Lékařský expert článku
Nové publikace
Léky
Zelboraf
Naposledy posuzováno: 03.07.2025

Veškerý obsah iLive je lékařsky zkontrolován nebo zkontrolován, aby byla zajištěna co největší věcná přesnost.
Máme přísné pokyny pro získávání zdrojů a pouze odkaz na seriózní mediální stránky, akademické výzkumné instituce a, kdykoli je to možné, i klinicky ověřené studie. Všimněte si, že čísla v závorkách ([1], [2] atd.) Jsou odkazy na tyto studie, na které lze kliknout.
Pokud máte pocit, že některý z našich obsahů je nepřesný, neaktuální nebo jinak sporný, vyberte jej a stiskněte klávesu Ctrl + Enter.

Léčivo Zelboraf je malá molekula pro vnitřní užití a navíc je inhibitorem kinázy.
Indikace Zelboraf
Léčivo je indikováno k léčbě metastatických nebo neoperovatelných forem melanomu, v takovém případě musí být v jeho buňkách nalezena mutace BRAF V600.
Formulář vydání
K dispozici v tabletách o hmotnosti 240 mg. Jeden blistr obsahuje 8 tablet. Balení obsahuje 7 takových blistrů.
Farmakodynamika
Vemurafenib je nízkomolekulární inhibitor pro vnitřní užití. Inhibuje aktivní formu enzymu BRAF kináz. Různé mutace vyskytující se v genu BRAF vyvolávají konstitutivní aktivaci proteinu typu BRAF, v důsledku čehož může docházet k nadměrné signalizaci spolu s buněčnou proliferací za nepřítomnosti typických stimulů indukujících růst. Jako silný, selektivní inhibitor onkogenu typu BRAF vemurafenib zpomaluje signalizaci podél dráhy asociované s MAPK. Mezi původními látkami BRAF je methylethylketon považován za nejvíce studovaný.
Fosforylace této látky pod vlivem BRAF vytváří aktivní formu pMEK, která následně fosforyluje extracelulární kinázu typu ERK řízenou příkazy. Výsledný pERK prochází do jádra, včetně transkripčních excitátorů, které stimulují proliferaci buněk a jejich přežití. Preklinické testování in vitro prokázalo, že látka vemurafenib je silným inhibitorem fosforylace a aktivace forem MEK spolu s ERK. To umožňuje léku zpomalit proliferaci nádorových buněk, které exprimují proteiny v důsledku mutace BRAF V600.
Farmakokinetika
Farmakokinetika vemurafenibu byla stanovena pomocí nekompartmentové analýzy – byly studovány fáze I a III účinku (20 pacientů, kteří užívali lék v dávce 960 mg dvakrát denně po dobu 15 dnů, a 204 pacientů, kteří užívali lék po dobu 22 dnů a během tohoto období dosáhli ustáleného stavu). Průměrná maximální koncentrace a AUCo-hh byly 60 μg/ml a 600 μg h/ml.
Při užívání vemurafenibu v dávce 960 mg dvakrát denně (2 tablety po 240 mg) je vrcholové koncentrace v krevní plazmě dosaženo přibližně po 4 hodinách. V případě opakovaného užívání léku v této dávce dochází k akumulaci látky, která se vyznačuje významnou individuální variabilitou. Testování fáze II ukázalo, že průměrné hodnoty koncentrace 4 hodiny po užití léku se zvýšily z 3,6 μg/ml (den 1) na 49 μg/ml (den 15). Rozsah tedy činil 5,4–118 μg/ml.
Potraviny obsahující velké množství tuku zvyšují relativní biologickou dostupnost jednorázové dávky látky (960 mg). Rozdíl mezi hodnotami maximální koncentrace a AUC na plný žaludek a na lačný žaludek byl 2,6, respektive 4,7. Ukazatel maximální koncentrace se zvýšil ze 4 na 8 hodin, pokud byla jednorázová dávka léku užívána s jídlem.
V ustáleném stavu (kterého se dosáhne přibližně u 80 % pacientů do 15. dne) zůstávají průměrné plazmatické hladiny vemurafenibu stabilní (hladiny dávkování před ranním podáním a 2–4 hodiny po porážce), což ukazuje průměrný poměr 1,13. Značná interindividuální variabilita byla pozorována také v plazmatických hladinách léčiva v ustáleném stavu, bez ohledu na snížení dávky.
