Myorelaxancia

Myorelaxancia (MR) jsou léky, které uvolňují pruhované (volní) svaly a používají se k vytvoření umělé myoplegie v anesteziologii a resuscitaci. Na počátku svého používání se myorelaxancia nazývala léky podobné kurare. To je dáno tím, že první myorelaxancium - tubokurarinchlorid je hlavním alkaloidem tubulárního kurare. První informace o kurare pronikly do Evropy před více než 400 lety po návratu Kolumbovy expedice z Ameriky, kde američtí Indiáni používali kurare k mazání hrotů šípů při střelbě z luku. V roce 1935 izoloval King z kurare jeho hlavní přírodní alkaloid - tubokurarin. Tubokurarinchlorid byl poprvé použit na klinice 23. ledna 1942 v homeopatické nemocnici v Montrealu Dr. Haroldem Griffithem a jeho rezidentkou Enid Johnsonovou během apendektomie u 20letého instalatéra. To byl pro anesteziologii revoluční okamžik. Právě s příchodem svalových relaxancií do arzenálu lékařských prostředků došlo k rychlému rozvoji chirurgie, která jí umožnila dosáhnout dnešní výšky a provádět chirurgické zákroky na všech orgánech u pacientů všech věkových kategorií, počínaje novorozeneckým obdobím. Právě použití svalových relaxancií umožnilo vytvořit koncept vícesložkové anestezie, která umožnila udržet vysokou úroveň bezpečnosti pacientů během operace a anestezie. Obecně se uznává, že od tohoto okamžiku začala anesteziologie existovat jako samostatná specializace.

Mezi svalovými relaxanci existuje mnoho rozdílů, ale v zásadě je lze rozdělit podle mechanismu účinku, rychlosti nástupu účinku a doby trvání účinku.

Nejčastěji se svalové relaxancia dělí do dvou velkých skupin v závislosti na mechanismu jejich účinku: depolarizující a nedepolarizující neboli kompetitivní.

Na základě jejich původu a chemické struktury lze nedepolarizující relaxanty rozdělit do 4 kategorií:

• přírodního původu (tubokurarinchlorid, metokurin, alkuronium - v současné době se v Rusku nepoužívá);
• steroidy (pankuronium-bromid, vekuronium-bromid, pipekuronium-bromid, rokuronium-bromid);
• benzylisochinoliny (atrakurium besylát, cisatrakurium besylát, mivakurium chlorid, doxakurium chlorid);
• ostatní (galamin - v současnosti se nepoužívá).

Před více než 20 lety John Savarese rozdělil svalové relaxancia v závislosti na délce jejich účinku na léky s dlouhým účinkem (nástup účinku 4-6 minut po podání, nástup zotavení neuromuskulární blokády (NMB) po 40-60 minutách), středně dlouhým účinkem (nástup účinku - 2-3 minuty, nástup zotavení - 20-30 minut), krátkým účinkem (nástup účinku - 1-2 minuty, zotavení po 8-10 minutách) a ultrakrátkým účinkem (nástup účinku - 40-50 sekund, zotavení po 4-6 minutách).

Klasifikace svalových relaxancií podle mechanismu a doby účinku:

• depolarizační relaxancia:
• ultrakrátce působící (suxamethoniumchlorid);
• nedepolarizující svalové relaxancia:
• krátkodobě působící (mivakuriumchlorid);
• středně dlouhé trvání účinku (atrakurium besylát, vekuronium bromid, rokuronium bromid, cisatrakurium besylát);
• dlouhodobě působící (pipekuronium-bromid, pankuronium-bromid, tubokurarin-chlorid).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Myorelaxancia: místo v terapii

V současné době lze identifikovat hlavní indikace pro použití MP v anesteziologii (nemluvíme o indikacích pro jejich použití na jednotkách intenzivní péče):

• usnadnění tracheální intubace;
• prevence reflexní aktivity volních svalů během operace a anestezie;
• usnadnění zavedení umělé ventilace;
• schopnost adekvátně provádět chirurgické operace (horní břišní a hrudní), endoskopické zákroky (bronchoskopie, laparoskopie atd.), manipulace na kostech a vazech;
• vytvoření úplné imobilizace během mikrochirurgických operací; prevence třesu během umělé hypotermie;
• snížení potřeby anestetik. Volba MP do značné míry závisí na době trvání celkové anestezie: úvodní, udržovací a zotavovací.

