Antidepresiva

Antidepresiva - skupina psychotropních léků, včetně syntetických léků různé chemické struktury a léků přírodního původu (například třezalku tečkovanou).

Po téměř půl století klinické použití antidepresiv pro jejich systematizaci byly použity různé metodologické přístupy.

[1], [2],

Farmakodynamická klasifikace

Je založen na představách o účincích, které odrážejí vliv antidepresiv na různé neurotransmiterní systémy. Podle hlavního mechanismu účinku jsou léky rozděleny do následujících skupin:

1. Inhibitory presynaptického zachycení neurotransmiterů.
2. Blokátory cest metabolické destrukce neuroamínů.
3. Aktivátory zpětného vychytávání serotoninu.
4. Antidepresiva s receptorovým mechanismem účinku.

Toto rozdělení je poměrně libovolné, protože odráží pouze primární farmakologický účinek antidepresiva. Pro praktickou práci je důležité celkové posouzení farmakologického profilu přípravku, včetně primárního místa jeho aplikace a povahy účinku na jiné receptory.

Následuje popis skupin antidepresiv nejen registrovaných v Ruské federaci, ale i těch, které se používají v zahraničních klinikách. Jeho popis je určen pro informování praktických lékařů o zásluhách a nedostatcích tohoto nebo toho léku z moderního arzenálu antidepresiv.

Smíšená klasifikace antidepresiv

Klasifikace byla vytvořena v polovině minulého století a zajišťovala oddělení léčiv do dvou hlavních skupin: ireverzibilní inhibitory MAO a TA. Měla určitý klinický význam, protože v tomto stádiu vývoje psychiatrie ukázaly, že závažné endogenní deprese lépe reagují na léčbu, thiazidových diuretik, a neurotické deprese účinněji jmenování inhibitory MAO. Proto se současně používaly dva principy separace léků, jmenovitě jejich chemická struktura a povaha terapeutického účinku. V současné době má větší historický význam, ačkoli již byl původně identifikován, základní principy následné diferenciace antidepresiv.

Klasifikace antidepresiv chemickou strukturou

V klinickém aspektu je to málo informativní, protože neposkytuje žádnou představu o účinnosti nebo vedlejších účincích antidepresivní léčby. Má však velký význam pro syntézu nových činidel s ohledem na jejich stereochemické vlastnosti. Příkladem je izolace escitalopramu, který spolu s R-enantiomerem vstupuje do molekuly citalopramu. Po eliminaci R-citalopramu byl získán účinnější účinek nového antidepresiva na zpětný příjem serotoninu, což vedlo k větší klinické účinnosti a lepší tolerovatelnosti než předchůdce. Vytvoření této drogy umožnilo výzkumníkům mluvit o "alosterické modulaci", která posiluje antidepresivní působení s přidělením speciální třídy antidepresiv - alosterických inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Inhibitory presynaptického zapojení neuromediátorů

V současnosti jsou tyto antidepresiva nejčastěji používány v praxi. První hypotéza vysvětlující mechanismus antidepresivní účinnost imipraminu jako zakladatele skupiny, vyniká jeho vliv na adrenergního systému. To bylo dále rozvinuta v J. Glowinski J. Axelrod (1964), který ukázal, že imnpramin inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu v presynaptických nervových zakončeních vláken, což zvyšuje množství neurotransmiteru v synaptické štěrbině. Později bylo zjištěno, že imipramin inhibuje nejen zpětný příjem norepinefrinu, ale také serotonin.

Ve stejných letech byly provedeny první pokusy o nalezení vztahu mezi klinickými účinky a farmakologickým profilem prvních antidepresiv. Bylo navrženo, že blokáda zpětného vychytávání serotoninu, doprovázen jeho akumulace vede ke zlepšení nálady a noradrenalinu blokády koreluje se zvýšenou aktivitou. Avšak na základě počátečních hypotéz bylo obtížné vysvětlit skutečnost, že farmakologický účinek (zvýšení hladiny neurotransmiterů), antidepresiva, dochází téměř okamžitě, a terapeutický účinek se projevuje pouze 2-3 týdnů. Později bylo zjištěno, že terapeutický účinek antidepresiv je spojeno tak s zpětného vychytávání neurotransmiterů prudkém brzdění jev, ale se změnou citlivosti na něm synaptické receptory. To znamenalo začátek vývoje adaptivních hypotéz terapeutického účinku antidepresiv. Studie prokázaly, že chronické užívání většiny antidepresiv způsobuje řadu změn v postsynaptické membráně, jako je například snížení hustoty serotoninu 5-NT2- a a2-adrenergních receptorů, zvýšení počtu GABA-ergní receptorů a dalších. Jedním z nových konceptů předpokládá, že výsledky deprese narušení práce neuronových sítí a práce s antidepresivy je zlepšení informačních procesů v poškozených sítích. Srdcem poškození těchto sítí je narušení procesů neuroplasticity. Tak se zdá, že dlouhá příjem antidepresiv zvyšuje vývoj nových neuronů v hipokampu a jiných částí limbického systému mozku. Tato pozorování jsou zvláště důležité pro pochopení příčin zvláštním působení antidepresiv na místo určení, bez ohledu na typ přípravku: buněčné odezvy se zpožděním vzhledem k času, což vysvětluje, proč opožděné odpovědi na antidepresivní léčbu.

