Toxiderma

Toxikodermie (toxikodermie) je celkové toxicko-alergické onemocnění s převažujícími projevy na kůži a sliznicích, vznikající v důsledku hematogenního šíření chemických (léčivých, méně často bílkovinných alergenů), které se do těla dostaly požitím nebo parenterálním podáním, inhalací nebo masivní resorpcí přes kůži a sliznici.

Termín „toxikodermie“ poprvé zavedl G. Yadasson (18 %), který poznamenal převážně medikamentózní původ tohoto onemocnění. Mnoho autorů, domácích i zahraničních, považuje medikamentózní toxikodermii za nejčastější projev lékové nemoci.

Příčiny toxiderma

Hlavní faktory etiologie toxikodermie jsou:

• léky (antibiotika, sulfonamidy, analgetika, barbituráty, vitamíny skupiny B, novokain, furacilin, rivanol atd.);
• chemikálie (chrom, nikl, kobalt, molybden, arsen, rtuť atd.);
• potravinářské výrobky (konzervační látky, exotické ovoce, vejce, čokoláda, káva, houby, ryby, ořechy atd.).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Rizikové faktory

Mezi rizikové faktory patří: genetická predispozice, neuroendokrinní poruchy, onemocnění trávicího systému, dysbakterióza, rychlý rozklad mikrobů, které způsobují specifickou endotoxickou reakci.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogeneze

Nežádoucí účinky a komplikace lékové terapie lze podle etiologie rozdělit na toxicko-metabolické, alergické, infekční, neurogenní a ty způsobené vysazením léků.

Toxicko-metabolické komplikace jsou obvykle spojeny s chemickými a farmakologickými vlastnostmi léku, jeho předávkováním, délkou užívání, kumulací, synergismem. Toxické komplikace mají často specifický charakter, typický pro určitý lék nebo skupinu léků s podobnou chemickou strukturou (rtuť, arsen, halogeny).

Alergické reakce na chemické (léčivé) nebo proteinové látky jsou obvykle spojeny s individuální přecitlivělostí pacienta. Pronikání chemických nebo proteinových alergenů do těla stimuluje jeho obranyschopnost s pomocí imunitního systému. Imunologické reakce, které se vyskytují při poškození kožních tkání při toxikodermii, se podle povahy průběhu a mechanismu vývoje dělí na reakce přecitlivělosti okamžitého typu (ITH) a přecitlivělosti opožděného typu (DTH) cytotoxického typu imunitní reakce.

Pro vyvolání alergických reakcí okamžitého typu je důležitá koncentrace specifických protilátek produkovaných imunokompetentními buňkami (B-lymfocyty, plazmatické buňky), množství fixovaných protilátek na membránách žírných buněk a určitý poměr mezi antigeny a fixovanými protilátkami. To potvrzují i výsledky kožních testů s penicilinem a streptomycinem.

Příkladem lékové reakce, která se vyvíjí výhradně nebo převážně okamžitého typu v prvních hodinách po užití sulfonamidových léků, derivátů pyrazolonu (amidopyrin, analgin) a kyseliny barbiturové (luminal, barbamil), je toxikodermie typu kopřivky, exsudativní erythema multiforme a fixní erythema.

Alergické reakce opožděného typu jsou způsobeny buňkami, zejména T-lymfocyty a makrofágy, dále lymfokiny (transferový faktor) a hormony brzlíku.

Během vývoje DTH opakovaný vstup antigenu (chemické látky, proteinu) do těla způsobuje migraci senzibilizovaných lymfocytů do oblasti, kde se nachází antigen fixovaný kožními proteiny. V důsledku toho senzibilizované lymfocyty reagují s fixovaným antigenem a vylučují buněčné mediátory lymfokiny, které mají zánětlivé a regulační vlastnosti. Regulační lymfokin (transferový faktor) aktivuje funkce T- a B-buněk. Mezi zánětlivé lymfokiny patří cytotoxiny, s jejichž pomocí senzibilizované lymfocyty (specifické T-efektory) přímo podílejí na imunitní lýze buněk, a také humorální zánětlivý faktor, který zvyšuje propustnost kapilárních stěn, což usnadňuje migraci buněk z krevního řečiště do oblasti alergického zánětu. Nejčastěji se toxicko-alergická reakce typu DTH projevuje skvrnito-papulárními a skvrnito-vezikulárními elementy s převahou hemoragické složky.

