šířením do podkožní tukové tkáně. Mezi proliferujícími buňkami jsou viditelné folikulární struktury se slabě exprimovanou nebo chybějící plášťovou zónou. Jasně ohraničená marginální zóna obvykle chybí. Folikuly obsahují centrocyty a centroblasty v různém poměru. V interfolikulárních zónách se nacházejí shluky reaktivních malých lymfocytů, histiocytů s příměsí určitého množství eosinofilů a plazmatických buněk. Fenotyp: nádorové buňky vykazují pan-B antigeny CD19, CD20, CD79a, v některých variantách CD10. Protilátky proti antigenu CD21 odhalují folikulární dendritické buňky, což umožňuje diferenciaci od lymfocytomu. Absence exprese proteinu BCL-2 na buňkách primárního B-lymfomu z folikulárních center umožňuje jeho odlišení od systémového lymfomu tohoto typu, jehož buňky mají fenotyp BCL-2+ v důsledku translokace t(14;18).

Imunocytom. Imunocytomy, druhý nejčastější folikulární centrální buněčný lymfom, jsou lymfomy nízkého stupně.

Podle klasifikace WHO - lymfoplazmocytární lymfom/imunocytom; podle klasifikace EORTC - imunocytom/lymfom marginální zóny.

Klinicky se kožní léze u těchto onemocnění málo liší od typických projevů B-lymfomů: objevují se solitérní nádory, obvykle velké velikosti, modročervené barvy, kulovité, lokalizované nejčastěji v dolních končetinách.

Patomorfologie. V dermis se vyskytují velkofokální nebo difúzní proliferace šířící se do hypodermis, které spolu s lymfocyty obsahují určitý počet plazmacytoidních a plazmatických buněk, malý počet imunoblastů a makrofágů. Lymfoplazmocytoidní buňky s řídkou, ostře bazofilní cytoplazmou, excentricky umístěným jádrem s hrubě rozptýleným chromatinem. V jádrech plazmacytoidních nebo plazmatických buněk se často mohou vyskytovat inkluze PAS-+ ve formě globul (tzv. Dutcherova tělíska). Imunocytochemicky odpovídají imunoglobulinům, zejména IgM-k. Fenotyp: CD19+, CD02+, CD22+, CD79a-, CD5-, CD10-. Nádorové buňky vykazují monoklonální expresi lehkých řetězců imunoglobulinů IgM-k. Nádorová ložiska v sekundárních kožních lézích jsou rozšířenější a rozptýlenější než u primárního imunocytomu; histologicky jsou na rozdíl od primárních imunocytomů v celém infiltrátu rozmístěny monotypické proliferující buňky lymfoplazmacytoidní povahy; V krvi systémových procesů se stanovují zvýšené hladiny imunoglobulinů (obvykle IgM), paraproteinů a leukémie (v 30-40 % případů), způsobené vstupem lymfoplazmacytoidních buněk z postižených orgánů do periferní krve. Tyto buňky mají fenotypové markery: CD20+, CD45RO+. Pacienti se systémovým lymfoplazmacytoidním lymfomem mají často autoimunitní onemocnění: Sjögrenovu chorobu, trombocytopenii, bulózní epidermolýzu, což je třeba vzít v úvahu i při diferenciální diagnostice primárních a sekundárních procesů.

Plazmocytom se vyvíjí z buněk připomínajících plazmatické buňky různé zralosti. Ve velké většině případů je asociován s myelomem. Extramedulární myelom kůže (plazmocytom) se na rozdíl od myelomu vyskytuje bez specifického poškození kostní dřeně, stejně jako dalších orgánů, které jsou obvykle zapojeny do systémového procesu (slezina, lymfatické uzliny). Poškození kůže u extramedulárních myelomů se vyskytuje ve 4 % případů. Primární plazmocytom kůže je B-lymfom s relativně příznivým klinickým průběhem. Při absenci metastáz postihujících kostní dřeň a hyperkalcémie dosahuje délka života u 40 % pacientů 10 let.

Klinicky se na kůži objevují jednotlivé nebo více tmavě červené uzliny s modravým odstínem, které mají sklon k ulceraci. Nádor se skládá převážně z monomorfních, těsně přiléhajících komplexů zralých plazmatických buněk. V cytoplazmě jsou stanoveny PAS-pozitivní, diastaz-rezistentní inkluze, které jsou zvláště patrné pod elektronovou mikroskopií. Imunoblasty, plazmoblasty, lymfocyty zpravidla chybí. Někdy jsou mezi nádorovými buňkami nebo ve stěnách cév zaznamenány amyloidní depozity. V řadě pozorování byla popsána přítomnost pseudoangiomatózních struktur obsahujících erytrocyty v lakunovitých formacích bez endoteliální výstelky. Imunoglobuliny jsou detekovány v cytoplazmě plazmocytárních buněk metodou přímé imunofluorescence. Fenotypové charakteristiky plazmocytomu: CD20-; CD79a±; CD38+; LCA-; p63+. Genetické studie prokázaly přítomnost monoklonálního přeskupení genů kódujících lehké a těžké řetězce imunoglobulinů.

