Selhání jater při chemoterapii rakoviny

Neexistuje obecně uznávaná definice jaterní nedostatečnosti (PN). Mnoho kliniků pod PN rozumí syndromu, který se vyvine u akutních nebo chronických onemocnění jater, jeho hlavním patogenetickým mechanismem je nedostatečnost jaterních buněk a portální hypertenze.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Epidemiologie

Léková hepatitida s různou závažností se rozvíjí u 2-10% hospitalizovaných pacientů s rakovinou.

[8], [9], [10]

Příčiny

U starších pacientů, hepatotoxické léky se zvyšuje, což přispívá k rozvoji selhání jater je způsobeno sníženou aktivitu enzymů zapojených do biotransformace léčiv, snížení objemu jater a snížení průtoku krve játry.

[11],

Jak se vyvine jaterní nedostatečnost při chemoterapii rakoviny?

Metabolismus léků v játrech může být, byť poněkud podmíněně, rozdělen na fáze:

• Fáze 1 - metabolismus zahrnující systém mikrosomální frakce hepatocytů, monooxygenáz, cytochrom-C reduktázy a cytochromu P450. Univerzálním kofaktorem v těchto systémech je obnovená NADP.
• Fáze 2 - biotransformace, na kterou jsou léky nebo jejich metabolity vystaveny, je podstatou fáze konjugace metabolitů s endogenními molekulami. Enzymové systémy poskytující konjugaci nejsou specifické pro játra, jsou detekovány v dostatečně vysoké koncentraci.
• Fáze 3 - aktivní transport a vylučování biotransformovaných produktů žlučou a močí.

Existuje několik hlavních mechanismů poškození jater:

• Porušení metabolických procesů v hepatocytech (zejména v oblasti acinus).
• Toxická destrukce subcelulárních struktur.
• Indukce imunitních reakcí.
• Karcinogeneze.
• Poruchy přívodu krve do hepatocytů.
• Exacerbace dříve existující hepatocelulární léze.

Seznam hepatotoxických léků

Symptomy selhání jater v chemoterapii rakoviny

Klinické a morfologické projevy léčivé jaterních lézí klasifikovány do hepatocytů, nekrózy a III acini pásem I, mitochondriální tsitopatii, steatohepatitidy, jaterní fibrózy, vaskulární onemocnění, akutní a chronické hepatitidy, hypersenzitivní reakce, akutní a chronické cholestáza, cholangitida, biliární stáze.

Nekróza hepatocytů III. Zóny acini nastává při použití paracetamolu, salicylátů, kokainu. Poškození hepatocytů u tohoto druhu poškození jater způsobených léčivem je způsobeno aktivními metabolity léčiv, které mají vysokou polaritu. Tyto meziprodukty vyjádřily alkylačním nebo acetylací akce je doprovázeno poklesem intracelulární detoxikace a je charakterizován výrazným poklesem glutathionu (endogenní peptid), jednoho z nejdůležitějších intracelulárních detoxikačních látek. Charakteristiky klinického průběhu zahrnují porážku jiných orgánů a systémů, zejména ledvin, které jsou vyjádřeny porušením jejich funkcí až po vývoj OPN.

Nekróza hepatocytů 1. Zóny acini způsobuje přípravky železa a organofosforové sloučeniny při požití ve velkých dávkách. Neexistují zjevné známky účasti na ledvinovém procesu v klinickém obrazu, nicméně se často pozoruje poškození gastrointestinálního traktu (gastritida a enteritida).

Mitochondriální tsitopatii spojené s užívání antibiotik tetracyklinu (doxycyklin) a nukleosidové analogy pro léčbu virových infekcí (didanosin, zidovudin). Mechanismus toxického účinku je způsoben blokádou enzymů respiračního řetězce v mitochondriích. Morfologické rysy poruchy jaterního parenchymu jsou charakterizovány nekrózou hepatocytů, zejména v zóně III. Z klinického hlediska pozorovat vývoj hyperamonemií, laktátové acidózy, hypoglykémie, dyspeptického syndrom a polyneuropatie.