Po objevu imipraminu byla syntéza nových léků na cestě k vytváření léčiv s blízkou chemickou strukturou, která se stále tradičně nazývá tricyklická antidepresiva.

V angličtině a ruské literatuře existují rozdíly v terminologii. Tak, v sovětské literatury výrazem „tricyklická antidepresiva“ (CK), znamená pouze antidepresivní tricyklickou strukturu, zatímco v anglické literatuře ve skupině T zahrnuje léky, jako jsou tricyklická nebo tetracyklickým struktury. Tento přístup je do jisté míry umělý, protože přípravky s tri- a tetracyklickou strukturou se liší nejen chemickou strukturou, ale také mechanismem působení. Například tetracyklické antidepresivum mianserin má jedinečný mechanismus účinku, kterým se zvyšuje uvolňování noradrenalinu v důsledku blokády presynaptické a2-adrenergních receptorů.

V budoucnu, s akumulací zkušeností v klinickém užití, vývoj léčiv vzal v úvahu jejich selektivitu, tj. Schopnost selektivně ovlivňovat některé receptory. Neselektivní inhibitory zpětného vychytávání neurotransmiterů.

Klasické tricyklické antidepresiva, v závislosti na počtu methylových skupin na straně dusíku - postranním řetězci, jsou rozděleny na sekundární a terciární aminy. Terciární aminy zahrnují amitriptylin, imipramin a klomipramin; na sekundární - nortriptylin, desipramin. Předpokládá se, že terciární aminy mají větší afinitu k serotoninovým receptorům, zatímco sekundárními aminy - na noradrenergních. Největší účinek na zpětný příjem serotoninu ze skupiny klasických TA je poskytován clomipraminem. Všechny přípravky související s terciárními aminy mají přibližně stejný účinek na zpětný příjem norepinefrinu. Někteří autoři považují za vhodné pro výběr TA převážně serotonergní (C-TA), noradrenalinu (H-TA) účinek. Podle S.N. Mosolov (1995), klinický význam tohoto oddělení je sporná, a to se týká nejen k tomu, že noradrenergní a serotoninergní systémy jsou úzce propojeny, ale také s tím, že většina z CK postrádají selektivitu a blokované téměř stejně presynaptické zachycení noradrenalinu a serotonin. Potvrzení této skutečnosti a skutečnost, že terciární aminy se metabolizují v těle na sekundární aminy. Aktivní metabolity těchto léků - desipramin, nortriptylin a dezmetilklomipramin přenos ovlivňující noradrenalin, - podílet se na celostní efekt antidepresivum. Takže většina tradičních TA je léky, které ovlivňují jak opětovnou absorpci serotoninu, tak norepinefrin. Všichni zástupci této skupiny antidepresiv mají velmi malý vliv na opětovné vychytávání dopaminu. Současně jsou to sloučeniny s širokým neurochemickým profilem a jsou schopné vyvolat řadu sekundárních farmakodynamických účinků. Mohou mít vliv nejen na zachycení monoaminů, ale také v centrálních a periferních cholinergních a2-adrenergních receptorů muskarinového typu, a receptory histaminu, to způsobilo většinu z nežádoucích účinků léčby.

Nežádoucí účinky klasických tricyklických antidepresiv jsou různé.

Vzhledem k tomu, periferní anticholinergní akce související Ta sucho v ústech, mydriáza, zvýšený nitrooční tlak, ccomodation, tachykardie, zácpa (až paralytický ileus), a zadržování moči.

V tomto ohledu jsou léky kontraindikovány při glaukomu, prostatické hyperplasii. Periferní anticholinergní účinky jsou závislé na dávce a zmizí po snížení dávky léku.

S centrálním anticholinergním účinkem těchto antidepresiv je možný vývoj delirium a konvulzivní záchvaty spojen s jejich přijetím. Tyto vedlejší účinky mají také vliv na dávku. Zvláště riziko vzniku delíria se zvyšuje s koncentrací amitriptylu v krvi, která přesahuje 300 ng / ml a je pravděpodobnější, že se vyskytne, když koncentrace dosáhne 450 ng / ml amitriptylinem. Anticholinergní účinky mohou také přispět k rozvoji tachykardie.

Sedativní účinek je spojen s blokádou těchto antidepresivních receptorů histaminu H1. Může být použit k léčbě poruch spánku spojených s depresí, ale denní ospalost často dělá léčbu obtížnou a způsobuje, že pacienti mají negativní vliv na užívání léků. Přípravky se sedativním účinkem se doporučují jmenovat pacienty s vážnou úzkostí v první r | ale po pozdějším nadbytku sedace je obtížné přiměřeně posoudit stav pacienta.

Klasické TA mají výraznější kardiotoxicitu, která se objeví poruchy vedení v AV uzlu a komor srdce (hininopodobnoe akce), arytmie, snížené kontraktility myokardu.

