Zelboraf

Lék Zelboraf je malá molekula vnitřního použití a navíc je inhibitorem kinázy.

Indikace Zelboraf

Lék je určen k eliminaci metastatických nebo neoperovatelných forem melanomu, zatímco mutace typu BRAF V600 by měla být nalezena v buňkách.

Formulář vydání

Vyrábí se v tabletách o objemu 240 mg. Jedna blistrová destička obsahuje 8 tablet. Balení obsahuje 7 takových blistrů.

Farmakodynamika

Vemurafenib je inhibitor s nízkou molekulovou hmotností interního použití. Potlačuje aktivní formu enzymu BRAF-kinázy. Vyskytující se v BRAF genových mutací na vyvolat různé konstitutivní aktivaci typu BRAF aktivity proteinů, což vede k nadměrnému růstu signalizace spolu s množení buněk může dojít i přes skutečnost, že neexistuje žádný společný patogeny, které vyvolávají růst. Být silný selektivní inhibitor onkogenu typu BRAF, vemurafenib látky zpomaluje signalizace na cestu spojenou s MAPK. Mezi výchozím materiálem BRAF je nejvíce studován methylethylketon.

Fosforylace této látky pod vlivem BRAF vytváří aktivní formu pMEC a dále fosforyluje extracelulární kinázu řízenou kinázu typu ERK. PERK vzniklý v důsledku tohoto procesu prochází do jádra, včetně transkripčních patogenů, které stimulují reprodukci buněk a jejich přežití. Předklinické in vitro testy prokázaly, že látka vemurafenibu je silným inhibitorem fosforylace, stejně jako aktivace forem MEK spolu s ERK. To umožňuje léku zpomalovat násobení nádorových buněk, které díky mutaci BRAF V600 exprimují proteiny.

Farmakokinetika

Farmakokinetika látka vemurafenib stanovena pomocí analýzy nekompartmentnogo - byla zkoumána I a III akční fáze (20 pacientů, u kterých lék v dávce 960 mg dvakrát denně po dobu 15 dnů, a 204 pacientů, kteří užívají léky 22 dní, a dosáhl rovnováhy ... Pro toto období). Průměr maximální koncentrace AUCo-hh, a rovné, respektive 60 ug / ml a 600 mkgch / ml.

Pokud se vemurafenib používá v dávce 960 mg 2 r. / Den. (2 tablety s objemem 240 mg) dosahuje maximální koncentrace v krevní plazmě přibližně 4 hodiny. V případě vícečetného použití léku v této dávce dochází k akumulaci látky charakterizované výraznou individuální variabilitou. Fáze II testování ukázala, že průměrná koncentrace po 4 hodinách po použití léků se zvýšila z 3,6 μg / ml (1 den) na 49 μg / ml (den 15). Rozsah byl tedy 5,4 až 118 μg / ml.

Potraviny, které obsahují velké množství tuku, zvyšují relativní biologickou dostupnost jedné dávky látky (960 mg). Rozdíl mezi vrcholovou koncentrací a AUC pro plný žaludek a hladovění byl 2,6 a 4,7. Maximální koncentrace se zvýšila ze 4 na 8 hodin, kdy byla konzumována jediná dávka léku s jídlem.

V rovnovážném stavu (která se vyskytuje v 15. Den přibližně 80% pacientů) vemurafenib střední úroveň v krevní plazmě zůstává stabilní (úroveň koncentrace používat ráno dávkování a po 2-4 h) - je vidět ve vztahu k průměru, rychlost, která - 1.13. Pozoruhodná individuální variabilita byla zaznamenána také vzhledem k obsahu léčiva v krevní plazmě v rovnovážném stavu, bez ohledu na snížení dávky.

Míra absorpce po použití drogy u pacientů s metastatickou formou melanomu je 0,19 h-1 (individuální variace je 101%).

Distribuční objem účinné látky u pacientů s metastatickou formou melanomu je 91 litrů (individuální variabilita je 64,8%). Lék se dobře váže na plazmatické proteiny in vitro (více než 99%).