Steatogepatitis je způsobena použitím syntetických estrogenů, antagonistů vápenatých iontů a antimalariálních léků. Klinicky porážka zastoupeny velmi široce od asymptomatické ke zvýšení aktivity vývoje transamináz fulminantní selhání jater (2-6% léčiva tohoto typu jsou lézí) také může vyvinout cholestatická syndrom.

Jaterní fibróza je spojena s použitím cytostatik, retinoidů a sloučenin arsenu. Fibróza různé závažnosti jako morfologické proces se vyvíjí v poškozeném jaterního parenchymu téměř jakéhokoliv typu. Nicméně, v některých provedeních je léčivo aktivní poškození jater je hlavní morfologické funkce, vyznačující se tím, že vláknitý tkáň vytvořena především v disseho prostor, což způsobuje přerušení průtoku krve v sinusoid a v mnohem menší míře porušení hepatocytů funkce klinickou manifestací - netsirroticheskaya portální hypertenze.

Cévní poškození představuje pelióza, veno-okluzivní onemocnění a sinusoidy. Po vyšetření pacienta se objeví zvětšení jater, ascites, výrazná cytolýza a menší žloutenka v počátečním stádiu.

• Rozšíření sinusoidů je lokalizováno hlavně v zóně I acinus, proces je pozorován při použití antikoncepčních prostředků, anabolických steroidů a azathioprinu.
• Peliosis - morfologická Poškození jater varianta léčiva, vyznačující se tím, že vytvořené velké dutiny naplněné poškození krevních Takové jater v důsledku užívání antikoncepce, androgeny, anabolické steroidy, antiestrogenní léčiva (tamoxifen) antigonadotropnym přípravků.
• Venookklyuzionnaya onemocnění je nejčastěji spojena s příjmem cytostatik (cyklofosfamid, deriváty močoviny), a vyznačující se tím poškození drobných žilek jaterní acinárních oblasti III, které jsou obzvláště citlivé na toxické látky.

Akutní hepatitida popsány pomocí antituberkulózní činidla (isoniazid), aminoglykosidy, antimykotika (ketokonazol, fluconazol), androgeny (např. Flutamid), předpovídat rozvoj akutní hepatitidy nemožné. Porážka jater se zjistí přibližně 5-8 dní po začátku užívání drog. Doba před vajíčkem je charakterizována nešpecifickými příznaky anorexie, dyspepsie, adynamie. V ikterickém období se pozoruje achiolie, ztmavnutí moči, hepatomegalie, korelace se zvýšenou aktivitou transamináz. Po stažení léku pravděpodobně způsobilo onemocnění, regrese klinických příznaků je rychlá, ale je možný vývoj fulminantního selhání jater. Klinicky a morfologicky odlišné poškození jater tohoto typu od akutní virové hepatitidy není možné, závažnost zánětlivé infiltrace je odlišná, často se rozvíjí nekróza.

Chronická hepatitida se svým charakterem podobá autoimunní hepatitidě, neexistují žádné markery virové infekce, v některých případech je možné detekovat autoprotilátky. Chronická hepatitida vyvolaná léky je často zjišťována náhodou bez předchozí diagnostikované epizody akutní hepatitidy. Morfologický obraz je charakterizován především acinární a periportální lokalizací lézí, obsahem velkého počtu plazmatických buněk v infiltrátu, někdy exprimovaného fibrózou. Z léků, které mohou způsobit poškození jater tohoto typu, můžete zaznamenat izoniazid, nitrofurany, antibiotika.

Reakce přecitlivělosti způsobují sulfonamidy, NSAID, antityroidní a antikonvulzivní látky. Morfologický obraz „pestrou“ nekrózy, zapojení do procesu žlučových kanálků, hodně z eozinofilní infiltrací jaterního parenchymu, tvorba granulomu. Klinický obraz projevů onemocnění jater lišily od běžného akutní hepatitidy aktivity se střední až těžké formy s velmi žloutenka, artritidy, kožní vaskulitida, eosinofilií a hemolýzou.