Lymfom marginální zóny. Podle klasifikace WHO - B-buněčný lymfom marginální zóny; podle klasifikace EORTC - imunocytom/lymfom marginální zóny.

Lymfom marginální zóny se vyvíjí z lymfocytů s cytologickými, imunologickými a genetickými charakteristikami lymfocytů v marginální zóně lymfatické uzliny. Je vzácný. Svými morfologickými vlastnostmi jsou buňky marginální zóny natolik podobné monocytoidním B buňkám, že K. Lennart a A. Feller (1992) zařadili lymfom marginálních buněk mezi monocytoidní B buňky.

Klinicky se kožní projevy projevují papulózními, plakovými nebo nodulárními elementy, obvykle na končetinách nebo trupu.

Patomorfologie. Buněčná proliferace může být povrchová nebo hluboká, difúzní nebo nodulární. Epidermis je obvykle intaktní a oddělena od proliferace úzkým pruhem kolagenních vláken. Proliferace obsahuje různé množství buněk podobných centrocytům, lymfoplazmacytoidní a plazmatické buňky a jednotlivé imunoblasty. Mezi charakteristické rysy patří přítomnost reaktivních germinálních center obsahujících makrofágy a kolonizace folikulárních struktur neoplastickými buňkami marginální zóny. V případě vysokého obsahu plazmatických buněk je proces velmi obtížné odlišit od imunocytomu. Fenotypové charakteristiky marginálněbuněčného B-lymfomu jsou následující: CD20+; CD79a+; CD5-; KiMlp+; CDw32+. Monotypová exprese lehkých řetězců imunoglobulinů je stanovena ve 40–65 % případů. Pozitivní exprese bcl-2, s výjimkou reaktivních buněk germinálních center. U některých pacientů byl v nádorových buňkách detekován genom HHV-8 nebo Borrelia burgdorferi.

Lymfom plášťové zóny představuje asi 4 % všech B-lymfomů a přibližně 1 % všech kožních lymfomů. Předpokládá se, že nádor se neskládá z centrocytů germinálního centra, ale ze subpopulace CD5+ buněk s rysy plášťových lymfocytů. Kůže je zpravidla postižena sekundárně během rozvoje systémového procesu. Pravděpodobnost primárního lymfomu zůstává otázkou.

Klinické projevy ve formě plaků a uzlíků, nejčastěji na obličeji, horních končetinách a trupu.

Patomorfologie. Jsou zjištěny monomorfní shluky malých nebo středně velkých buněk s nepravidelně tvarovanými jádry, někdy s zúženími, jemně rozptýleným chromatinem a malým jadérkem. Cytoplazma buněk není prakticky určena. Bazofilní buňky centroblastového a imunoblastového typu jsou vzácné. Polytypické blastové buňky (centroblasty a imunoblasty) lze nalézt jako zbytky zárodečných center. Mezi nádorovými buňkami se nacházejí makrofágy, dendritické buňky folikulárního centra, tvořící řídce buněčnou síť, a plazmoblasty - prekurzory reaktivních plazmatických buněk.

Fenotypové charakteristiky B-lymfomu z plášťových buněk: CD19+, CD20+; CD79a+; CD5+. Diferenciace s centroblast-centrocytárním lymfomem od folikulárních center buněk je možná pomocí genotypizace. U lymfomu z plášťových buněk dochází k translokaci, která je doprovázena přeskupením lokusu bct-1. U folikulárního center buněk dochází k translokaci t(l4;18) s přeskupením lokusu bcl-2.

Difúzní velkobuněčný B-lymfom. Podle klasifikace WHO - difúzní velkobuněčný B-lymfom; podle klasifikace EORTC - difúzní velkobuněčný B-lymfom dolních končetin.

Onemocnění může být systémové nebo se může vyvinout primárně v kůži. Skupina EORTC, která konkrétně uvádí lokalizaci v názvu, potvrzuje fakt agresivnějšího průběhu tohoto procesu na dolních končetinách, ačkoli takové zdůvodnění pro jeho izolaci jako samostatné nozologické formy je kontroverzní.