95% (průměrná) dávka léčiva se vylučuje z těla po dobu 18 dnů. Asi 94% se vylučuje spolu s výkaly a dokonce i méně než 1% léku se vylučuje močí. Vzhledem k tomu, že CYP3A4 je primárním enzymem, který je zodpovědný za proces výměny účinných látek in vitro, jsou u pacientů pozorovány také produkty degradace konjugace (glukuronidace spolu s glykosylací). Avšak v krevní plazmě zůstává lék z velké části nezměněn (95%). Přestože metabolické procesy nepřispívají k tvorbě požadovaného množství produktů degradace v plazmě, nelze vyloučit význam metabolismu pro proces vylučování.

Koeficient vyčištění vemurafenibu u lidí s metastazující formou melanomu je 29,3 l / den. (individuální variabilita je 31,9%). Indexy jednotlivých poločasů života vemurafenibu jsou 56,9 hodin (rozdíl mezi 5-95% je 29,8-119,5 hodiny).

Dávkování a aplikace

Doporučuje se používat 960 mg (4 tablety s objemem 240 mg) 2 r / den, takže denní dávka je 1920 mg. Použití drogy je zapotřebí ráno a večer - interval mezi dávkami by měl být přibližně 12 hodin. Každá dávka může být použita na prázdný žaludek nebo s jídlem. Tabletu úplně polkněte, aniž byste ji rozdrtili nebo žvýkali. Umyjte vodou.

Použití přípravku Zelboraf by mělo pokračovat, dokud se neobjeví příznaky progrese onemocnění nebo nepřijatelného toxického účinku léku.

Při skákání na další příjem je dovoleno, aby tuto dávku o něco později, na podporu režimu (2 str. / D), ale rozdíl mezi novými a vynechané dávky by měla být minimálně 4 hodiny. Neužívejte 2 dávky najednou. Také se nedoporučuje snižovat dávkování léku na méně než 480 mg 2 r / den.

[2]

Používejte Zelboraf během těhotenství

Pokud vezmete v úvahu mechanismus účinku léků, může dojít k poškození embrya. Ale těhotné ženy nebyly testovány. V průběhu předklinických testů u potkanů nebyly nalezeny známky teratogenity Zelborafu.

Zelboraf se proto doporučuje užívat pouze tehdy, pokud jsou z užívání rizika pro plod nižší než přínosy pro ženu. Muži a ženy v reprodukčním věku by měli používat spolehlivou antikoncepci po celou dobu léčby, stejně jako nejméně šest měsíců po ukončení léčby.

Kontraindikace

Mezi hlavní kontraindikace:

• individuální nesnášenlivost k vemurafenibu, stejně jako další složky léků v anamnéze;
• těžká forma jaterní nebo renální insuficience;
• nedostatek správné výměny vody a elektrolytů (včetně hořčíku), které nelze opravit;
• SuiqT;
• před začátkem užívání drogy je QT interval> 500 ms;
• užívání léků, které vyvolávají prodloužení hodnot intervalu QT;
• období laktace;
• děti s adolescenty mladšími 18 let (bezpečnost a účinnost léku nebyla potvrzena).

Vedlejší efekty Zelboraf

Nejčastěji se nežádoucí účinky jsou takové: těžká únava, kožní vyrážka, bolesti kloubů a fotosenzitivita, průjem, alopecie, nevolnost, svědění kůže s bradavicemi. Často existovaly případy spinocelulárního karcinomu, který byl obvykle odstraněn chirurgickým zákrokem.

Nádory (benigní nebo maligní nebo neurčené), včetně polypů s cysty: nejčastěji jde o seboroickou formu keratózy; často se objevují nové melanomy primárního typu a bazální buňky; karcinom skvamózních buněk dochází příležitostně, nikoliv na kůži.

Metabolismus: nejčastěji ztráta hmotnosti a chuť k jídlu.

Orgány Národního shromáždění: v podstatě - problémy s vnímáním chuti, bolesti hlavy a polyneuropatie; také závratě a zvonění Bellů jsou běžné.

