Trofoblastické onemocnění

Trofoblastické (gestační) onemocnění je obecný termín pro spektrum proliferativních anomálií souvisejících s těhotenstvím, odvozených od trofoblastu. Důležitým rysem trofoblastického onemocnění je tvorba luteálních cyst vaječníků, která je pozorována v 50 % případů. Většina pacientek má bilaterální luteální cysty, které mohou dosáhnout velkých rozměrů a vyplnit celou břišní dutinu.

Epidemiologie

Výskyt trofoblastické choroby má určitý geografický vzorec – pohybuje se od 0,36 % v asijských zemích do 0,008 % v evropských zemích (v poměru k počtu těhotenství). Taková epidemiologie je spojena s porušením imunitního stavu žen s velkým počtem těhotenství a krátkým intervalem mezi nimi. Přesné vysvětlení této skutečnosti však dosud nebylo nalezeno.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symptomy trofoblastické onemocnění

Hlavním příznakem trofoblastického onemocnění je, že po amenoree dochází k děložnímu krvácení, někdy doprovázenému uvolňováním více bublin s průhledným obsahem.

Další příznaky trofoblastického onemocnění:

• těžká časná gestóza (nevolnost, zvracení), preeklampsie;
• velikost dělohy překračuje očekávaný gestační věk;
• při vaginálním vyšetření - děloha má tvrdou elastickou konzistenci, je delší než očekávaná délka těhotenství;
• palpace dělohy (pokud je velká - žádné známky plodu);
• absence srdečního tepu a pohybu plodu;
• absence známek plodu v děložní dutině (podle ultrazvukových dat);
• kvalitativní a kvantitativní detekce lidského choriového gonadotropinu v moči a krvi (v případě hydatidiformního molu hladina lidského choriového gonadotropinu 50–100krát převyšuje hladinu v normálním těhotenství).
• bolest v podbřišku s rozvojem choriokarcinomu;
• příznaky způsobené převládající lokalizací nádorových metastáz (hemoptýza, neurologické příznaky atd.).

Etapy

Klinická klasifikace choriokarcinomu (FIGO, 1992):

• Stupeň I - léze je omezena na dělohu, nejsou přítomny žádné metastázy.
• Stupeň II - léze přesahuje dělohu, ale stále je omezena na genitálie.
• Stupeň III - metastázy do plic.
• Fáze IV - metastatické léze jiných orgánů.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Formuláře

Trofoblastická choroba zahrnuje:

• hydatidový krtek,
• invazivní (maligní) znaménko,
• choriokarcinom,
• trofoblastický nádor placentárního místa.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Hydatidiformní krtek

Hydatidiformní mol je charakterizován otokem a zvětšením placentárních klků s hyperplazií obou vrstev trofoblastu. Má dva varianty - úplnou a částečnou; druhá se vyznačuje přítomností plodu nebo jeho částí spolu s intaktními klky.

Invazivní mol je hydatidiformní mol s invazí myometria, hyperplazií trofoblastů a zachováním struktury placentárních klků.

V případě hydatidiformního molu se luteální cysty mohou objevit během prvních 2 týdnů. Jejich přítomnost slouží jako nepříznivý prognostický znak. Regrese luteálních cyst je pozorována do 3 měsíců po odstranění hydatidiformního molu.

Trofoblastický nádor v placentární oblasti

Placentární trofoblastický tumor vzniká z trofoblastu placentárního lůžka a skládá se převážně z cytotrofoblastových buněk; může mít nízký nebo vysoký stupeň malignity.

[ 16 ]

Choriový karcinom

Choriokarcinom spojený s těhotenstvím vzniká z cyto- a syncytiotrofoblastu, tj. z obou vrstev trofoblastu, je nejčastěji lokalizován v děloze a může se vyskytnout jak během, tak i po dokončení normálního nebo patologického těhotenství (potrat, samovolný potrat, porod, hydatidiformní mole, mimoděložní těhotenství). V případě mimoděložního těhotenství je lokalizován ve vejcovodu nebo vaječníku, což je extrémně vzácné. Ovariální choriokarcinom se může vyvinout ze zárodečných buněk, není spojen s těhotenstvím a je klasifikován jako nádor zárodečných buněk (tj. není trofoblastický).

Makroskopicky může být choriokarcinom nodulární nádor umístěný na vnitřním povrchu děložní dutiny, intermuskulárně, pod serózním obalem nebo ve formě difúzních výrůstků. Nádor má tmavě fialovou barvu, měkkou konzistenci, neobsahuje cévy a má velikost od 0,5 do 12 centimetrů nebo více. Ve většině případů je umístěn submukozálně.

