Virové hemoragické horečky

Virové hemoragické horečky jsou skupinou speciálních přirozených ohniskových infekčních onemocnění, které jsou registrovány na všech kontinentech světa s výjimkou Austrálie.

Tato onemocnění jsou charakterizována specifickým poškozením hemostázového systému (cévní, krevní a plazmatické vazby) osoby, patologií více orgánů s rozvojem závažných hemoragických a intoxikačních syndromů a vysokou úmrtností.

Epidemiologie virových hemoragických horeček

Většina virových hemoragických horeček je přenášena členovci (komáři, slepice, klíšťata) a jedná se o arbovirové infekce. Možný je však i přímý přenos z člověka na člověka (viry Lassa, Sabii, krymsko-konžský, Marburg, Ebola). Při šíření virových hemoragických horeček (Lassa, Hantaviry) hrají významnou roli i zvířecí (hlodavcí) sekrety. Zvláštní roli v udržování infekce v přírodě hrají často hlodavci (krysy, myši) s asymptomatickým nosičstvím. Cirkulaci viru je možné udržet v divokých podmínkách u opic a primátů (žlutá zimnice, dengue). Přirozený rezervoár onemocnění není vždy prokázán ( viry Ebola, Marburg, Sabik ).

Riziko přenosu virových hemoragických horeček přímým kontaktem z osoby na osobu

Arenaviry: Junin, Machupo, Guanarito, Sabia viry

Virus	Choroba	Přenos z člověka na člověka
1	2	3
ARENAVIRIDAE
Arenavirus Lassa	Lassa hemoragická horečka	Ano
		Nozokomiální případy jsou vzácné.
Jihoamerické hemoragické horečky (argentinská, bolivijská, venezuelská, brazilská)	Ano, zřídka
	Nozokomiální případy jsou vzácné.
BUNYAVIRIDAE
Flebovirus horečky Rift Valley	Hemoragická horečka Rift Valley	Žádný
Krymsko-konžský nairovirus	Krymsko-konžská hemoragická horečka	Obvykle nozokomiální případy
Hantaviry: Hantaan, Puumala, Dobrava, Soul a další	Hemoragická horečka s renálním syndromem	Žádný
Hantavirus Sin Nombre a další	Plicní syndrom hantaviru	Žádný
FILOVIRIDAE
Filoviry: Marburg, Ebola	Marburg a Ebola GL	Ano, v 5–25 % případů
FLAVIVIRIDAE
Flavivirová žlutá zimnice	Žlutá zimnice	Žádný
Flavivirus dengue	Dengue a horečka dengue GL	Žádný
Flavivirová Omská hemoragická horečka	Omská hemoragická horečka	Žádný
Flaviviry: choroba lesa Kyasanur, hemoragická horečka Alkhurma	Kyasanurská lesní choroba a hemoragická horečka Alkhurma	Žádný

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Co způsobuje virové hemoragické horečky?

Virové hemoragické horečky jsou způsobeny viry obsahujícími RNA, které patří do čtyř různých čeledí: Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae a Flaviviridae. V současné době tato skupina zahrnuje asi 20 virů. Vzhledem k závažnosti virových hemoragických horeček a schopnosti rychlého šíření jsou v souladu s Mezinárodními hygienickými pravidly (WHO, 2005) klasifikovány jako nebezpečná a zvláště nebezpečná infekční onemocnění lidí. U mnoha virových hemoragických horeček existuje značné riziko přenosu infekce přímým kontaktem s pacientem, což se může projevit zejména při šíření nemocí v nemocničním prostředí. Původci virových hemoragických horeček jsou považováni za potenciální agens bioterorismu.

Patogeneze virových hemoragických horeček

Patogeneze virových hemoragických horeček je dosud nedostatečně pochopena. Zároveň byly zjištěny podobnosti v hlavních patogenetických a klinických aspektech těchto onemocnění, což umožnilo jejich sloučení do jedné skupiny, a to i přes skutečnost, že patogeny patří do různých rodin virů obsahujících RNA. Při studiu patologických procesů spojených s patogeny virových hemoragických horeček se používají experimentální modely (opice, krysy); klinických pozorování pacientů je málo.