Rychlost absorpce po podání léku u pacientů s metastatickým melanomem je 0,19 h'1 (s individuální variabilitou rovnající se 101 %).
Distribuční objem léčivé látky u pacientů s metastatickým melanomem je 91 l (individuální variabilita je 64,8 %). Léčivo se in vitro dobře váže na plazmatické proteiny (ukazatel je vyšší než 99 %).
95 % (průměr) dávky léku se vyloučí z těla během 18 dnů. Asi 94 % se vyloučí stolicí a méně než 1 % léku se vyloučí močí. Vzhledem k tomu, že CYP3A4 je primárním enzymem zodpovědným za proces metabolismu léčivé látky in vitro, jsou u pacientů pozorovány také produkty konjugace (glukuronidace s glykosylací). Léčivo však v krevní plazmě zůstává do značné míry nezměněno (95 %). Přestože metabolické procesy nepřispívají k tvorbě potřebného množství produktů rozpadu v plazmě, nelze vyloučit význam metabolismu pro proces vylučování.
Míra clearance vemurafenibu u lidí s metastatickým melanomem je 29,3 l/den (interindividuální variabilita je 31,9 %). Interindividuální hodnoty poločasu vemurafenibu jsou 56,9 h (rozmezí 5–95 %: 29,8–119,5 h).
Dávkování a aplikace
Doporučuje se užívat 960 mg (4 tablety po 240 mg) 2krát denně, takže denní dávka je 1920 mg. Lék by se měl užívat ráno a večer - interval mezi dávkami by měl být přibližně 12 hodin. Každou dávku lze užít nalačno nebo s jídlem. Tableta by se měla polykat celá, bez drcení nebo žvýkání. Zapít vodou.
Užívání přípravku Zelboraf by mělo pokračovat, dokud se neobjeví příznaky progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxické účinky léku.
Pokud vynecháte dávku, můžete ji užít o něco později, abyste si udrželi režim (2krát denně), ale interval mezi vynechanou a novou dávkou by měl být alespoň 4 hodiny. Nelze užít 2 dávky současně. Také se nedoporučuje snižovat dávku léku na méně než 480 mg 2krát denně.
[ 2 ]
Používejte Zelboraf během těhotenství
Vzhledem k mechanismu účinku léku může dojít k poškození embrya. Lék však nebyl testován na těhotných ženách. Během preklinických testů na potkanech nebyly zjištěny žádné známky teratogenity Zelborafu.
Proto se užívání přípravku Zelboraf doporučuje pouze tehdy, pokud jsou rizika pro plod z jeho užívání nižší než přínosy pro ženu. Muži a ženy v reprodukčním věku musí používat spolehlivou antikoncepci po celou dobu léčby a také nejméně šest měsíců po jejím ukončení.
Kontraindikace
Mezi hlavní kontraindikace:
- individuální intolerance na vemurafenib, stejně jako na další složky léku v anamnéze;
- závažné selhání jater nebo ledvin;
- nedostatečná rovnováha vody a elektrolytů (včetně hořčíku), kterou nelze napravit;
- SUIQT;
- před zahájením užívání léku je korigovaný QT interval >500 ms;
- užívání léků, které vyvolávají prodloužení QT intervalu;
- období laktace;
- děti a dospívající do 18 let (bezpečnost a účinnost léku nebyla potvrzena).
Vedlejší efekty Zelboraf
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou: silná únava, kožní vyrážky, artralgie, dále fotosenzitivita, průjem, plešatost, nevolnost, svědění kůže s papilomy. Často se vyskytovaly případy dlaždicobuněčného karcinomu, který byl obvykle chirurgicky odstraněn.
Nádory (benigní nebo maligní či nespecifikovaného typu), včetně polypů s cystami: nejčastěji se jedná o seboroickou formu keratózy; často se vyskytují také nově vzniklé melanomy primárního typu a bazaliomy; občas se pozoruje dlaždicobuněčný karcinom, který se nenachází na kůži.
Metabolismus: Nejčastěji úbytek hmotnosti a ztráta chuti k jídlu.
Nervy: Především problémy s chutí, bolesti hlavy a polyneuropatie; časté jsou také závratě a Bellova obrna.
Zrakové orgány: převážně uveitida; občas – okluze retinální žíly.