Imunitní reakce těla na požití chemické látky může zahrnovat poškození kožních tkání typem T-cytotoxické reakce, kterou provádějí senzibilizované lymfocyty (T-efektory) společně s makrofágy, které lýzují buňky. K destrukci buněk dochází přímým kontaktem s agresorovými buňkami a uvolňováním cytotoxinů těmito buňkami - kyselými hydrolázami. Cytotoxický účinek je obzvláště zřetelně patrný v patogenezi bulózní toxikodermie a Lyellova syndromu, u kterých je hlavním patomorfologickým příznakem epidermolýza.

Poškození buněk a mezibuněčných struktur v důsledku toxických účinků léků nebo alergických reakcí jim propůjčuje autoantigenní vlastnost, která způsobuje tvorbu autoprotilátek. Za vhodných podmínek komplexy „autoantigen-autoprotilátka-imunitní komplexy“ urychlují proces poškozování buněk, orgánů, tkání a cév.

Autoalergické reakce hrají významnou roli v patogenezi lékových reakcí, jako je vaskulitida, systémový lupus erythematodes a léze podobné ekzému.

Při vývoji některých forem toxikodermie je třeba vzít v úvahu škodlivý a senzibilizující účinek kožního mikrobiálního faktoru. Vliv přípravků bromu a jódu na kůži, které mění chemii kožního mazu, přispívá k aktivaci stafylokokové infekce, která je součástí patogeneze toxikodermií, jako je bromodermie a jododermie.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Symptomy toxiderma

Příznaky toxikodermie jsou častěji charakterizovány polymorfními, méně často monomorfními zánětlivými vyrážkami, které se objevují na pozadí celkového zhoršení zdravotního stavu.

Skvrnito-papulární vyrážky se častěji objevují při podávání antibiotik (penicilin, streptomycin, olegetrin, griseofulvin, lamidil), analgetik, vitamínů skupiny B, novokainu, rivanolu, furacilinu. Zánětlivé skvrny, často hyperemické, velikosti od bodového až po splývavý erytém, se obvykle nacházejí po celé kůži, často se šíří odshora dolů nebo postihují hlavně kůži záhybů nebo oblastí vystavených zvýšené fyzické zátěži.

Nodulární vyrážka spojená se skvrnami je obvykle diseminovaná, někdy má tendenci se zaostřovat a slučovat a obvykle se projevuje lymfoidními papulami kulatého tvaru, jasně růžové barvy. S postupem onemocnění, obvykle 4. až 5. den, se na povrchu skvrn a papul objevuje olupování, nejčastěji ve formě jemných průsvitných šupin, které pokrývají celý povrch vyrážkových prvků.

Pod vlivem účinné terapie vyrážka odezní a ve vzácných případech zanechá nestabilní hemosiderinovou pigmentaci.

Kožní vyrážky jsou často doprovázeny svěděním, horečkou až 38 °C, celkovou malátností, zimnicí, bolestí hlavy. V krvi je zaznamenána mírná leukocytóza a eozinofilie.

Fixní (sulfanilamidový) erytém

V roce 1894 francouzský dermatolog L. Brocq poprvé navrhl termín „fixní vyrážka“. V současné době se synonymum „fixní erytém“ používá k označení léky vyvolaných skvrnitých plakových, skvrnitých kopřivkových nebo vezikulárních vyrážek, které se opakují ve stejných oblastech a zanechávají po sobě přetrvávající pigmentaci.