Všechny viry, které způsobují hemoragické horečky, se vyznačují poškozením různých buněk a tkání v těle pacienta. Zvláštní význam má schopnost virů poškozovat imunokompetentní buňky, které hrají důležitou roli v protiinfekční imunitě, v důsledku čehož se u pacientů rozvíjí těžká imunosuprese a vysoká virémie. Nejtěžší imunosuprese a virémie jsou pozorovány u pacientů s fatálním průběhem onemocnění, s rozvojem fulminantního toxického šoku, v jehož patogenezi hrají hlavní roli prozánětlivé cytokiny. Nízké titry specifických protilátek jsou také spojeny s imunosupresí u virových hemoragických horeček, zejména v raných stádiích těžkých onemocnění.

Stejně jako mnoho virů obsahujících RNA mají i původci hemoragických horeček mnoho faktorů patogenity, které zajišťují adhezi, invazi a replikaci v různých buňkách. Důležitým patogenetickým aspektem zavedení virů do různých buněk lidského těla je přítomnost různých molekul na povrchu těchto buněk (integriny, lektiny, glykoproteiny atd.), které hrají roli specifických povrchových receptorů. Viry se replikují v monocytech, makrofágech, dendritických buňkách, endoteliálních buňkách, hepatocytech a v buňkách kůry nadledvin. Experimentální studie na opicích infikovaných virem Ebola ukázaly, že patogen primárně postihuje monocyty, makrofágy a dendritické buňky v raných stádiích; zároveň jsou endoteliální buňky postiženy později. Zároveň je pro hantavirové hemoragické horečky charakteristické časné poškození endotelu, ačkoli se předpokládá, že je to způsobeno nepřímým poškozením viry. Imunologické aspekty replikace virových hemoragických horeček v lidském těle jsou v současné době pouze studovány.

Mechanismy poškození endotelu u virových hemoragických horeček zůstávají nedostatečně pochopené a diskutabilní. Byly stanoveny dva mechanismy: imunitně zprostředkované (působení imunitních komplexů, složek komplementového systému, cytokinů) a přímé (cytotoxické) poškození endotelu v důsledku replikace viru. Snížený funkční stav endotelu u virových hemoragických horeček přispívá k rozvoji široké škály lézí - od zvýšené vaskulární permeability až po masivní krvácení. U horečky Ebola bylo experimentálně prokázáno, že poškození endotelu je spojeno především s imunopatologickými reakcemi a replikace viru v endotelu je zaznamenána pouze v pozdních stádiích infekčního procesu. Zároveň u horečky Lassa bylo zjištěno, že k replikaci viru v endotelu dochází v nejranějších stádiích onemocnění, ale bez výrazného strukturálního poškození buněk.

Spolu s lymfoidními tkáněmi lidského těla, které obsahují velké množství makrofágů, jsou důležitými cíli poškození viry hemoragické horečky buňky jater, ledvin a nadledvin. Při vývoji virových hemoragických horeček u opic za experimentálních podmínek byly zjištěny různé stupně poškození jater, ale tyto léze jsou zřídka fatální. Výjimkou je žlutá zimnice, u které je poškození jater důležitým patogenetickým aspektem onemocnění. Žlutá zimnice se vyznačuje přímou korelací mezi hladinami sérového ALT a AST se stupněm poškození jater, což má u tohoto onemocnění prognostický význam. Všechny virové hemoragické horečky se vyznačují snížením proteinosyntetické funkce jater, což se projevuje snížením hladin plazmatických koagulačních faktorů, což přispívá k rozvoji hemoragického syndromu. Kromě toho snížená syntéza albuminu vede ke snížení osmotického tlaku plazmy, což má za následek rozvoj periferního edému, který je zvláště charakteristický pro horečku Lassa.

Poškození ledvin je spojeno hlavně s rozvojem serózně-hemoragického edému intersticiální hmoty pyramid, tubulární nekrózy a v důsledku toho s rozvojem akutního selhání ledvin.