Při dlouhodobém přijetí klasické TA může být možné zvýšit chuť k jídlu a následně zvýšit tělesnou hmotnost, což zvyšuje již vysoké riziko vzniku deprese metabolického syndromu.

Závažným důvodem, proč by měl být při přiřazování klasické TA velmi opatrný, je frekvence dokončených sebevražd spojených s předávkováním drogy. V literatuře existuje přímá korelace mezi administrací těchto léků a smrtelným výsledkem pokusů o sebevraždu.

Vedlejší účinky terapie způsobují opatrnost při jmenování klasické TA. Podle moderních standardů léčby deprese vyvinutých experty WHO nejsou tyto léky prvními léky a jejich užívání se doporučuje pouze v nemocnici, a to ze dvou důvodů. Za prvé, kvůli velkému počtu různých vedlejších účinků. Za druhé, při jmenování klasické TA je nutné titraci dávky. Pacienti před vymezením těchto prostředků by měli podstoupit průzkum, aby se vyloučily klinicky významné somatické poruchy. Vzhledem k vyjádřenému kardiotoxickému účinku by měla být před stanovením této skupiny EKG provedena. Pacienti s QT intervalem delším než 450 ms představují rizikovou skupinu pro komplikace z kardiovaskulárního systému, takže použití těchto látek je nežádoucí; přítomnost glaukomu nebo adenomu prostaty je také kontraindikací pro jmenování klasické TA.

SSRI jsou skupina léků, která jsou heterogenní v chemické struktuře (jednobuněčné, dvojitě a multicyklické sloučeniny), ale mají společný mechanismus účinku. Antidepresivní aktivita SSRI byla prokázána ve velkém počtu kontrolovaných studií. SSRI se nacházejí v širokém měřítku nejen při léčbě deprese, ale také při léčbě onemocnění depresivního spektra (obsesivně-kompulzivní, úzkostné a fobické poruchy, sociální fóbie atd.). SSRI v moderní klinické praxi - léky první řady pro depresivní terapii. Tato skupina zahrnuje 6 antidepresiv; fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, paroxetin, citalopram, escitalopram.

Fluoxetin ze všech SSRI má nejsilnější inhibiční účinek na 5-HT2c receptory. Inhibice těchto receptorů ovlivňuje aktivitu norepinefrinových a dopaminových systémů. Tento vliv určuje aktivační vlastnosti léčiva, které jsou v něm výraznější než u ostatních SSRI. Takový účinek z klinického hlediska lze charakterizovat jako neurčitý. Na jedné straně může účinek léčiva na receptory 5-HT2c způsobit nespavost, zvýšenou úzkost, rozvoj stimulace. Na druhé straně je tento farmakologický účinek žádoucí u pacientů s hypersomnií, inhibicí a apatanergní depresí.

Sertralin, na rozdíl od jiných antidepresiv této skupiny, má schopnost blokovat zpětný příjem dopaminu, ale je slabší než inhibice zpětného vychytávání serotoninu. Vliv na zpětný příjem dopaminu nastává, když se lék užívá ve velkých dávkách. Výsledkem afinity k dopaminovým receptorům je jejich schopnost vyvolat extrapyramidové symptomy. Sertralin je účinný při léčbě melancholických, prodloužených depresí a psychotické deprese.

Fluvoxamin má jedinečný klinický účinek, který vysvětlujeme jeho sekundárními farmakodynamickými vlastnostmi, konkrétně účinkem na receptory D1, které jsou spojeny se stimulací kognitivní aktivity. Fluvoxamin může být proto považován za lék volitelného při léčbě deprese u starších pacientů doprovázený těžkou kognitivní poruchou. Navíc přítomnost pozitivního účinku na kognitivní procesy a paměť je vhodná pro použití u pacientů zabývajících se duševní činností.

Paroxetin je nejúčinnějším inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu, navíc je silnější než ostatní inhibitory SSRI a inhibuje zpětný příjem norepinefrinu. Tento účinek v paroxetinu není tak výrazný jako u TA (amitriptylin). Lék ve srovnání s ostatními SSRI má také největší afinitu k muskarinovým receptorům. Při užívání paroxetinu se proto častěji zaznamenávají zácpa, retence moči a tendence ke zvýšení tělesné hmotnosti. Navíc má silnější sedativní účinek než jiné, které lze použít k léčbě pacientů s vážnou úzkostí.

Citalopram má největší afinitu k receptorům histaminu H1 ve srovnání s ostatními SSRI. Například afinita léku k receptorům H1 je více než 100krát vyšší než afinita fluvoxaminu. To je spojeno se schopností citalopramu zvýšit chuť k uhlohydrátem a přispět tak k rozvoji obezity.

Escitalopram je aktivní S-enantiomer citalopramu. Escitalopram je vlastní, a poněkud jiná než jiných serotonergních antidepresiv, mechanismus účinku: to ovlivňuje nejen primární vazebné místo-transportních proteinů serotoninu, ale také se sekundárním (alosterické) místě, což má za následek rychlejší a výkonnější a přetrvávající blokáda zpětného vychytávání serotoninu v důsledku modulačního účinku alosterické vazby. Současně je escitalopram charakterizován nižší afinitou k receptorům histaminu H1 než citalopram.