Klinicky - vyrážky ve formě plaků nebo uzlíků s tendencí k ulceraci.

Patomorfologie. V dermis je difúzní proliferace s rozšířením do podkožní tukové tkáně, složená z velkých lymfocytů imunoblastového a centroblastového typu. Mezi nimi jsou velké buňky s vícelaločnými, erodovanými jádry, anaplastické buňky. Mitotická aktivita je vysoká. Fenotyp: nádorové buňky typicky exprimují antigeny CD20, CD79a a lehké řetězce imunoglobulinů. U agresivních forem onemocnění lokalizovaných na dolních končetinách dochází k expresi proteinu BCL-2. Geneticky je určena přeskupení genů JH. U některých pacientů byla detekována translokace t(8;l4).

Intravaskulární B-buněčný lymfom. Zastaralý název je „maligní angioendoteliomatóza“. U tohoto typu lymfomu dochází k proliferaci klonálních lymfocytů uvnitř cév. Primární kožní léze jsou extrémně vzácné a obvykle se kombinují s nádory vnitřních orgánů a centrálního nervového systému. Klinicky se změny podobají změnám při panikulitidě. Na kůži trupu a končetin se mohou objevit plaky a nodulární elementy.

Patomorfologie. Dermis vykazuje zvýšený počet cév s proliferací atypických lymfoidních buněk, někdy s úplnou okluzí lumen a rekanalizací. Fenotyp: nádorové buňky exprimují CD20, CD79a a společný leukocytární antigen (LCA). Markery endoteliálních buněk - faktor VIII a CD31 - jasně odlišují endoteliální výstelku a intravaskulární proliferaci nádoru. Geneticky je ve většině případů registrována monoklonální přesmyk genů Jh.

B-buněčný lymfoblastický lymfom se vyvíjí z prekurzorů B-lymfocytů (lymfoblastů) a vyznačuje se extrémně agresivním průběhem. Primární kožní léze se téměř nevyskytují.

Klinicky se vyznačuje výskytem mnohočetných plakovitých nodulárních elementů na kůži hlavy a krku, zejména u mladých lidí.

Patomorfologie. V dermis je zjištěna difúzní proliferace středně velkých lymfocytů s kulatými nebo fazolovitými jádry, jemně dispergovaným chromatinem a řídkou cytoplazmou. Mitotická aktivita je vysoká. Kromě zásoby lymfocytů je přítomen velký počet makrofágů. Fenotyp: CD19+, CD79a+, TdT+, dgM+, CD10+, CD34+. Geneticky je detekována monoklonální přesmyk genů JH a chromozomální abnormality: t(l;19), t(9;22), l lql3.

B-buněčný lymfom, bohatý na T-buňky. Tento typ lymfomu se vyznačuje přítomností velkého počtu reaktivních T-lymfocytů v proliferaci, kromě klonálních B-buněk, a také zkreslujících skutečnou podstatu procesu. Nejčastěji má onemocnění systémovou povahu, výjimkou jsou primární kožní léze, i když jejich průběh je příznivější.

Klinicky se na kůži obličeje a trupu objevují papulo-plakové a nodulární elementy, někdy napodobující erythema nodosum.

Patomorfologie. Difúzní proliferace v dermis se skládá převážně z malých lymfocytů, mezi nimiž se vyskytují i velké blastové formy. B-buněčnou povahu procesu nelze rozpoznat pomocí běžných barviv. Fenotyp: nádorové buňky vykazují expresi antigenů CD20 a CD79a. Reaktivní lymfocyty jsou T-helpery CD3+, CD4+, CD43+, CD45RO+, CD8-.

Geneticky je detekována monoklonální přesmyk genů JH, což potvrzuje přítomnost nádorového klonu B-lymfocytů.

Histopatologie. Histologicky u B-buněčných lymfomů kůže infiltráty odhalují převážně B-lymfocyty různého stupně malignity. U plakových B-buněčných lymfomů kůže se v infiltrátu nachází kromě lymfocytů mnoho histiocytů a fibroblastů a malý počet lymfoblastů, zatímco u B-buněčných lymfomů kůže s vysokým stupněm malignity se proliferát skládá převážně z imunoblastů.

Léčba B-buněčných lymfomů kůže. Léčba závisí na stupni malignity. U plakové formy B-buněčných lymfomů kůže je nejúčinnější elektronová terapie s celkovými ohniskovými dávkami 30-40 g. V případě středně těžkého a vysokého stupně malignity se používá polychemoterapie - CVP-cyklofosfamid, adriomycin, vinkristin a prednisolon nebo CVP-cyklofosfamid, vinkristin a prednisolon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]