Vizuální orgány: převážně uveitida; Občas - zablokování retinálních žil.

Cévní systém: příležitostně pozorovaná vaskulitida.

Respirační systém: Často se pozoruje kašel.

Trávicí orgány: velmi častými příznaky jsou zvracení nebo zácpa.

Podkoží a kůže: hlavně pozorovaného a papulární makulo-papulózní erupce, aktinická keratóza forma, suchá kůže, hyperkeratóza, spáleniny od slunce, erytém, syndrom ruka-noha; také častými projevy jsou folikulitida, pilar keratóza a kromě paniculitidy (včetně erythema nodosa); v některých případech Lyellův syndrom a maligní exsudativní erytém.

Muskuloskeletární systém: nejčastěji dochází k bolestivým pocitům v končetinách, kloubech, svalů, zádech a kromě muskuloskeletální bolesti a artritidy.

Alergie: mohou být pozorovány takové reakce nesnášenlivosti, jako je erytém, anafylaktický šok, generalizovaná vyrážka, snížení krevního tlaku. Pokud dojde k závažné reakci nesnášenlivosti, je třeba přerušit léčbu přípravkem Zerboraf.

Jiné: časté projevy jsou horečka, periferní otoky, stejně jako astenická porucha.

[1]

Předávkovat

Příznaky předávkování jsou svědění a vyrážky na kůži, stejně jako zvýšená únava.

V takovém případě je nutné zrušit užívání léku a místo toho poskytnout podpůrnou léčbu. V případě vedlejších účinků se provádí vhodná symptomatická léčba. Je třeba poznamenat, že pro tuto drogu neexistuje specifické antidotum.

Interakce s jinými léky

Podle in vivo testování interakce s jinými léky (u pacientů s metastatickým melanomem), bylo zjištěno, že vemurafenib - mírný CYP1A2 inhibitoru působící kategorie, jakož i induktory CYP3A4 kategorie.

Kombinací účinné látky s Zelborafa činidla, která mají terapeutickou krátký interval a metabolizuje s CYP1A2 a CYP3A4, jejich koncentrace indikátory mohou lišit, není vhodné je kombinovat. Pokud to není možné, mělo by být v předstihu poskytnuto snížení dávky přípravku, který je substrátem CYP1A2.

Kombinace s vemurafenib vyvolává 2,6krát indikátor AUC kofeinu (tento typ substrátu CYP1A2), ale AUC midazolamu (tento typ CYP3A4 substrát) se takové sloučeniny naopak je snížena o 39 procent. V kombinaci s dextromethorfanu (CYP2D6 tento typ substrátu), jakož i jeho degradační produkt (dextrorfan), jeho AUC se zvýšila přibližně o 47% účinek na farmakokinetiku dextromethorfanu a. Je třeba poznamenat, že není schopen zprostředkovat potlačení CYP2D6.

V důsledku toho, v kombinaci s přijímací vemurafenib může zvýšit AUC S-warfarinu (tento typ CYP2C9 substrát) o 18%, avšak opatrnost kombinovat s warfarinem, dále sledování ukazatele INR.

Informace získané podle studie in vitro, bylo zjištěno, že vemurafenib - CYP3A4 typ substrátu, tak, aby v kombinaci se silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4 může změnit typ spojení. Účinné inhibitory CYP3A4 (typu, jako je ketokonazol itrakonazolem a klarithromycin, iefazadon a atazanaviru a přidávací sachinavir, ritonavir, nelifnavir a indinavir, a s nimi, telitromycin a vorikonazol), jakož i induktory typu CYP3A4 (jako fenytoin karbamazepin, rifampin, rifabutin a rifapentin fenobarbitalem), by měli být opatrní, aby současně používat s vemurafenib.

[3], [4]

Podmínky skladování

Uchovávejte přípravek na místě, které je uzavřené od slunečního světla, k přístupu k dětem, stejně jako vlhkosti. Teplotní podmínky - ne více než 30 ° С.

Skladovatelnost

Přípravek Zelboraf se smí užívat po dobu 2 let od data výroby léku.