Nežádoucí účinky SSRI souvisejí s účinkem na serotoninový pohon. Serotoninové receptory jsou široce zastoupeny v centrálním a periferním nervovém systému, stejně jako v orgánech a tkáních (hladké svaly průdušek, gastrointestinální trakt, cévní stěny atd.). Nejčastějšími vedlejšími účinky jsou poruchy z gastrointestinálního traktu: nevolnost, méně časté zvracení, průjem (v důsledku nadměrné stimulace receptorů 5-HT3 serotoninového podtypu 3). Tyto poruchy se velmi často vyskytují (v 25 až 40% případů) v raných stádiích léčby a jsou přechodné. Aby se snížila pravděpodobnost jejich výskytu, doporučuje se zahájit léčbu nízkými denními dávkami léků s následným zvýšením o 4-5 dnů léčby.

Excitace serotoninových receptorů může být doprovázena třesem, hyperreflexií, porušením koordinace pohybů, dysartrií, bolestem hlavy. Přibližně 30% pacientů, u pacientů užívajících SSRI (zejména paroxetin, sertralin), naznačuje, že sexuální dysfunkce, projevuje v oslabení erekce, zpoždění ejakulace, částečné nebo úplné anorgasmie, což často vede k nedostatečnému odmítnutí pokračovat v léčbě. Tyto nežádoucí jevy jsou také závislé na dávce a pokud se objeví, doporučuje se snížení dávky.

Nejnebezpečnější komplikací léčby těmito antidepresivy je "serotoninový syndrom". Podle S.N. Mosolova a kol. (1995), počáteční projevy serotoninového syndromu postihují hlavně gastrointestinální a nervový systém těla. Zpočátku dochází k turbulencí, kloubům v břiše, nadýmání, uvolněným stolici, nevolnost, méně časté zvracení a jiné dyspepsie. Neurologické příznaky patří extrapyramidové symptomy (třes, dysartrie, neklid, svalový hyper-), hyperreflexie a mioklonicheskpe záškuby, který obvykle začíná nohou a šíří po celém těle. Mohou existovat poruchy pohybu ve formě ataxie (detekce pomocí vzorků). Ačkoli serotoninergní antidepresiva nemají prakticky žádný vliv na kardiovaskulární systém, a dokonce může zpomalit srdeční frekvenci, vývoj serotoninového syndromu je často pozorována tachykardie zvýšený krevní tlak.

Při vážení Celkový stav mnoho pacientů rozvíjet maniakonopodobnoe stavu (neplést s případným inverze vliv) s letem nápadů, zrychlil nezřetelná řeč, poruchy spánku, hyperaktivita, a někdy zmatenost a dezorientace příznaků. Závěrečná fáze serotoninového syndromu je velmi podobný obraz NSA: ostře zvýšení tělesné teploty, je nadměrné pocení, jako maska tvář, jeho mastnost. Smrt pochází z akutních kardiovaskulárních poruch. Takové maligní Samozřejmě je extrémně vzácné (popsané konkrétní případy Kombinace SSRI a MAOI), ale typické gastrointestinální a neurologické onemocnění, které se často vyskytují při kombinační terapie serotoninergní léky, a, v kombinaci s inhibitory MAO, podle některých zdrojů, - téměř polovina pacientů.

V případě, že serotoninový syndrom okamžitě odstranit lék a pacient antiserotoninovym jmenovat látky: beta-blokátory (propranolol), benzodiazepiny a jiné.

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání norepinefrinu a serotoninu se také nazývají léky s dvojím účinkem. Jedná se o prostředky, jejichž mechanismus účinku, jako klasický TA, je spojen se schopností inhibovat zpětné vychytávání dvou neurotransmiterů, ale jsou v profilu snášenlivosti blíže SSRI. V klinických studiích se osvědčily jako antidepresiva s výraznou tymoanaleptickou aktivitou.

Venlafaxin nemá žádnou afinitu k receptorům M-cholino, a-adreno nebo H1. Má široký terapeutický rozsah. Blokáda zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu závisí na dávce. Při použití vysokých dávek léku existuje riziko zvýšení krevního tlaku. Při zrušení venlafaxinu se často vyskytuje abstinenční syndrom.

Duloxetin, stejně jako venlafaxin, nemá významnou afinitu k M-cholino, a-adreno nebo ß-receptorům. Vliv na přenos noradrenalinu významně překračuje jiné léky této skupiny. Silný účinek na metabolismus norepinefrinu je dán méně příznivým profilem snášenlivosti venlafaxinu ve srovnání s SSRI vzhledem k riziku vzniku tachykardie a zvyšování krevního tlaku.