Kanalikulární cholestáza vyvíjí při příjmu hormonální terapii (androgeny, estrogeny) obsahující tsiklopentanpergidrofenantrenovoe kruh. Také tento játra patologie indukují anabolické steroidy, cyklosporin A. Proces patofyziologie je založen na snížení průtoku žluči, který je nezávislý na žlučových kyselin snižujících tekutost membrány a sinusoidy kontraktility okolokanaltsevyh mikrovlákna řešit hustoty intercelulární kontakty. Morfologická značka - uloženy arhitektonika jaterní cholestázou složky postihuje hlavně III acinus zóna vývojovou mírnou buněčnou odpověď. Hlavní klinické projevy patří svědění na zanedbatelné koncentrace bilirubinu, přechodné zvýšení transamináz, zatímco zvýšení aktivity alkalické fosfatázy (ALP) není vždy zaznamenáno, často zůstává v normálním rozmezí.

Při parenchymálně tubulární cholestázi je zaznamenáno významnější poškození hepatocytů. Hlavní léky, které způsobují tento typ onemocnění jater, - sulfonamidy, peniciliny, makrolidy (erythromycin). Morfologická obrázek zastoupeny cholestatická složka, zejména v oblastech I a III acinus, s výraznou buněčné odpovědi, lokalizované převážně z portálu, zatímco v eosinofilů infiltrovat detekovány ve velkém množství, je také možné, že tvorba granulomů. Klinicky charakteristickým znakem je prodloužený cholestatický syndrom (několik měsíců nebo let, a to i přes stažení léku).

Intra-flow cholestasis. Trubky a trubičky jsou naplněny sraženinami obsahujícími bilirubin a koncentrovanou žluč, bez zánětlivé reakce v okolních tkáních. Toto poškození jater je velmi vzácné (popsala podobnou reakci při užívání pouze benoxiprofenu, jehož léčba je v současné době zakázána).

Bílý kal charakterizuje narušení průchodu žluči extrahepatickými kanály. Tento jev je v důsledku porušení transportu žlučových kyselin v játrech a lipidů vylučování žluči. Změna fyzikálně-chemických vlastností žluči je spojena s nárůstem obsahu vápenatých solí léčivých přípravků. Základní léky, jehož použití je spojeno s vývojem kalu syndromu - skupiny cefalosporinů antibiotiky (ceftriaxon, ceftazidim) Klinicky kal je často asymptomatická, ale u některých pacientů vyvinout záchvat koliky zholchnoy.

Sklerotizující cholangitida vyvíjí při přiřazování protinádorových činidel (5-fluorouracil, cisplatina) přímo do arteria hepatica, radioterapie se ozařování podbřišku. Klinický obraz je charakterizován přetrvávající a perzistující cholestázou. Hlavním znamením, že tato komplikace může být odlišena od primární sklerotizující cholangitidy, je intaktnost pankreatických kanálků.

Diagnostika

[12], [13], [14], [15]

Laboratorní výzkum

K posouzení poškození hepatocytů slouží klinické a biochemické studie integrity buněk, vylučovací kapacity a cholestázy, jaterní funkce, mezenchymální aktivity a imunitní odpověď.

Studie integrity buněk

Klinické příznaky jsou vyjádřeny intoxikací a žloutenkou s různou závažností. Enzymové testy - vysoce citlivý indikátor cytolýzy hepatocytů, který určuje jejich roli v první diagnózou akutní hepatitidy různých etiologií. Vypočítaná ACT / poměr ALT, obvykle v blízkosti 1. Dále klesnout pod 0,7 potvrzuje játra a zvýšení 1,3 - nepechenochny giperfermentemii geneze. Obzvláště významné snížení koeficientu je považováno za indikátor závažného poškození jater. Pro posouzení povahy giperfermentemii, v závislosti na jeho použití gepatogennoy testování aktivity tzv pechenochnospetsificheskih enzymů - sorbitol dehydrogenasy (LDH), fruktózu-1-fosfataldolazy, urokináza a některé další. Těžší poškození jaterních buněk dochází v důsledku zničení mitochondrií a je doprovázen zvýšenými hladinami glutamátu dehydrogenázy (GlDG).