Mikroskopicky má choriokarcinom 3 histotypy: syncytiální, cytotrofoblastický a smíšený. Mezi charakteristické rysy patří invaze choriového epitelu, rozsáhlé oblasti nekrózy a krvácení a izolované shluky Langhansových buněk.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Komplikace a důsledky

Užívání etoposidu zvyšuje riziko vzniku leukémie. Měl by být používán pouze u pacientů s těžkým onemocněním.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnostika trofoblastické onemocnění

Diagnóza trofoblastického onemocnění je založena na následujících údajích:

• anamnéza;
• klinické vyšetření;
• radiační, histologické a hormonální výzkumné metody.

Klinicky důležité: podrobná anamnéza, gynekologické vyšetření s detekcí cyanózy sliznic pochvy a děložního čípku, zvětšení a bolestivost dělohy, možné metastázy.

Radiologická diagnostika zahrnuje ultrazvuk, Dopplerovu ultrasonografii, angiografii, magnetickou rezonanci (MRI) a počítačovou tomografii (CT).

Ultrazvuk a dopplerografie jsou informativní, jednoduché, spolehlivé a lze je použít k diagnostice hydatidiformních a invazivních mol a choriokarcinomů, stejně jako metastáz do jater, ledvin a vaječníků. Protože jsou neinvazivní a neškodné, jsou nepostradatelné pro sledování účinnosti chemoterapie. Kontrastní angiografie umožňuje přesnější diagnózu choriokarcinomu, zejména při negativních histologických datech ze seškrábání endometria a trofoblastických hormonů.

[ 26 ], [ 27 ]

Léčba trofoblastické onemocnění

Trofoblastická choroba je jednou z vzácných forem maligních onemocnění, která se vyznačuje vysokou mírou vyléčení chemoterapií i při přítomnosti vzdálených metastáz.

Hlavní metodou léčby trofoblastického onemocnění je chemoterapie, která se používá jak samostatně, tak v komplexní terapii. Při komplexní léčbě některých forem trofoblastického onemocnění se používá chirurgická a radioterapie.

Zásady léčby hydatidového molu

1. Vakuová aspirace nebo odstranění hydatidového znaménka kyretáží dělohy s podáním látek vyvolávajících děložní kontrakce (intravenózní oxytocin atd.).
2. Hysterektomie u velkých hydatidových znamének, významného krvácení, nedostatku podmínek pro vyprázdnění dělohy; neochoty ženy k dalším těhotenstvím. Vaječníky s tekoluteálními cystami se neodstraňují.
3. Po odstranění znaménka se provádí pozorování po dobu dvou let (sledování obsahu lidského choriového gonadotropinu v moči jednou měsíčně).
4. Preventivní chemoterapie (methotrexát) po evakuaci hydatidiformní moly pomocí vakuové aspirace se provádí v následujících případech: věk nad 40 let, nesoulad mezi velikostí dělohy a očekávanou dobou těhotenství, přítomnost luteálních cyst v období hydatidiformní moly, zvýšené hladiny lidského choriového gonadotropinu nad 20 000 IU/ml po 2-3 evakuacích nebo po chirurgické léčbě invazivního molu, nedostatek dynamického sledování hladin lidského choriového gonadotropinu.

Principy léčby choriokarcinomu

1. Chemoterapie první volby (methotrexát, aktinomycin D, chlorambucil, 6-merkaptopurin, adriamycin, platinové léky a alkaloidy).
2. Chirurgická léčba. Indikace: silné děložní krvácení, sklon nádoru k perforaci, velká děloha, rezistence nádoru na chemoterapii. Objem operace: u mladých žen s nádorem bez metastáz - exstirpace dělohy bez přívěsků, po 40 letech - exstirpace dělohy s přívěsky.
3. Propuštění se provádí po 3 negativních testech na lidský choriový gonadotropin, provedených v intervalech 1 týdne.
4. Pozorování. Stanovení titru lidského choriového gonadotropinu (jednou za 2 týdny) po dobu 3 měsíců, poté jednou za 6 měsíců po dobu 2 let. Rentgen hrudníku jednou za 3 měsíce (po dobu jednoho roku). Antikoncepce (COC) se doporučuje po dobu jednoho roku.

Volba léčebného režimu se v současné době provádí s ohledem na stupeň rizika vzniku rezistence nádoru na chemoterapii podle stupnice WHO.

Podle stupnice WHO existují 3 stupně rizika vzniku rezistence: nízký (součet bodů menší než 5), střední (5–7 bodů) a vysoký (8 bodů a více).

