Patogeneze aplastické anémie

V souladu s moderními myšlenkami na základě mnoha kultuře, elektronové mikroskopie, histologické, biochemické, enzymatické metod pro studium, v patogenezi aplastické anémie mají hodnotu tří hlavních mechanismů: přímé škody pluripotentní kmenové buňky (PSC), změny v mikroprostředí kmenových buněk, a tedy inhibici nebo narušení jeho funkce; imunopatologický stav.

Podle moderní koncepce, pantsntopenii příčinou na buněčné a kinetické úrovni je významné snížení počtu PUK a zralejší erythro- spáchal prekurzorů, myeloidní a trombotsitopoeza. Svou roli hraje vady kvality zbytkových kmenových buněk, vyjádřená v jejich neschopnost produkovat dostatečné množství zralých potomků. Porucha CPM je primární porucha, která se projevuje nebo zvyšuje vystavením různým etiologickým faktorům. Priorita vady CPM, jako vedoucí faktor patogeneze aplastické anémie, je založen na identifikaci pacientů s prudkým poklesem schopnosti buněk tvořících kolonie kostní dřeně pokračoval i při klinické remisi a detekována morfologicky defektních hematopoetických buněk, což naznačuje funkčně nedostatečné CPM. Bylo zjištěno, že snížení úrovně PSK více než 10% normální nastane nerovnováha diferenciace a proliferace procesy s převahou diferenciace než pravděpodobně vysvětluje pokles kostní dřeně schopnosti tvořit kolonie. Nadřazenost defektu CPM při aplastické anémii je potvrzena následujícími skutečnostmi:

• aplastická anémie se může vyvinout u pacientů užívajících chloramfenikol (levomitsetnna) nevratně inhibujících amino inkorporace kyseliny do proteinů a mitochondriální syntézu RNA v progenitorů v kostní dřeni, což vede k narušení jejich proliferace a diferenciace;
• expozice záření způsobuje smrt části CPM a změny v kmenovém systému ozářených změn mohou být příčinou aplastické anémie;
• účinnost alogenní transplantace kostní dřeně při aplastické anémii;
• aplastická anémie potvrdila spojení s klonálních onemocnění - případné transformace aplastické anémie u paroxysmální noční hemoglobinurie, myelodysplastického syndromu, akutní myelogenní leukémii.

Nyní se předpokládá, že snížení bazénu hematopoetických progenitorů je zprostředkována mechanismem programované buněčné smrti (apoptóze). Příčinou vzniku aplazie hematopoézy je pravděpodobně zvýšená apoptóza kmenových buněk. Zvýšená citlivost na apoptózu kmenových buněk může být vrozená (jako Předpokládaný mechanismus vrozené aplázie) indukované zvýšenou expresí nebo proapoptotických genů aktivovaných účastníky imunitní odpovědi (idiopatická aplazie, aplazie po infuzi dárcovských lymfocytů) nebo myelotoxickými účinků (y-paprsky). Bylo zjištěno, že míra snižování specifických progenitorové bazén a apoptóza efektorových mechanismů se liší pro různé provedení, AA

Důležitým aspektem patogeneze aplastické anémie je patologie hematopoetického mikroprostředí. Možné primární defekt krvetvorných buněk mikroprostředí, o čemž svědčí snížení funkce tvořit kolonie fibroblastů z kostní dřeně a ultrastrukturální změny a ultratsitohimicheskih indikátorů stromální buňky kostní dřeně v mikroprostředí. Tedy, u pacientů s aplastické anémie, spolu s celkovou tukové degeneraci společné pro všechny pozorované změny v stromálních buněk, bez ohledu na jejich umístění v parenchymu kostní dřeně. Kromě toho bylo pozorováno zvýšení obsahu mitochondrií, ribosomů a polysomů v cytoplazmě buněk. Je možný defekt ve funkci stromy kostní dřeně, což vede ke snížení schopnosti stromálních buněk izolovat hematopoetické růstové faktory. Významnou roli při změně hematopoetického mikroprostředí jsou přiřazeny k virům. Je známo, že existuje skupina virů, které mohou mít vliv na kostní dřeň - to je virus hepatitidy C, virus horečky dengue, virus Epstein-Barrové, cytomegalovirus, parvoviru B19, virus lidského imunodeficitu. Viry mohou mít vliv na hematopoetických buněk, a to jak přímo, tak prostřednictvím změny hematopoetické mikroprostředí, jak o tom svědčí detekci vícenásobného patologické zahrnutí v jádrech téměř všech buněk stromatu elektronovou mikroskopií. Trvalé virové částice mohou ovlivnit genetickou zařízení buněk, a tím narušit přenosu hodnoty genetické informace do jiných buněk a narušení interakce buňka-buňka, která může být dědičná.