Indukce

Rychlost nástupu účinku a z ní vyplývající podmínky pro intubaci se používají především k určení volby MP během indukce. Je také nutné zohlednit délku trvání zákroku a požadovanou hloubku myoplegie, stejně jako stav pacienta - anatomické znaky, oběhový stav.

Myorelaxancia pro indukci anestezie musí mít rychlý nástup účinku. Suxamethonium-chlorid zůstává v tomto ohledu bezkonkurenční, ale jeho použití je omezeno četnými vedlejšími účinky. V mnoha ohledech byl nahrazen rokuronium-bromidem - při jeho použití lze tracheální intubaci provést již na konci první minuty. Jiná nedepolarizující myorelaxancia (mivakurium-chlorid, vekuronium-bromid, atrakurium-besylát a cisatrakurium-besylát) umožňují tracheální intubaci během 2-3 minut, což při vhodné indukční technice zároveň poskytuje optimální podmínky pro bezpečnou intubaci. Dlouhodobě působící myorelaxancia (pankuronium-bromid a pipekuronium-bromid) se pro intubaci racionálně nepoužívají.

Udržování anestezie

Při výběru MP pro udržování blokády jsou důležité faktory, jako je očekávaná délka operace a NMB, její předvídatelnost a použitá technika relaxace.

Poslední dva faktory do značné míry určují ovladatelnost NMB během anestezie. Účinek MP nezávisí na způsobu podání (infuze nebo bolusy), ale při infuzním podávání středně dlouhého trvání MP zajišťuje hladkou myoplegii a předvídatelnost účinku.

Krátké trvání účinku mivakurium-chloridu se používá u chirurgických zákroků vyžadujících krátkodobé zastavení spontánního dýchání (např. endoskopické operace), zejména v ambulantních a jednodenních nemocničních podmínkách, nebo u chirurgických zákroků, kde je obtížné předvídat datum ukončení operace.

Použití střednědobě působících MP (vekuronium-bromid, rokuronium-bromid, atrakurium-besylát a cisatrakurium-besylát) umožňuje účinnou myoplegii, zejména při jejich kontinuální infuzi během operací různé délky trvání. Použití dlouhodobě působících MP (tubokurarin-chlorid, pankuronium-bromid a pipekuronium-bromid) je opodstatněné během dlouhých operací, stejně jako v případech známého přechodu na prodlouženou mechanickou ventilaci v časném pooperačním období.

U pacientů s poruchou funkce jater a ledvin je racionálnější používat svalové relaxancia s orgánově nezávislým metabolismem (atrakurium besylát a cisatrakurium besylát).

Zotavení

Období rekonvalescence je nejnebezpečnější kvůli komplikacím spojeným se zavedením MP (reziduální kurarizace a rekurarizace). Nejčastěji se vyskytují po použití MP s dlouhým účinkem. Četnost pooperačních plicních komplikací u stejných skupin pacientů při použití MP s dlouhým účinkem byla tedy 16,9 % ve srovnání s MP s průměrnou dobou účinku - 5,4 %. Proto je použití MP s průměrnou dobou účinku obvykle doprovázeno hladším obdobím rekonvalescence.

Rekurarizace spojená s dekurarizací neostigminem je také nejčastěji nutná při dlouhodobém užívání MP. Dále je třeba poznamenat, že samotné užívání neostigminu může vést k rozvoji závažných nežádoucích účinků.

Při současném užívání MP je třeba vzít v úvahu i cenu léku. Aniž bychom se podrobně zabývali farmakoekonomikou MP a plně chápali, že skutečné náklady na léčbu pacientů neurčuje pouze a ani tolik cena, je třeba poznamenat, že cena ultrakrátce působícího léku suxamethonium-chlorid a dlouhodobě působícího MP je výrazně nižší než u krátkodobě a střednědobě působících myorelaxancií.

Závěrem uvádíme doporučení jednoho z předních odborníků v oblasti výzkumu mikroanalýzy, Dr. J. Viby-Mogensena, ohledně výběru mikroanalýzy:

• tracheální intubace:
  • suxamethonium-chlorid;
  • rokuronium-bromid;
• procedury s neznámou délkou trvání:
  • mivakurium-chlorid;
• velmi krátké procedury (méně než 30 minut)
  • operace, při kterých je třeba se vyhnout použití anticholinesterázových látek:
  • mivakurium-chlorid;
• střednědobé operace (30–60 min):
  • jakýkoli střednědobý MP;
• dlouhé operace (více než 60 minut):
  • cisatrakurium besylát;
  • jeden ze střednědobých poslanců;
• pacienti s kardiovaskulárními onemocněními:
  • vekuroniumbromid nebo cisatrakuriumbesylát;
• pacienti s onemocněním jater a/nebo ledvin:
  • cisatrakurium besylát;
  • atrakurium besylát;
• v případech, kdy je nutné zabránit uvolňování histaminu (například při alergiích nebo bronchiálním astmatu):
  • cisatrakurium besylát;
  • vekuroniumbromid;
  • rokuronium-bromid.