U naprosté většiny pacientů je příčinou tohoto typu toxikodermie užívání sulfonamidů, méně často jiných léků (barbituráty, analgetika, antipyretika).

Kožní léze s fixním erytémem se vyznačují nejprve výskytem jednotlivých lézí a poté mnohočetných lézí. Primární léze je nejčastěji lokalizována na sliznici úst, trupu, v záhybech, na hřbetech rukou, na nohou a na genitáliích.

Nejprve se objeví jedna nebo více skvrn o velikosti 2-5 cm, hnědomodrých nebo s fialovým odstínem, přičemž periferní zóna je světlejší než centrální. Skvrna má kulatý tvar, ostře ohraničená od zdravé kůže. Později střed skvrny mírně poklesne a získá šedavý odstín, nebo od středu k periferii vyrážka začíná ustupovat a její barva se stává hnědou, elementy nabývají tvaru půlkruhů, rýh a girland. Někdy se uprostřed skvrnitých elementů může vytvořit puchýř.

Vyrážka je doprovázena svěděním a pálením. Prvky na kůži existují až 3 týdny. U rozšířené formy fixního erytému se pozoruje zvýšení tělesné teploty, bolesti svalů a kloubů. V akutním období onemocnění se v krvi pozoruje leukocytóza, eozinofilie a zvýšená sedimentace erytému.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Toxikodermie kopřivkového typu

Kopřivka je běžnou reakcí na různé léky: penicilin, tetracyklin, erythromycin, analgetika, trichopolum, novokain, lidázu atd. Vyrážka se objevuje v prvních dnech užívání léku a je charakterizována výskytem puchýřů na kůži a silným svěděním. Velikost kopřivkových vyrážek se pohybuje od čočky po dlaň, okraje elementů jsou jasné, konzistence je hustá a elastická (těstovitá), tvar je kulatý nebo bizarní. Často se pozoruje kopřivkový dermografismus. Barva elementů se pohybuje od jasně červené po perleťově bílou.

Urtikariální vyrážka je zpravidla hojná a pokrývá celou kůži obličeje, trupu a končetin. V závažných případech je proces doprovázen otokem sliznic úst a hrtanu, který se mění v Quinckeho edém.

Při generalizaci kožního procesu je možná celková slabost, malátnost, bolest hlavy, zvýšení tělesné teploty na 38-38,5 °C, artralgie a myalgie. V krvi je pozorován přetrvávající nárůst počtu eozinofilů.

Bromodermie a jododermie

Relativně vzácné a obtížně diagnostikovatelné jsou toxikodermie, které vznikají v důsledku užívání bromidových a jodových léků - bromodermie a jododermie.

Bromodermie se vyznačuje různými typy vyrážek: erytematózní, urtikariální, papulopustulózní, vezikulární, bulózní, bradavičnatá a akné.

Akné bromid, což je nejčastější a nejtypičtější forma bromodermy, se projevuje jako folikulární pustuly velikosti špendlíkové hlavičky až čočky a hojné růžovofialové nodulární léze na obličeji, zádech a končetinách. Po zhojení mohou zůstat malé povrchové jizvy hnědofialové barvy.

Tuberózní bromoderma (vegetativní) se vyskytuje častěji u mladých žen. Vyrážka vypadá jako několik omezených uzlových a nádorovitých plaků fialovočervené barvy, vystupujících nad kůži o 0,5-1,5 cm. Velikost uzlů je od hrášku až po holubí vejce, jsou pokryty krvavě hnisavými, poměrně hustými krustami. Po odstranění krust se odhalí vředovitý tuberózní povrch, na kterém se mohou vyvinout bradavičnato-papilární výrůstky. Při stlačení léze se na vegetativní povrch uvolňuje hojný hnis. Celý "nádor" připomíná měkkou houbu nasáklou hnisem. Viditelné sliznice jsou postiženy jen zřídka. Onemocnění probíhá příznivě a zanechává atrofické jizvy a pigmentaci.