Poškození buněk kůry nadledvin je doprovázeno rozvojem hypotenze, hyponatrémie a hypovolémie. Snížená funkce kůry nadledvin hraje důležitou roli ve vývoji toxického šoku u pacientů s virovou hemoragickou horečkou.

Experimentální studie ukázaly, že virové hemoragické horečky se vyznačují rozvojem nekrotických procesů ve slezině a lymfatických uzlinách s minimálně vyjádřenými jevy zánětlivé reakce tkání. V důsledku toho se většina virových hemoragických horeček vyznačuje rychle progredující lymfopenií (u hantavirových hemoragických horeček - častěji lymfocytózou). Navzdory rozvoji významné lymfopenie byla stanovena minimální replikace viru v lymfocytech. V experimentu s hemoragickými horečkami Ebola, Marburg a Argentina bylo prokázáno, že lymfopenie je spojena především s výraznou apoptózou lymfocytů v důsledku významné syntézy TNF, oxidu dusnatého a prozánětlivých cytokinů. Existuje jen málo údajů o rozvoji neutrofilie s posunem pásma v počátečním období virové hemoragické horečky.

Viry hemoragické horečky u lidí a primátů indukují expresi řady zánětlivých a protizánětlivých mediátorů, včetně interferonů, interleukinů (Ib, 6, 10, 12), TNF-a, stejně jako oxidu dusnatého a reaktivních forem kyslíku. Studie in vitro na různých lidských buňkách ukázaly, že viry hemoragické horečky stimulují uvolňování řady regulačních mediátorů. Vysoká exprese biologicky aktivních mediátorů v krvi vede k imunologické nerovnováze a progresi onemocnění. Byla zjištěna přímá souvislost mezi hladinou cytokinů (IL-Ib, 6, TNF-a) a závažností virových hemoragických horeček.

V posledních letech byla prokázána důležitá role oxidu dusnatého v genezi patologických procesů u virových hemoragických horeček. Zvýšená syntéza oxidu dusnatého vede na jedné straně k aktivaci apoptózy lymfoidní tkáně a na druhé straně k rozvoji výrazné dilatace mikrocirkulačního řečiště s arteriální hypotenzí, která hraje důležitou roli v rozvoji patogenetických mechanismů toxického šoku.

Úloha interferonů různých typů v patogenezi virových hemoragických horeček nebyla dosud plně studována. U mnoha virových hemoragických horeček jsou v krvi pacientů pozorovány vysoké hladiny interferonů typu 1 a 2.

Poruchy hemostázového systému se vyznačují rozvojem hemoragického syndromu: krvácením, přítomností petechií na kůži a sliznicích. Zároveň je masivní ztráta krve u virových hemoragických horeček vzácná, ale ani v těchto případech není pokles objemu krve hlavní příčinou úmrtí. Hemoragické vyrážky na kůži jako projevy poškození mikrocirkulačního řečiště jsou obvykle lokalizovány v podpaží, tříslech, hrudníku a obličeji, což je častěji pozorováno u horeček Ebola a Marburg. Všechny VHF se vyznačují rozvojem mikrokrvácení v mnoha vnitřních orgánech.

Trombocytopenie je častým příznakem mnoha virových hemoragických horeček (méně výrazná u horečky Lassa); zároveň je u absolutně všech horeček pozorován prudký pokles funkční aktivity krevních destiček. To je spojeno s výraznou inhibicí syntézy megakaryocytů - prekurzorů krevních destiček. V důsledku snížení počtu krevních destiček a jejich funkční aktivity je významně narušen funkční stav endotelu, což zhoršuje rozvoj hemoragického syndromu.