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Studium vylučovací schopnosti a cholestázy

Metabolismus bilirubinu v podstatě doplnit klinické hodnocení žloutenky a určit stupeň poškození jaterního parenchymu. Více informativní odděleného kvantifikace v bilirubinu v krvi volné a vázané frakce. Index bilirubin je poměr navázané frakce k jeho celkového obsahu virové hepatitidy a 50-60%, zatímco za fyziologických podmínek spojené frakce je nepřítomen nebo jeho obsah není vyšší než 20-25%. Zpřesnění přírodní žloutenka (převaha cytolýza nebo cholestáza), je důležité, aby informoval léčebný plán pacienta, výběru nejracionálnější terapeutická činidla. Cholestáza - funkční koncept, který charakterizuje porušení odtoku žluči. V souladu s tím, v játrech a hromadí se v krvi nejen žlučové pigmenty (bilirubinglyukuronidy) jako žloutenka cytolytické přírodě, ale i další součásti žlučových žlučových kyselin, cholesterolu, vylučovacích enzymy, tj. E. Alkalické fosfatázy, leucin aminopeptidázy (LAP), y glyutamintranspeptidaza SuGT), a delší cholestáza a měď. Výskyt žloutenky samo o sobě není důkazem vývoje cholestáza. Podstatně méně známky úniku žluči detekovaného anicteric forem jaterního selhání. Kritérium cholestáza v tomto případě jsou údaje jater ultrasonografie, detekce rozšířené žlučovody.

Funkce jaterních testů

Při rozsáhlém poškození jaterního parenchymu nebo fulminantního PN dochází ke snížení syntézy téměř všech plazmatických proteinů. Snížení hladiny albuminu, cholinesterázy (CE) a koagulačních faktorů v plazmě doprovází chronické onemocnění jater.

Studium mezenchymální aktivity

Studie se provádí stanovením hladin y-globulinů, imunoglobulinů a peptidu prokolagen-III. Chronické onemocnění jater jsou doprovázeny zvýšenou hladinou y-globulinů, IgA, IgG a IgM. Kromě toho imunoglobulinemie signalizuje výrazný autoimunitní proces.

Hodnocení imunitní odpovědi

Tato metoda se používá k diferenciální diagnostice a hodnocení průběhu onemocnění jater.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Instrumentální výzkum

K potvrzení výsledků různých klinických a biochemických studií se používají instrumentální studie CT, scintigrafie jater, ultrazvuk a laparoskopie.

Léčba selhání jater v chemoterapii rakoviny

Léčebný program by měl být komplexní a měl by obsahovat dvě hlavní oblasti (etiotropní a patogenetické terapie). Kauzální léčba je zaměřena na korekci protinádorové terapii, se provádí podle doporučení WHO, který rozlišuje pět stupňů intenzity vedlejších účinků protinádorových léčiv a projevy hepatotoxicity od 0 - žádné projevy 4 - jaterní kóma. Vzhledem k tomu bylo upraveno dávkování cytostatik v závislosti na funkci jater. Při přetrvávající odchylce laboratorních indikátorů od normální hladiny se doporučuje zastavit protinádorovou léčbu.

Snížení dávky antracyklinů o 50%, dalších cytostatik o 25% při zvýšení hladiny celkového bilirubinu o 1,26 - 2,5 krát, transaminázy o 2 až 5krát.

Snížení dávky antracyklinů o 75%, dalších cytostatik o 50% se zvýšením hladiny celkového bilirubinu o 2,6 až 5krát, transaminázami o 5,1-10krát.