Významné imunologické mechanismy vzniku aplastické anémie. Popisuje různé imunitní jevy, které může být cílem krvetvorné tkáně: zvýšenou aktivitu T-lymfocytů (především fenotyp CD 8), se zvýšenou produkcí interleukinu-2 a inhibici interleukinu-1, deprese aktivity NK buněk, poruchy monocytů zrání do makrofágů, zvýšení produkci interferonu, případně přítomnost protilátek, které inhibují aktivitu buněk tvořících kolonie. Hlášeny na zvýšení exprese histokompatibilních antigenů DR 2 a zvýšená hladina faktoru nekrózy nádorů, což je účinný inhibitor krvetvorby. Tyto imunologické posuny vedou k inhibici hemopoézy a podporují vývoj hematopoéze aplazie.

Multifaktoriální patologické mechanismy proto spočívají na vzniku aplastické anémie.

V důsledku poškozujícího účinku dochází k řadě významných změn kostní dřeně pacientů s aplastickou anémií. Nevyhnutelné pokles je obsažen proliferující hematopoetických buněk, což vede k výraznému snížení v různé míře celularita (jádro), kostní dřeně, stejně jako kostní náhrady tkáně dřeně tuku (mastných infiltrace), zvýšení počtu lymfoidních buněk a stromální buňky. V závažných případech dochází k téměř úplnému vymizení hematopoetické tkáně. Je známo, že životnost červených krvinek v aplastické anémie je zkrácen, že je obecně způsobeno sníženou aktivitou jednotlivé enzymy erytroidních, zároveň v období akutního onemocnění výrazný nárůst v úrovni fetálního hemoglobinu. Navíc bylo zjištěno, že dochází k intracelulárnímu poškození erytroidních buněk.

Leykopoeza patologie projevuje pokles počtu granulocytů a porušení jejich funkce, jsou strukturální změny v lymfoidní bazénu ve spojení s poruchou kinetiky lymfocytů. Snížené hodnoty humorální imunity (koncentrace imunoglobinů G a A) a nespecifické ochranné faktory (beta-lyziny, lysozym). Porušení trombocytopoézy se projevuje trombocytopenií, prudkým poklesem počtu megakaryocytů v kostní dřeni, různými morfologickými změnami. Životnost krevních destiček je mírně zkrácena.