Mechanismus účinku a farmakologické účinky

Abychom pochopili mechanismus účinku svalových relaxancií, je nutné zvážit mechanismus neuromuskulárního vedení (NMC), který podrobně popsal Bowman.

Typický motorický neuron obsahuje buněčné tělo s jasně viditelným jádrem, mnoho dendritů a jeden myelinizovaný axon. Každá větev axonu končí na jednom svalovém vlákně a tvoří neuromuskulární synapsi. Skládá se z membrán nervového zakončení a svalového vlákna (presynaptické membrány a motorické koncové ploténky s nikotin-senzitivními cholinergními receptory) oddělených synaptickou štěrbinou vyplněnou mezibuněčnou tekutinou, jejíž složení se blíží krevní plazmě. Presynaptická terminální membrána je neurosekreční aparát, jehož zakončení obsahují mediátor acetylcholin (ACh) v sarkoplazmatických vakuolách o průměru asi 50 nm. Nikotin-senzitivní cholinergní receptory postsynaptické membrány mají zase vysokou afinitu k ACh.

Pro syntézu ACh jsou nezbytné cholin a acetát. Z extracelulární tekutiny se uvolňují do vakuol a poté se ukládají v mitochondriích jako acetylkoenzym A. Další molekuly používané pro syntézu a ukládání ACh se syntetizují v těle buňky a transportují do nervového zakončení. Hlavním enzymem katalyzujícím syntézu ACh v nervovém zakončení je cholin-O-acetyltransferáza. Vakuoly jsou uspořádány v trojúhelníkových polích, jejichž vrchol zahrnuje zesílenou část membrány známou jako aktivní zóna. Místa vykládání vakuol se nacházejí na obou stranách těchto aktivních zón a přesně lícují s protilehlými rameny, zakřiveními postsynaptické membrány. Postsynaptické receptory jsou soustředěny přesně na těchto ramenech.

Současné chápání fyziologie NMP podporuje kvantovou teorii. V reakci na příchozí nervový impuls se otevřou napěťově citlivé vápníkové kanály a ionty vápníku rychle vstupují do nervového zakončení, kde se kombinují s kalmodulinem. Komplex vápníku a kalmodulinu způsobuje interakci vezikul s membránou nervového zakončení, což následně způsobuje uvolnění ACh do synaptické štěrbiny.

Rychlé změny v excitaci vyžadují, aby nerv zvýšil množství ACh (proces známý jako mobilizace). Mobilizace zahrnuje transport cholinu, syntézu acetylkoenzymu A a pohyb vakuol k místu uvolnění. Za normálních podmínek jsou nervy schopny mobilizovat posle (v tomto případě ACh) dostatečně rychle, aby nahradily ten uvolněný předchozím přenosem.

Uvolněný ACh prochází synapsí a váže se na cholinergní receptory postsynaptické membrány. Tyto receptory se skládají z 5 podjednotek, z nichž 2 (a-podjednotky) jsou schopny vázat molekuly ACh a obsahují místa pro jeho vazbu. Vznik komplexu ACh-receptor vede ke konformačním změnám v asociovaném specifickém proteinu, což má za následek otevření kationtových kanálů. Prostřednictvím nich se ionty sodíku a vápníku pohybují do buňky a ionty draslíku ven z buňky, vzniká elektrický potenciál, který se přenáší do sousední svalové buňky. Pokud tento potenciál překročí prahovou hodnotu potřebnou pro sousední sval, vzniká akční potenciál, který prochází membránou svalového vlákna a zahajuje proces kontrakce. V tomto případě dochází k depolarizaci synapse.

Akční potenciál motorické ploténky se šíří podél membrány svalových buněk a tzv. systému T-tubulů, což způsobuje otevření sodíkových kanálů a uvolňování vápníku ze sarkoplazmatického retikula. Tento uvolněný vápník způsobuje interakci kontraktilních proteinů aktinu a myosinu, což vede ke kontrakci svalového vlákna.