V programu patogenetické terapie jsou uvedeny základní a nešpecifické terapie.

Základní terapie je komplex opatření, která se netýkají používání léčiv a jejichž cílem je poskytnout ochranný režim a odpovídající terapeutickou výživu.

Nešpecifická farmakoterapie zahrnuje normalizaci homeostázy aminokyselin a elektrolytů, dosažení pozitivní bilance dusíku, prevenci a léčbu PE, stejně jako detoxikaci a metabolickou léčbu.

Léky

Medikamentózní léčba zahrnuje použití léčiv cílených opatření v onemocnění jater, léky, které snižují absorpci amoniaku vytvořeného v tlustém střevě, a léky, které zvyšují tvorbu amoniaku v játrech.

Přípravky, které snižují tvorbu, absorpci amoniaku a dalších toxinů, které se tvoří v tlustém střevě.

Laktulóza 10-30 ml 3krát denně, laktitol 0,3-0,5 g / kg denně. Dávka se vybírá individuálně, je optimální, pokud se jedná o měkkou stoličku 2-3x denně.

Antibiotika (rifaximin, ciprofloxacin, metronidazol). Účinnost antibiotik je podobná účinnosti laktulózy. Kromě toho antibiotika rychle zastavují příznaky PE a jsou lépe tolerována než laktulóza. Významnou nevýhodou léčby antibiotiky je omezená doba trvání jejich užívání (5-7 dní).

Arsenal léčiv cílených opatření v jaterních lézí malých Ty zahrnují ademetionine, kyseliny ursodeoxycholové (UDCA), esenciální fosfolipidy flumetsinol, metadoksin.

Ademethionin se vyrábí v lahvičkách s lyofilizátorem pro injekce a tablety v enterickém potahu. Léčba je zpočátku podávána parenterálně pro 5-10 ml (400-800 mg) intravenózně nebo intramuskulárně po dobu 10-14 dnů, pak 400-800 mg (1-2 tablety) 2krát denně. Doba trvání léčby je 30 dní. Je-li to nutné, je možné kurz prodloužit nebo opakovat. Pacienti s rizikem by měli trvale užívat ademtionin v průběhu chemoterapie. Kontraindikace k určení ademtioninu není stanovena.

Indikace pro použití:

• výskyt žloutenka a hyperfermentemie (nárůst transamináz 5x nebo více) s toxickou nebo virovou hepatitidou, s cholestázou,
• pacientů původně infikovaných virem hepatitidy typu B a C,
• prevence hepatotoxicity u pacientů s anamnézou poškození jater v předchozích studiích polychemie,
• snížení již vyvinutých projevů hepatopatie,
• plánovaná high-dose polychemotherapy,
• transplantace kostní dřeně.

UDCA - terciární žlučová kyselina, tvořená v hepatocytech a střevách, je hydrofilní a netoxická. Při předepisování léků jsou zvažovány následující mechanismy: choleretické, imunomodulační, choleretické, antifibrotické a cytoprotektivní účinky, které jsou zaměřeny na hepatocyty a žlučové cesty. Přidejte 10-15 mg / kg denně na rozlišení cholestázy. Přípravky cholagogue pomáhají udržovat sekreci žlučníku a zabraňují kondici žluči. Doporučené použití léků až po ukončení úplné achioly, jinak by stimulace sekrece žluči mohla vyvolat biliární hypertenzi a podpořit progresi cholestázy.

Choleretic žlučových zhelchesoderzhaschie léky (používané po jídle), rostlinné květiny smil, kukuřice hedvábí, choleretic poplatky flakumin, tanatsehol, šípky extrakt, oleje vitaminů rozpustných retinol + vitamín E, vitamín E, retinol.