Milnacipran má silnější vliv na přenos noradrenalinu než na serotonin. Nejnižší dávka (50 mg / den) milnacipran působí jako selektivní inhibitor zpětného vychytávání norepinefrinu, avšak při vyšších dávkách se připojí serotoninergní účinek. Stejně jako ostatní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, milnacipran nemá žádnou afinitu k M-holino-, a-adrenergní nebo H1-receptory, a další. Tím, vedlejší účinek profil SSRI milnacipranu se nachází v blízkosti, ale častěji zaznamenány závratě, pocení a retenci močení.

Blokátory cest metabolismu neuroaminu (inhibitory monoaminooxidázy)

MAO - specifický enzym, který katalyzuje oxidativní deaminaci monoaminů, hraje klíčovou roli v metabolismu a inaktivace serotoninu, norepinefrinu a dopaminu v části. Mechanismus účinku inhibitorů monoaminoxidázy spočívá v blokádě tohoto enzymu, což vede k pomalejší metabolické degradaci neurotransmiterů, monoaminů se zvyšující intracelulární a presynaptického uvolnění. Účinek inhibice se projevuje jediným užíváním léků. Inhibitory MAO také způsobují deaminace beta-fenylethylaminu, dopaminu, tyraminu, které vstupují do těla potravou. Porušení deaminace tyramin neselektivních ireverzibilních inhibitorů MAO dochází k tzv sýra (nebo tyraminu) syndrom se projevuje vývoj hypertenzní krizi při konzumaci potravin bohatých na tyramin (sýr, smetanu, uzené, fazole, pivo, káva, červené víno, droždí, čokoláda, hovězí a kuřecí játra atd.). Při použití neselektivních ireverzibilních inhibitorů MAO by měly být tyto potraviny vyloučeny ze stravy.

Inhibitory MAO jsou rozděleny do dvou skupin:

• neselektivní ireverzibilní inhibitory MAO (nialamid);
• selektivní reverzibilní inhibitory MAO (pyrindol, moklobemid, befol, tetryndol).

Klinická zkušenost potvrdila, závažnosti a potenciálně nebezpečné vedlejší účinky ireverzibilních inhibitorů MAO (hepatotoxicity, zesílení tyramin presorických účinků), spojené s prodloužením, za rozšíření nebo přijímání ireverzibilní inhibici enzymatické aktivity, požadoval odmítnutí široké uplatnění prostředků této série. V současné době jsou považovány pouze za léky druhé řady.

Selektivní reverzibilní inhibitory MAO mají vysokou antidepresivní aktivitu, dobrou snášenlivost a nižší toxicitu. Jsou považovány za účinné jako TA a SSRI, ale poněkud méně účinné než ireverzibilní inhibitory MAO. Mezi vedlejší účinky těchto léků je třeba poznamenat rozmazané sucho v ústech, tachykardii, dyspeptické jevy; Ve vzácných případech se mohou objevit závratě, bolesti hlavy, úzkost, neklid a alergické reakce na kůži. Riziko vzniku serotoninového syndromu kombinací inhibitorů MAO s jinými antidepresivy, které zvyšují hladiny serotoninu, jako jsou SSRI, TA a specifické serotoninergní antidepresiva, je vysoké. Aby se zabránilo rozvoji závažných nežádoucích účinků musí následovat v intervalu serotonergních léčiv, která závisí na poločasu léky se používají, ale alespoň 2 týdny před a po podání ireverzibilních inhibitorů MAO. Při použití inhibitorů MAO po podání fluoxetinu se interval bez léků zvyšuje na 4 týdny. Při stanovení serotonergních léků po reverzibilním MAO inhibitoru moklobemidu se může zkrátit na 3 dny. Omezení diety produktů obsahujících tyramin při použití reverzibilních inhibitorů MAO nejsou tak přísné, ale závisí na dávce léku. Pokud se tedy moklobemid používá v dávkách nad 900 mg / den, je riziko interakcí s tyraminem klinicky významné.

Pirlindol (pyrazidol) je domácí antidepresivum vyvinuté společně farmakologů a psychiatrů Výzkumného ústavu psychiatrie Ministerstva zdravotnictví Ruské federace před více než 30 lety. Již téměř 20 let se lék úspěšně používá k léčbě deprese až do chvíle, kdy kvůli ekonomické situaci byla její výroba přerušena. Po desetileté přestávce se výroba obnovila v roce 2002.

Tato lék je jedním z prvních zástupců selektivních reverzibilních inhibitorů MAO. Podle své chemické struktury patří do skupiny čtyřstupňových antidepresiv. Pirlingol zjistí původní mechanismus účinku, který má schopnost současně inhibovat aktivitu MAO a blokovat cesty metabolické destrukce monoaminu, selektivně deaminovat serotonin a adrenalin. Tímto způsobem, účinkujícím na známé neurochemické mechanismy nástupu deprese, lék realizuje své antidepresivní vlastnosti.

Pirlindol se rychle vstřebává, absorpce se zpomaluje příjmem potravy. Biologická dostupnost je 20-30%. Více než 95% léčiva se váže na proteiny krevní plazmy. Hlavní cestou metabolismu je ledvin. Farmakokinetika pyrrolindolu nevykazuje lineární závislost na dávce. Poločas rozpadu se pohybuje od 1,7 do 3,0 h.