V patogenezi dědičné aplastické anémie přikládá velký význam genetických vad a dopad nepříznivých účinků v časných stadiích embryogeneze. To je nyní zjištěno, že výskyt zděděné aplastické anémie spojené se zvýšenou přirozenou tendencí k apoptóze CPM. Možná dědičnost Fanconiho anémie autosomálním recesivním typem; přibližně 10-20% pacientů se narodilo z blízkých manželství. Cytogenetické studie u dětí s Fanconiho anémie ukázaly různé změny ve struktuře chromozómů v různých chromozomálních aberací (chromatid přestávky, mezery, změny, výměny, Endoreduplikace) v důsledku změn v chromozomech 1 a 7 (kompletní nebo částečnou delecí nebo transformačních). Dříve se předpokládalo, že patogeneze Fanconiho anémie je defekt v DNA opravy, protože mnoho látek, tzv klastogenní jsou použity pro diagnózu Fanconiho anémie, směřující k výše uvedeného mechanismu. Tyto látky (mitomycin C, diepoxybutane, nitrogen mustard), poškození DNA, což řetězce zesítění mezi svými vnitřními řetězců a jejich mezer. V současné době je možno považovat za alternativní hypotézy naznačují, že zvýšená citlivost buněk pacientům s Fanconiho anémie mitomycinem C spojené s poškozením způsobeným kyslíkových radikálů spíše než poruchami v zesítění řetězců DNA. Volné kyslíkové zbytky zahrnují superoxidový anion, peroxid vodíku a hydroxylový radikál. Jsou to mutageny a zejména hydroxylové ionty mohou způsobit chromozomální abnormality a rozpad DNA. Existují různé detoxikační mechanismy pro odstranění volných radikálů kyslíku a pro ochranu buněk před poškozením. Patří k nim enzymatické systémy superoxiddismutázy (SOD) a katalázy. Přidání SOD nebo katalázy k lymfocytům u pacientů s anemií Fanconi snižuje poškození chromozomů. Klinické studie používající rekombinantní SOD ukázaly, že pokud je předepsáno v řadě případů, počet selhání se snižuje. Získaná data slouží jako základ pro hodnocení úlohy volných kyslíkových radikálů v existenci zvýšené citlivosti buněk pacientům s Fanconiho anémie mitomycinem C, a pro studium role apoptózy v dané situaci. Mitomycin C existuje v inaktivovaném stavu a ve formě oxidu. Množina enzymů v buňce může katalyzovat ztrátu jednoho elektronu na molekulu mitomycinu C, což je vysoce aktivní. Při nízké koncentraci kyslíku, která existuje v buňkách gipoksirovannyh buněčné linie, mitomycin C a uvedla do reakce s DNA vede ke vzniku příčných vazeb. Nicméně, při vysoké koncentraci kyslíku, která je typická pro běžné buněčné kultury, mitomycin C pereokislyaetsya kyslíkem za vzniku kyslíkových radikálů a její schopnost tvořit příčné vazby s DNA výrazně snížena. Studium apoptózy prováděného pomocí speciálních výzkumných systémů ukázaly, že při nízkých (5%), koncentrace kyslíku rozdíly v expresi apoptózy v normálních buňkách a buňkách pacientů s Fanconiho anémie chybí. Nicméně, když vysokou koncentraci kyslíku (20%), což přispívá k tvorbě volných radikálů vlivem mitomycinu C apoptózy v buňkách pacientů s Fanconiho anémie je výraznější a kvalitativně odlišné, než v normálních buňkách.

Když Black ventilátor anémie Diamond zjištěno, že nemoc není spojen se ztrátou schopnosti udržet mikroprostředí erytropoézy, ani se reakce imunitního systému proti erytroidních progenitorů (studie podporující tuto hypotézu ukázaly transfuzí závislé aloimunizaci). Nejpravděpodobnější hypotéza anémie Black ventilátoru Diamond - intracelulární defekt v přenosu signálu nebo transkripčních faktorů mechanismy v časném hematopoézy (prvních erytroidních progenitorů a pluripotentních kmenových buněk). Takové změny mohou vést ke zvýšení citlivosti na apoptózu erytroidních buněk: při kultivaci in vitro, aniž by erythropoietinu takové buňky jsou v programované buněčné smrti rychleji než normální buňky z kontrolní skupiny.

Genetics Black ventilátor anémie Diamond: více než 75% případů - sporadických, 25% pacientů našel genovou mutaci se nachází na chromozomu 19ql3, kódujícího ribozomální protein S19. Důsledkem této mutace je výskyt anemie Blackfang-Diamond. Mutace genu se vyskytuje u sporadických a rodinných případů anémie, kdy je v jedné rodině pozorováno několik pacientů s touto anémií. Rodinné případy zahrnují výslovné dominantní dědictví anémie u probandu a jednoho z rodičů nebo výskyt anomálií u narozených sourozenců po sobě; není vyloučena možnost autosomální recesivní a X-vázané chromozomální dědičnosti. Náhodné anomálie byly nalezeny u většiny pacientů s anémií Blackfang-Diamond, například anomálie chromozomů 1 a 16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]