V případě nízkého rizika rezistence nádoru na chemoterapii (absence metastáz, malá, do 3 cm, velikost nádoru dělohy, nízká hladina hCG v krevním séru a délka trvání onemocnění kratší než 4 měsíce) se provádí monochemoterapie první volby methotrexátem nebo daktinomycinem. Účinnost monochemoterapie se pohybuje od 68,7 do 100 %.

Nejčasnějším příznakem rezistence nádoru na chemoterapii je absence poklesu nebo zvýšení sérového hCG ve dvou opakovaných testech v intervalu 1 týdne.

Škála WHO pro stanovení rezistence choriokarcinomu na chemoterapii

Rizikový faktor	Počet bodů
	0	1	2	3
Věk, roky	Až 39	Nad 39 let
Výsledek předchozího těhotenství	Hydatidiformní krtek	Potrat	Porod
Interval*, měsíc	Méně než 4	4–6	7–12	Více než 12
Hladina HCG, IU/l	Méně než 10**	10 3 -01 4	10 4 -10 5	Více než 10 5
Krevní skupina		0 nebo A	B nebo AB
Největší nádor, včetně nádoru dělohy	Méně než 3 cm	3–5 cm	Více než 5 cm
Lokalizace metastáz		Slezina, ledviny	Gastrointestinální trakt, játra	Mozek
Počet metastáz		1–3	4–8	Více než 8
Předchozí chemoterapie			1 lék	2 nebo více cytostatik

• * Interval mezi koncem předchozího těhotenství a zahájením chemoterapie.
• ** Nízké hladiny lidského choriového gonadotropinu se mohou vyskytnout u trofoblastických nádorů v místě placenty.

Pro léčbu pacientů s rezistentními formami nádorů se používají různé chemoterapeutické režimy (2. linie) se zvýšením dávky podávaných léků a četnosti cyklů.

V případě středního a vysokého rizika rozvoje rezistence nádoru (přítomnost metastáz, velikost nádoru větší než 3 cm, vysoká hladina lidského choriového gonadotropinu, trvání příznaků delší než 4 měsíce, nástup onemocnění bezprostředně po porodu) se používá kombinovaná polychemoterapie dle různých režimů: MAC (methotrexát, daktinomycin, chlorambucin); EMA-CO (etoposid, daktinomycin, methotrexát, vinkristin, cyklofosfamid, leukovorin), SNAMOSA (hydroxyurea, daktinomycin, methotrexát, leukovorin, vinkristin, cyklofosfamid, doxorubicin); PVB (cisplatina, vinblastin, bleomycin), EHMMAC (etoposid, hydroxyurea, daktinomycin, methotrexát, vinkristin). Nejúčinnější a nejméně toxickou kombinací léků druhé volby je režim EMA-CO.

Pro léčbu rezistentních nádorových ložisek má velký význam kombinace jejich chirurgického odstranění a chemoterapie druhé linie. V případě vzdálených metastáz do mozku se provádí kombinovaná polychemoterapie v kombinaci s radioterapií celého mozku, radioterapie je možná v případě metastáz do parametria.

Chirurgie a radioterapie jsou tedy dalšími léčebnými metodami.

Prevence

Sledování pacientek po hydatidiformním znaménku probíhá po dobu 4 let. Jeho cílem je včasná diagnostika možného choriokarcinomu a zahrnuje: sledování menstruačního cyklu, antikoncepci po dobu 2 let, celkové vyšetření a gynekologické vyšetření, stanovení hladiny hCG v krevním séru jednou za 2 týdny do normalizace ukazatelů a poté každých 6 týdnů v prvních šesti měsících a poté každých 8 týdnů v následujících 6 měsících.

Jednou za 4 měsíce - ve druhém roce a jednou ročně během třetího a čtvrtého roku; ultrazvuk pánevních orgánů a rentgen hrudníku 2 týdny po odstranění hydatidové moly a poté jednou ročně během prvních dvou let. U pacientů, kteří po hydatidové mole podstoupili preventivní chemoterapii, se doporučují následující pozorovací období: první 3 měsíce - jednou za 2 týdny, poté měsíčně po dobu 3 měsíců a poté dle stanoveného schématu.

Sledování pacientek s choriokarcinomem probíhá po dobu 5 let a zahrnuje také menogram, antikoncepci po dobu 2 let, celkové vyšetření s vyšetřením mléčných žláz, gynekologické vyšetření, stanovení hladiny hCG v krevním séru měsíčně v prvním roce, jednou za 3 měsíce ve 2. roce, jednou za 4 měsíce ve třetím roce a dvakrát ročně ve čtvrtém a pátém roce, poté jednou ročně. Ultrazvuk pánevních orgánů a rentgen nebo CT plic jednou za 2 měsíce v prvním roce a poté jednou ročně během sledování.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]