Jododerma se nejčastěji projevuje bulózní a tuberózní formou. Tuberózní forma může být komplikována vegetacemi. U bulózní jododermy vyrážka obvykle začíná napjatými puchýři o průměru 1 až 5 cm, naplněnými hemoragickým obsahem. Po otevření puchýřů je dno obnažené, pokryté výraznými vegetacemi.

Tuberózní jododerma začíná uzlíkem, který se poté mění v pustulu a nádorovitý útvar o velikosti až 5 cm. Periferní okraj léze je mírně vyvýšený a skládá se z malých bublinek s tekutým serózně-hnisavým obsahem. Konzistence léze je pastovitá, při tlaku na povrch se snadno uvolňuje hnis s příměsí krve. Nejčastěji je jododerma lokalizována na obličeji, méně často na trupu a končetinách.

Klinicky existuje velká podobnost mezi tuberózní jododermou a bromodermou, spojená se stejným mechanismem výskytu v důsledku užívání léků patřících do stejné chemické skupiny.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Lyellův syndrom

První popis toxické epidermální nekrolýzy provedl anglický lékař A. Lyell v roce 1956 na základě klinického pozorování 4 pacientů. V roce 1967 publikoval svá pozorování 128 případů tohoto onemocnění, přičemž analyzoval vlastní výsledky a údaje jiných anglických lékařů. Doposud byl tento syndrom v literatuře nazýván různě: polymorfní nekrotická epidermolýza: syndrom „opařené kůže“, nekrotická epidermolýza podobná opařenině, toxicko-alergická epidermální nekrolýza.

A. Lyell charakterizuje syndrom jako polyetiologické onemocnění, v jehož vývoji lze v závislosti na hlavní příčině rozlišit 4 etiologické skupiny:

• Skupina 1 - alergická reakce na infekční, zejména stafylokokový proces, nejčastěji pozorovaná v dětství;
• Skupina 2 - nejčastější alergická reakce během léčby léky;
• 3. skupina - idiopatická s nejasnou příčinou vývoje;
• Skupina 4 - nejčastěji se vyvíjí v důsledku kombinace infekčního procesu s farmakoterapií na pozadí změněné imunologické reaktivity za přímé účasti alergických mechanismů.

Podle většiny autorů se Lyellův syndrom vyvíjí jako nespecifická reakce na účinky léků užívaných na různá onemocnění. Nejčastěji je toto onemocnění vyvoláno užíváním sulfonamidů, antibiotik a antipyretik, derivátů kyseliny barbiturové, pacienty.

Je třeba poznamenat, že vysoká frekvence výskytu Lyellova syndromu je způsobena současným užíváním sulfonamidových léků s prodlouženým uvolňováním, antibiotik a antipyretik, mezi nimiž se obzvláště často používá aspirin, analgin a amidopyrin.

Léky užívané na různá onemocnění (ARI, pneumonie, exacerbace chronické tonzilitidy, onemocnění kardiovaskulárního systému, ledvin atd.) mohou mít alergický účinek.

Při studiu patogeneze Lyellova syndromu řada autorů upřednostňuje alergickou teorii. Důkazem tohoto předpokladu je přítomnost různých alergických onemocnění v anamnéze (alergická dermatitida, pollinóza, senná rýma, bronchiální astma, kopřivka atd.) u drtivé většiny pacientů, které vyšetřovali. U pacientů byla zjištěna zvýšená fibrinolytická aktivita a prodloužení doby srážení krve, což potvrzuje hlavní roli cévních lézí ve vývoji Lyellova syndromu. Imunofluorescence neodhalila antinukleární a antimitochondriální protilátky v epidermis a nebyly zjištěny žádné změny v obsahu imunoglobulinů v krvi. Tato data umožnila potvrdit, že Lyellův syndrom nelze interpretovat jako fenomén imunodeficience - je založen na akutním poškození buněk způsobeném uvolněním lysozomálních struktur.