Výsledky vědeckého výzkumu v prvních dvou desetiletích po vytvoření pyrindolu ukázaly významnou originalitu drogy. V těchto studiích je prokázána nesporná účinnost pyrindolu s ohledem na depresivní symptomy, je prokázán rychlý nástup léčebného účinku a vysoká bezpečnost; aplikace. Pirlindol ne lepší než antidepresiva I výroba energie timoanalepticheskogo nárazu a dokonce i nižší než na ně, ale vykazovaly určitou výhodu vzhledem k tomu, že nepůsobí exacerbaci psychotických symptomů, rozrušených a inverze vliv. Aktivační účinek pyrindolu byl charakterizován mírným účinkem na příznaky inhibice a adynamie, nevedl ke zvýšené úzkosti, agitovanosti a napětí. Jednotně rozpoznali široké spektrum léčebného účinku léčiva na projevy deprese, v souvislosti s nimiž byl pyrlinol nazýván drogou univerzální a vyvážené akce. Nejzajímavější rys antidepresivního účinku bylo pirlindola kombinované aktivační a současně proti úzkosti účinek v nepřítomnosti gipersedatsii, ospalost a zvýšenou letargie, o které je známo, že je charakteristický thiazidových diuretik. Zmíněná nepřítomnost ostré disociace mezi aktivačním a anxiolytickým účinkem pyrrolindolu způsobila harmonický terapeutický účinek na symptomy deprese. Na začátku klinické studie bylo zjištěno jeho dávkování závislého účinku. Použití léčiva v malých a středních dávkách (75 až 125 mg / d) identifikovat jasněji jeho aktivační kroky, se zvyšující se dávky (až do 200 mg / den nebo vyšší) byl patrnější Anxiolytický účinek komponent.

Návrat pirlindola do klinické praxe potvrdila svůj význam a možnost soutěžit s novějšími antidepresivy, protože v podstatě v nepřítomnosti anticholinergních vedlejších účinků, poměrně vysokou účinnost a dostupnost. Z hlediska klinického lékaře čelí volbě antidepresivum v konkrétní klinické situaci, je důležité, aby pirlindol má svou terapeutickou výklenek, kde jsou hranice výrazně zvýšené vzhledem k tomu, že se staly větší pravděpodobností identifikovat deprese mírné a střední intenzity s atypickou obrazem a porušování prevalence trevozhnoipohondricheskih v jejich struktura. Léčba těchto rozšířených poruch provádí jak psychiatři, tak internisté. Jmenování pirlindola zcela oprávněné a přináší největší efekt v fuzzy, jasně určených nebo nedostatečně polymorfní depresivních syndromů, stejně jako nestabilní státy, které mají výkyvy v hloubce a variabilitou konstrukčních prvků deprese.

V současně provedených studiích byla psychofarmakologická aktivita pyrindolu vyhodnocena z hlediska konceptu pozitivní a negativní účinnosti při porozumění AB. Smulevich (2003). Je ukázáno, že při léčbě psychotických hladiny deprese pirlindol vykazuje významnou účinnost v depresi s převahou pozitivní účinnosti (životně důležité, a alarmující senesto-hypochondriální příznaky). Deprese s negativní účinností (apadoaddynamická depersonalizace) výrazně reagovala na léčbu pyrindolu.

Kromě použití preparát v General Psychiatry ukázaly, že pirlindol mohou být s výhodou použity k úlevě od afektivních poruch souvisejících nejrozmanitější patologii vnitřních orgánů, jako je například při léčbě vegetativní a somatized prohlubněmi. Byla prokázána dobrá snášenlivost léku v kombinaci s psychickou a somatickou patologií a možností kombinace se základní terapií. Léčba nemá kardiotoxicitu, neovlivňuje hladinu krevního tlaku, srdeční frekvenci, nezpůsobuje ortostatickou hypotenzi a detekuje ochranné vlastnosti při tkáňové hypoxii způsobené oběhovými poruchami. Je třeba poznamenat, že pyrlinol neprojevuje klinicky významnou interakci s hlavními kardiotropními látkami používanými při léčbě koronárního srdečního onemocnění.