Fosfolipidy nebo fosfoglyceridy jsou klasifikovány jako třídy vysoce specializovaných lipidů, jsou to estery kyseliny glycerofosforečné. Jejich hlavní funkcí je vytvoření dvojité lipidové vrstvy v buněčných membránách. Doporučená příjem režim fosfolipid je 2 + Multivitamin kapsli 2-4 krát denně po dobu alespoň 23 měsíců, fosfolipidů - 2-4 ampule o objemu 5 ml po dobu 4-6 týdnů (1 ampule obsahuje 250 mg esenciálních fosfolipidů) kapslí podávaných 3 jednou denně, 4-6 týdnů (před jídlem). Při předepisování léků této skupiny je možné dosáhnout klinicky významných účinků:

• snížení hladiny indikátoru jaterních enzymů v krevní plazmě,
• zhoršení peroxidace lipidů,
• snížení stupně poškození membrány,
• zrychlení regenerace hepatocytů,
• zlepšují metabolické procesy, které se vyskytují v játrech.

Flumecinol je klasifikován jako skupina induktorů fenobarbitalového typu. Po podání se zaznamená významné zvýšení celkového obsahu klíčového enzymu systému monooxygenázy cytochromu P450 a zvyšuje se aktivita mikrosomálního jaterního enzymu glutathion-B transferázy. Podávání flumecinolu je indikováno u pacientů původně infikovaných virem hepatitidy B a C a u pacientů s anamnézou významných jaterních reakcí na předchozí léčbu. Doporučený režim pro flumecinol je 10 mg / kg tělesné hmotnosti (ale ne více než 800 mg) jednou týdně. Ke snížení již rozvinutých projevů hepatopatie - 1-2 léků, aby se zabránilo projevům hepatotoxicity, je nutný konstantní příjem léku v průběhu chemoterapie.

Metadoxin je iontový pár pyridoxinu a pyrrolidonu karboxylové kyseliny. Lék je předepsán nejprve intravenózně nebo intramuskulárně v intervalu 5-10 ml (300-600 mg) po dobu 10-14 dnů a poté 500-1000 mg (1-2 tablety) 2krát denně. Při intravenózním podání se požadovaná dávka léku zředí v 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo v 5% roztoku glukózy a vstříkne se po dobu 1,5 hodiny. Doba trvání kurzu je 30 dní. Je-li to nutné, je možné kurz prodloužit nebo opakovat. Použití metadoxinu může zlepšit subjektivní stav pacientů, snížit příznaky deprese. Účel metadoxinu je uveden:

• pacienti, kteří měli anamnézu alkoholového poškození jater,
• pacienti s anamnézou, kteří mají informace o toxických jaterních reakcích v předchozích kurzech polychemie,
• s plánovanou vysoko dávkovou polychemotherapií,
• při transplantaci kostní dřeně.

Lék, který zlepšuje tvorbu čpavku v játrech - ornitin-aspartát ovlivňuje některé části poškozeného jaterního metabolismu a patogenezi PE. Granulát se rozpustí ve 200 ml kapaliny a po jídle se koncentrát infúzního roztoku rozpustí v 500 ml infuzního roztoku. Pacienti s chronickou jaterní nedostatečností v období remisí se doporučují, aby užívali perorální dávky ornitinu 9-18 g denně.

Schéma aplikace ornitinu

Granulujte	Koncentrát pro infuzi
Chronická hepatitida různého původu (včetně virové, toxické alkoholické), degenerace mastných kyselin	Chronická hepatitida různého původu (u virových, toxických alkoholů), mastné degenerace
S těžkými příznaky 3x 2 balení granulátu denně	Při vyjádřené neurologické symptomatologii (vysoké dávce) až po 4 ampule denně
Se středně velkými příznaky 2-3 krát na 1 balení granulátu denně	Cirhóza jater s mírnou symptomatologií 1-4 ampulí denně
Cirhóza jater s těžkou symptomatologií PE 3 krát za 1-2 balení granulátu denně, v závislosti na závažnosti onemocnění	Cirhóza jater s těžkými PE příznaky s duševními poruchami (prekoma) nebo komátem až 8 ampulí denně