Vývoj Lyellova syndromu, bez ohledu na příčiny, které toto onemocnění způsobily, začíná náhle, doprovázen zvýšením tělesné teploty na 38-40 °C, prudkým zhoršením zdravotního stavu, slabostí, často bolestmi hlavy a artralgiemi. Kožní projevy se objevují 2.-3. den, nejčastěji ve formě erytematózních skvrn s výrazným otokem, připomínajících vyrážky s polymorfním erytémem. Poté se rychle, do 24 hodin, připojuje hemoragická složka, která se obvykle vyskytuje v centrální části elementu, což dává erytému spolu s rostoucí periferií konturu typu "duhovky". Postupně centrální zóna elementů získává šedavě popelavou barvu - dochází k exfoliaci epidermis.

Podle některých autorů je jediným spolehlivým objektivním kritériem pro diagnostiku Lyellova syndromu epidermální nekrolýza. Ta je potvrzena typickými příznaky: v lézích i mimo ně, v oblastech „zdravé“ kůže, se epidermis spontánně odlupuje a při sebemenším dotyku (příznak „mokrého prádla“) je odmítnuta za vzniku rozsáhlých, extrémně bolestivých erozivních povrchů, které vylučují hojný serózní nebo serózně-hemoragický exsudát.

S postupujícím procesem se stále objevují puchýře naplněné serózním obsahem, které se rychle zvětšují v objemu a velikosti při sebemenším tlaku na jejich povrch a dokonce i při změně polohy pacienta. Nikolského příznak je ostře pozitivní (okrajový a na navenek nezměněných oblastech). Při dotyku je zaznamenána bolest celé kůže. Současně s kožními projevy může být do procesu zapojen červený okraj rtů, sliznice ústní a nosní dutiny a genitálie. Často jsou postiženy sliznice očí, což může vést k opacitě rohovky a snížení zrakové ostrosti, atonii slzných kanálků a hypersekreci slzných žláz.

Z kožních přívěsků jsou obzvláště často postiženy nehty, méně často vlasy. V závažných případech Lyellova syndromu může být pozorováno odmítnutí nehtových plotének.

Rozsáhlé erozivní plochy na kůži a sliznicích vylučují hojný serózní nebo serózně-hemoragický exsudát, který v některých oblastech zasychá s tvorbou krust. V případě sekundární infekce se charakter výtoku stává hnisavým, objevuje se specifický zápach „hnijící bílkoviny“. Vynucená poloha pacienta v důsledku ostré bolesti kůže a erozivních ploch často vede k výskytu vředů zejména v místech tlaku – v oblasti lopatek, loketních kloubů, křížové kosti a pat. Charakteristickým znakem těchto vředů je pomalé hojení.

Poškození ústní sliznice je doprovázeno sliněním, kvůli silné bolesti je obtížné polykání a stravování. Eroze sliznice močové trubice vede k problémům s močením.

U pacientů s Lyellovým syndromem je možné poškození vnitřních orgánů (hypostatická pneumonie, toxicko-alergická myokarditida, dehydratace, hemoragická glomerulonefritida, anurie, aktivace ložiskových infekcí) na pozadí prudkého poklesu obranyschopnosti těla.

Etapy

V závislosti na závažnosti průběhu se rozlišuje mírná, středně těžká a těžká toxikodermie. Mezi mírné léze (stupeň I) patří svědění kůže, středně těžká kopřivka, fixní erytém s jednotlivými ložisky, makulopapulózní forma exsudativního erytému, omezené formy reprezentované papulárními vyrážkami typu lichen planus. Celkový stav pacienta se nemění nebo se mění nevýznamně. V krvi může být pozorována eozinofilie.