Cévní systém: občas se vyskytuje vaskulitida.
Dýchací systém: často se pozoruje kašel.
Trávicí orgány: zvracení nebo zácpa jsou velmi častými příznaky.
Podkožní a kožní tkáně: pozorují se zejména papulární a makulopapulární vyrážky, aktinická keratóza, suchá kůže, hyperkeratóza, spálení sluncem, erytém, palmoplantární syndrom; poměrně častými projevy jsou také folikulitida, pilarní keratóza a panikulitida (včetně erythema nodosum); v některých případech Lyellův syndrom a maligní exsudativní erytém.
Muskuloskeletální systém: nejčastěji pozorovaná bolest končetin, kloubů, svalů, zad a kromě toho muskuloskeletální bolesti a artritida.
Alergie: mohou se vyskytnout intolerance, jako je erytém, anafylaktický šok, generalizovaná vyrážka, snížený krevní tlak. Pokud se objeví závažná intolerance, je třeba další užívání přípravku Zelboraf ukončit.
Jiné: Mezi časté projevy patří horečka, periferní edém a astenická porucha.
[ 1 ]
Předávkovat
Mezi příznaky předávkování patří svědění a vyrážky na kůži, stejně jako zvýšená únava.
V tomto případě je nutné přerušit užívání léku a místo toho provést podpůrnou léčbu. V případě vzniku nežádoucích účinků se provádí vhodná symptomatická terapie. Je třeba poznamenat, že pro tento lék neexistuje specifické antidotum.
Interakce s jinými léky
Na základě in vivo testů lékových interakcí u pacientů s metastatickým melanomem bylo zjištěno, že vemurafenib je středně silným inhibitorem CYP1A2 a induktorem CYP3A4.
V důsledku kombinace aktivní složky přípravku Zelboraf s látkami, které mají krátký léčebný interval a jsou metabolizovány pomocí CYP1A2 a CYP3A4, se mohou změnit jejich koncentrační ukazatele, proto se jejich kombinace nedoporučuje. Pokud to není možné, je nutné předem zajistit snížení dávky léku, který je substrátem CYP1A2.
Kombinace s vemurafenibem zvyšuje AUC kofeinu (substrát CYP1A2) 2,6krát, zatímco AUC midazolamu (substrát CYP3A4) se při této kombinaci snižuje o 39 procent. V kombinaci s dextromethorfanem (substrát CYP2D6) a jeho rozkladným produktem (dextrofanem) se jeho AUC zvyšuje v důsledku přibližně 47% vlivu na farmakokinetiku dextromethorfanu. Je třeba poznamenat, že inhibice CYP2D6 nemůže být zprostředkována inhibicí CYP2D6.
V důsledku kombinovaného podávání s vemurafenibem je možné zvýšení AUC S-warfarinu (substrát CYP2C9) o 18 %, proto je nutné jej kombinovat s warfarinem s opatrností a navíc sledovat hodnoty INR.
Data in vitro naznačují, že vemurafenib je substrátem CYP3A4 a jeho koncentrace se může změnit při současném podávání se silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4. Silné inhibitory CYP3A4 (jako je ketokonazol s itrakonazolem, stejně jako klarithromycin, iefazadon a atazanavir, stejně jako sachinavir, ritonavir, nelifnavir a indinavir, stejně jako telithromycin a vorikonazol) a induktory CYP3A4 (jako je fenytoin s karbamazepinem, rifabutin s rifampicin a rifapentin s fenobarbitalem) by měly být podávány s opatrností.
Podmínky skladování
Léčivý přípravek by měl být uchováván na místě chráněném před slunečním zářením, mimo dosah dětí a vlhkosti. Teplota – ne více než 30 °C.
Skladovatelnost
Zelboraf je schválen k použití po dobu 2 let od data výroby léku.
Pozor!
Pro zjednodušení vnímání informací byl tento návod k použití drogy "Zelboraf" přeložen a předložen ve zvláštním formuláři na základě oficiálních pokynů pro lékařské použití drogy. Před použitím si přečtěte anotaci, která přichází přímo k léčbě.
Popis je poskytován pro informační účely a není vodítkem pro samoléčení. Potřeba tohoto léčiva, účel léčebného režimu, způsobů a dávky léčiva určuje pouze ošetřující lékař. Samodržení je nebezpečné pro vaše zdraví.