Otázka geneze vývoje DIC syndromu u virových hemoragických horeček nebyla dosud vyřešena. Většina výzkumníků považuje poruchy hemostázového systému u virových hemoragických horeček za nerovnováhu v aktivaci koagulačního a antikoagulačního systému. V krevním séru je stanovena řada markerů DIC syndromu: zvýšené hladiny fibrinogenu, fibrinu a produktů degradace fibrinogenu (FDP), D-dimerů, aktivátorů fibrinolýzy v plazmě, snížený protein C, změny aktivovaného parciálního trombinového času (APTT). Vývoj DIC syndromu u pacientů s virovou hemoragickou horečkou, zejména často pozorovaný u Eboly, Marburgu, Krymsko-konžské horečky, horečky Rift Valley, Argentinské horečky a hantavirového plicního syndromu, je extrémně nepříznivým příznakem.

Příznaky virových hemoragických horeček

Inkubační doba virové hemoragické horečky se pohybuje od 4 do 21 dnů, nejčastěji 4–7 dnů. Příznaky virové hemoragické horečky jsou charakterizovány:

1. akutní nástup onemocnění, horečka, závažné příznaky intoxikace (bolest hlavy, svalů, kloubů), často bolesti břicha, možný průjem;
2. známky poškození cévního endotelu (postkapilární sítě) s výskytem hemoragické vyrážky na kůži a sliznicích, rozvoj krvácení (gastrointestinální, plicní, děložní atd.), DIC syndrom;
3. častý rozvoj selhání jater a ledvin s fokální a masivní nekrózou v jaterní a ledvinové tkáni (tubulární nekróza), patologie více orgánů - charakteristické poškození plic a dalších orgánů (myokarditida, encefalitida atd.);
4. trombocytopenie, leukopenie (méně často leukocytóza), hemokoncentrace, hypoalbuminémie, zvýšené AST, ALT, albuminurie;
5. možnost vzniku latentních forem a subklinického průběhu onemocnění s výraznou sérokonverzí u všech virových hemoragických horeček.

Diagnóza virových hemoragických horeček

Laboratorní diagnostika virové hemoragické horečky je založena na stanovení specifických protilátek (IgM a IgG) metodou ELISA a stanovení specifické virové RNA metodou PCR; virologické studie se provádějí méně často. Ve složitých diagnostických případech s fatálním koncem, nepotvrzeným výsledky sérologických studií, lze virus izolovat z pitevního materiálu. Zároveň je třeba mít na paměti, že pokud nebudou dodržena bezpečnostní opatření, může práce s infikovaným materiálem způsobit následné laboratorní a nozokomiální případy virových hemoragických horeček.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Léčba virových hemoragických horeček

Patogenetická léčba virové hemoragické horečky, zaměřená na detoxikaci, rehydrataci a korekci hemoragického syndromu, je hlavní léčbou ve většině případů virových hemoragických horeček. Antivirová léčba virové hemoragické horečky ribavirinem je účinná u virových hemoragických horeček způsobených pouze některými viry z čeledí Arenaviridae a Bunyaviridae.

Jak se předchází virovým hemoragickým horečkám?

Je nutné: neodkladná hospitalizace pacienta ve speciálním boxu se sníženým atmosférickým tlakem, izolace vzorků infikovaného biologického materiálu odebraného od něj, včasné informování zdravotnických orgánů o případě onemocnění. Péče o pacienta a práce s infikovaným materiálem se provádí za přísného dodržování individuálních univerzálních bezpečnostních opatření pro personál. Veškerý personál je rovněž izolován. Některým virovým hemoragickým horečkám (žlutá zimnice, krymsko-konžská horečka atd.) lze předejít případným specifickým profylaktickým očkováním zdravotnického personálu.

Při kontaktu s pacientem na vzdálenost menší než 1 metr pracuje zdravotnický personál ve speciálním oděvu s brýlemi a rukavicemi a také používá respirátory, pokud pacient zvrací, má průjem, kašel nebo krvácí. Výkaly pacienta se zpracovávají a nevypouštějí se do kanalizace až do 6 týdnů rekonvalescence nebo do negativních výsledků laboratorních testů na podezření na virovou hemoragickou horečku. Použité prádlo se spaluje nebo zpracovává v autoklávu (bez připojení k kanalizaci).