Středně těžká toxikodermie (stupeň II) zahrnuje kopřivku s velkým počtem puchýřů, Quinckeho erytém, rozsáhlé vyrážky erytematózně skvrnité, erytematózní, papulovesikulární a bulózní povahy, hemoragickou vaskulitidu typu jednoduché, revmatoidní nebo abdominální purpury. V této fázi onemocnění se pozoruje zvýšení tělesné teploty, změny v krevním obrazu a někdy i poškození vnitřních orgánů.

Mezi závažné léze (stupeň III) patří Lyellův syndrom, Stevens-Johnsonův syndrom, erytrodermie, nodulární nekrotizující vaskulitida, jododermie, bromodermie a další lékové alergické vyrážky v kombinaci s anafylaktickým šokem, komplexem sérové nemoci, systémovým lupus erythematodes a nodulární periarteritidou.

Těžké formy toxikodermie jsou obvykle doprovázeny poškozením vnitřních orgánů a mohou vést k úmrtí pacienta, zejména při pozdní diagnóze a nedostatečné terapii. Nejčastěji se jedná o makulopapulózní, makulo-urtikariální vyrážky, méně často bulózní, vezikulární a pustulózní formy toxikodermie.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Diagnostika toxiderma

V krvi pacientů se zpočátku vyskytuje mírná, poté významně rostoucí leukocytóza (8,0-10,0-10 ⁹ /l), neutrofily se posouvají doleva, počet pásových neutrofilů se zvyšuje na 40-50 %. U obzvláště těžkých forem tohoto onemocnění se může vyvinout agranulocytóza nebo pancytopenie. Biochemické změny v krvi se projevují snížením obsahu draslíku a vápníku, hypoproteinémií. V moči se stanovuje mírná hematurie, pyurie, objevují se hyalinní, voskovité a granulární válce - důsledek poškození renálního tubulárního systému.

[ 28 ], [ 29 ]

Léčba toxiderma

Bleskově rychlý průběh onemocnění, vedoucí k úplnému poškození kůže, a prudké zhoršení celkového stavu vyžadují okamžitá neodkladná terapeutická opatření. Základem specializované a kombinované terapie jsou kortikosteroidní hormony (prednisolon, dexamethason, triamcinolon), které se předepisují v prvních dnech onemocnění v dávce 250 až 300 mg v závislosti na závažnosti procesu a rozsahu léze. Pokusy o léčbu pacientů bez použití kortikosteroidů nebo s použitím malých lián obvykle končily smrtí.

V poslední době se v případě Lyellova syndromu spolu s obvyklou hyposenzibilizační terapií (antihistaminika, přípravky vápníku, kyselina askorbová) používá hemodeza.

Masivní terapie kortikosteroidními hormony, rozsáhlé povrchy ran, které jsou „vstupní branou“ pro hnisavou infekci, rozvoj hypostatické pneumonie a aktivace fokálních ložisek infekce nutí k zařazení cefalosporinových antibiotik do terapie v denní dávce 4-6 g.

V léčbě pacientů s Lyellovým syndromem hraje obrovskou roli externí terapie a pečlivá péče o kůži a sliznice. Účinným prostředkem k obnově poškozené kůže a sliznic je použití keratoplastických emulzí, mastí s přídavkem antimikrobiálních látek v kombinaci s rakytníkovým olejem, šípky, retinol acetátem, denní obvazy, ošetření erozivních a ulcerózních povrchů roztoky anilinových barviv.

Z hlediska prognózy má u Lyellova syndromu velký význam včasná hospitalizace pacienta a včasná diagnostika onemocnění.

Při léčbě jakékoli formy toxikodermy jsou tedy hlavními:

• vysazení léku, který způsobil Lyellův syndrom;
• použití čisticích klystýrů, diuretik;
• hyposenzibilizační terapie - přípravky vápníku, antihistaminika (suprastin, tavegil, diazolin atd.):
• detoxikační terapie (hemodéza, sorbitol atd.):
• podávání kortikosteroidních hormonů v závažných případech.