Pirlindolom Léčba je obvykle doprovázeno vývojem klinicky významných nežádoucích účinků nebo jsou velmi vzácné v porovnání s setkat během užívání thiazidových diuretik a ireverzibilních inhibitorů MAO. Obvykle není pozorována ortostatická hypotenze a srdeční arytmie. Odchylky v genitální oblasti nejsou charakteristické pro některé antidepresiva. Takové cholinolytické účinky, jako je ospalost a sedace, jsou velmi vzácné. Současně jmenování pirlingolu obvykle nevede ke zvýšení nebo rozvoji nespavosti a agitovanosti, zřídka způsobuje gastrointestinální poruchy. Pyrindol není kompatibilní s jinými inhibitory MAO, včetně léčiv s podobnou aktivitou (furazolidon, prokarbazin, selegilin). Při kombinaci s pyrolidonem s adrenomimetiky a přípravky obsahujícími tyramin je možné zvýšit přítlak. Není žádoucí současné užívání pyrindolu a hormonů štítné žlázy kvůli riziku vzniku hypertenze. Pirlingol má schopnost zlepšit působení analgetik. Aplikace pirlindola souběžně s thiazidových diuretik a SSRI je nežádoucí, protože to může způsobit příznaky serotonergního hyperaktivity, ale okamžitě nechá svůj účel po zrušení pirlindola. Bylo zjištěno, že piracetam zesiluje působení pyrindolu, stejně jako jiných antidepresiv, které mohou být důležité v taktice protizánětlivé léčby deprese. V kombinaci s diazepamem pirlindola oslabuje sedativní účinek diazepamu bez snížení její anxiolytický účinek, s vlastnostmi, diazepam antikonvulzíva ještě zesílen. Tato interakce pyrrolindolu s diazepamem může být použita ke snížení nežádoucích účinků léčby benzodiazepinem.

Pirlindol je předepisován perorálně v tabletách o hmotnosti 25 nebo 50 mg. Počáteční denní dávka je 50-100 mg, zvyšování dávky se provádí postupně pod kontrolou klinického účinku a tolerovatelnosti do 150-300 mg / den. U léčby mírné až středně závažné deprese je obvykle dostatečná denní dávka 100 až 200 mg a při závažnějších depresivních stavech může být dávka léku zvýšena na 250-300 mg / den. Maximální denní dávka je 400 mg. Soudnost o účinnosti léčby může být provedena po 3-4 týdnech přijetí. Pokud je dosažen pozitivní výsledek, preventivní léčba by měla pokračovat po dobu 4 až 6 měsíců. Zrušení léčiva se provádí po postupné snižování dávky po dobu jednoho měsíce pod kontrolou duševního stavu, aby nedošlo ke vzniku syndromu s vegetativními příznaky (nevolnost, nechutenství, bolest hlavy, závratě).

Toxikologické studie prokázaly, že neexistují žádné toxické toxické účinky pyrrolindolu ani po delším užívání dávek, které přesahují terapeutické dávky. Nebyly k dispozici žádné klinicky významné mutagenní, karcinogenní a klastogenní (indukce chromozomálních aberací).

Úspěšná minulá zkušenost s používáním pyrindolu, reprodukovaná v moderních studiích, potvrzuje potřebu jeho použití při léčbě široké škály depresí ve všeobecné psychiatrii a somatické medicíně.

[9], [10], [11], [12], [13]

Aktivátory zpětného vychytávání serotoninu

Do této skupiny patří tianeptin (koaxil), který je chemickou strukturou TA, ale má zvláštní mechanismus účinku. Jak je známo, všechny klinicky účinné antidepresiva způsobují zvýšení koncentrace neurotransmiterů, zejména serotoninu, v synaptickém prostoru tím, že inhibují jejich opětovné vychytávání, tj. Mají aktivitu serotoninázy. Tianeptin stimuluje záchvat serotoninu, a proto má serotonin-negativní aktivitu. Kromě toho se nedávno objevil nový pohled na mechanismus tianeptinu. Bylo navrženo, že má neuroprotektivní účinky, které zvyšují antidepresivní aktivitu tohoto léčiva. Změny v neurogenese a neuroplasticitě, například v hipokampu, mohou tedy hrát významnou úlohu v účinnosti tohoto antidepresiva. Podle experimentálních údajů vykazuje tianeptin farmakologické vlastnosti charakteristické pro antidepresiva. Klinické studie, včetně výsledků srovnávacích multicentrických studií, naznačují účinnost tianeptinu při léčbě neurotických a hypopsychických depresí. Je také známo, že léčivo má anxiolytickou aktivitu. Výhody tianeptinu zahrnují jeho vysokou bezpečnost. Nevyvolává vedlejší účinky kognitivních, psychomotorických kardiovaskulárních poruch, poruch spánku, sexuální dysfunkce a neovlivňuje tělesnou hmotnost.

Aktivátory zpětného vychytávání serotoninu

Mechanismus účinku	Lék
An-2-adrenoceptorový antagonista	Mianserin
Noradrenergní a specifické serotoninergní antidepresiva	Mirtazapin
Antagonisty receptoru 5-HT3 a agonisty receptoru melatoninu-1	AGOMELATIN

Mianserin (chetyrohtsiklichesky antidepresivum) má jedinečný mechanismus působení představované zvýšením noradrenalinu uvolnění v důsledku blokády presynaptických a2-adrenergních receptorů. Tyto receptory, které stimulují intrasynaptický norepinefrin, v obvyklém stavu snižují uvolňování vápenatých iontů a tím snižují uvolňování norepinefrinu závislé na vápníku. Mianserin zablokováním presynaptických a2-adrenergních receptorů zvyšuje intra-neuronální koncentraci vápníku, což zvyšuje uvolňování norepinefrinu. Mianserin má antidepresivní účinek, doprovázený účinky proti úzkosti a sedaci. Charakteristické mianserin vedlejší účinky, jako ortostatické hypotenze a sedace, spojená s účinkem léku na A1-adrenergním a H1-receptory histaminu v mozku.

Mirtazapin (čtyřcyklická sloučenina) je noradrenergní specifické serotoninergní antidepresivum. Mechanismus účinku léku je poměrně složitý. Blokování a2-adrenoreceptorů zvyšuje uvolňování noradrenalinu, což vede ke zvýšení noradrenergní neurotransmience. Zvýšení přenosu serotoninovoy nastává pomocí dvou mechanismů. Za prvé, účinek léčiva na alfa-adrenoreceptory, které se nacházejí na tělech buněk serotonergních neuronů. Stimulace těchto receptorů vede ke zvýšení rychlosti uvolňování serotoninu. Další mechanismus účinku mirtazapinu je spojen s účinkem na a2-adrenoreceptory umístěné na terminálech serotoninergních neuronů. Droga zabraňuje inhibiční účinek noradrenalinu v označených vlivy serotonergní přenos mírnou afinitu pro receptory histaminu léku, přičemž, když se může příjem způsobit ospalost a zvýšená chuť k jídlu.

Již dávno vyvinutý agomelatin působí současně jako agonista receptoru melatoninu-1 a jako antagonista receptorů 5-HT2c. Výsledky předběžných studií dávají důvod domnívat se, že tento lék má anxiolytickou aktivitu a je schopen urychlit resynchronizaci cirkadiánního rytmu.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Klinická klasifikace antidepresiv

Izolace indikace pro diferencovaný předpis antidepresiv na základě hodnocení klinické struktury je dána četnými pracemi domácích psychiatrů.

úzkost a zmatek - je založen na separaci antidepresiv s využitím klinické údaje jsou dvě důležité složky depresivními afekty byly původně položeny. Tak, amitriptylin považován za lék s převážně sedace, a imipramin se týká činidla, aktivující pacienta. Takový přístup není bez jeho proveditelnosti a dosud používané při seskupování antidepresiva. Příkladem je klasifikace navrhovaná S.N. Mosolov (1996), ve kterém jsou léky jsou rozděleny do tří skupin: které mají sedativní, aktivačních a vyvážené akce. Účelnost tohoto přístupu je oddělení klinické „cíle“ pro účely konkrétního léku. Nicméně, podle AC Avedisovoy (2005), tato separace je dost sporná, protože umožňuje jeden a tentýž antidepresivní účinek je viděn jako terapeutické činidlo nebo jako strany v závislosti na situaci. Tak, uklidňující a sedativní účinek (snížení úzkosti, zlepšení spánku), může být považováno za terapeutické u některých pacientů, a jako vedlejší (ospalost, letargie, ztráta koncentrace) - druhý, a aktivačního účinku - jako terapeutického (zvýšení aktivity, snížení astenických projevů) nebo jako vedlejší účinek (podrážděnost, vnitřní napětí, úzkost). Navíc tato systematizace nerozlišuje mezi sedativa a anxiolytické účinky antidepresiv. Zatím, mnoho antidepresiva nové generace - SSRI, selektivní zpětného vychytávání serotoninu stimulancia - prakticky zbavené sedativní účinky, ale mají výrazný anxiolytický účinek.

Je nepochybně důležitá oblast v klinické psychiatrii vývoj a systematizace antidepresiv se zapojením klinických dat. Nicméně skutečnost účinnosti téměř všech použitých antidepresiv (první a následující generace), která nepřesahuje 70%, je doposud opakovaně potvrzena. To je pravděpodobně způsobeno skutečností, že deprese je patogeneticky heterogenní stav.

V posledních letech se provádí práce zaměřená na rozdělení diferencovaných indikací pro jmenování antidepresiv s přihlédnutím k patogenetickým rysům různých složek depresivního stavu. Takže terapie nemelancholické deprese je vhodné začít se SSRI. Při registraci melancholické deprese je nutné užívat léky s dvojím mechanismem účinku nebo TA.

Při psychotické depresi je nutné rozšířit receptorový efekt a předepisovat činidla ovlivňující přenos dopaminu, tj. Je nutné kombinovat antidepresiva s antipsychotiky nebo použít antidepresiva, která ovlivňují přenos dopaminu. Tento přístup samozřejmě k otestování jeho účinnosti vyžaduje zvláštní klinické studie, ale zdá se být slibné pro vytvoření klinické nebo dokonce patogenetické klasifikace.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Zrušení antidepresiv

Náhlé přerušení léčby může vést k abstinenčním příznakům, které byly popsány u všech typů antidepresiv, ale jsou obzvláště běžné u SSRI a MAO inhibitorů. Tyto příznaky - agitovanost, poruchy spánku, nadměrné pocení, nepříjemné pocity v gastrointestinálním traktu a bolesti hlavy - mohou trvat až 2 týdny. Tyto příznaky zvyšují riziko raného relapsu a mohou negativně ovlivnit terapeutickou alianci. Náhlé přerušení léčby TA může vést k cholinergnímu syndromu u vnímavých pacientů, zejména u starších osob a pacientů s neurologickými příznaky.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],