Velikost svalové kontrakce nezávisí na nervovém excitaci a velikosti akčního potenciálu (proces typu „všechno, nebo nic“), ale závisí na počtu svalových vláken zapojených do kontrakce. Za normálních podmínek množství uvolněného ACh a postsynaptických receptorů výrazně překračuje práh potřebný pro svalovou kontrakci.

ACh přestává působit během několika milisekund v důsledku jeho rozkladu acetylcholinesterázou (nazývanou specifická nebo pravá cholinesteráza) na cholin a kyselinu octovou. Acetylcholinesteráza se nachází v synaptické štěrbině v záhybech postsynaptické membrány a je neustále přítomna v synapsi. Po zničení receptorového komplexu s ACh a jeho biodegradaci vlivem acetylcholinesterázy se iontové kanály uzavřou, postsynaptická membrána se repolarizuje a obnoví se její schopnost reagovat na další bolus acetylcholinu. Ve svalovém vlákně se s ukončením šíření akčního potenciálu uzavřou sodíkové kanály ve svalovém vlákně, vápník proudí zpět do sarkoplazmatického retikula a sval se uvolní.

Mechanismus účinku nedepolarizujících svalových relaxancií spočívá v tom, že mají afinitu k acetylcholinovým receptorům a soutěží o ně s ACh (proto se jim také říká kompetitivní), čímž brání jeho přístupu k receptorům. V důsledku takového účinku motorická koncová ploténka dočasně ztrácí schopnost depolarizace a svalové vlákno kontrakce (proto se těmto svalovým relaxanciím říká nedepolarizující). V přítomnosti tubokurarinchloridu se tedy mobilizace transmiteru zpomaluje, uvolňování ACh není schopno zajistit rychlost příchozích povelů (stimulu) - v důsledku toho se svalová reakce snižuje nebo zastavuje.

Ukončení NMB způsobeného nedepolarizujícími svalovými relaxancii lze urychlit použitím anticholinesterázových látek (neostigmin-methylsulfát), které blokováním cholinesterázy vedou k akumulaci ACh.

Myoparalytický účinek depolarizujících svalových relaxancií je dán skutečností, že působí na synapsi podobně jako ACh díky své strukturální podobnosti s ní a způsobují depolarizaci synapse. Proto se jim říká depolarizační. Protože však depolarizující svalové relaxancia nejsou z receptoru okamžitě odstraněna a nejsou hydrolyzována acetylcholinesterázou, blokují přístup ACh k receptorům a tím snižují citlivost koncové ploténky na ACh. Tato relativně stabilní depolarizace je doprovázena relaxací svalového vlákna. V tomto případě je repolarizace koncové ploténky nemožná, dokud je depolarizující svalový relaxancium vázáno na cholinergní receptory synapse. Použití anticholinesterázových látek pro takovou blokádu je neúčinné, protože akumulující se ACh pouze zvýší depolarizaci. Depolarizující svalová relaxancia jsou poměrně rychle odbourávána sérovou pseudocholinesterázou, takže nemají žádná jiná antidota než čerstvou krev nebo čerstvě zmrazenou plazmu.

Taková NMB, založená na depolarizaci synapsí, se nazývá první fáze depolarizačního bloku. Avšak ve všech případech i jednorázového podání depolarizačních svalových relaxancií, nemluvě o podávání opakovaných dávek, se na koncové ploténce nacházejí takové změny způsobené počátečním depolarizačním blokem, které následně vedou k rozvoji nedepolarizačního bloku. Jedná se o tzv. druhou fázi účinku (ve staré terminologii - "dvojitý blok") depolarizačních svalových relaxancií. Mechanismus druhé fáze účinku zůstává jednou ze záhad farmakologie. Druhou fázi účinku lze eliminovat anticholinesterázovými léky a zhoršit nedepolarizačními svalovými relaxancii.

Pro charakterizaci NMB při použití svalových relaxancií se používají parametry, jako je nástup účinku (doba od ukončení podání do nástupu úplné blokády), trvání účinku (doba trvání úplné blokády) a doba zotavení (doba do obnovení 95 % neuromuskulární vodivosti). Přesné posouzení výše uvedených charakteristik se provádí na základě myografické studie s elektrickou stimulací a do značné míry závisí na dávce svalového relaxancia.

Klinicky je nástup účinku okamžikem, kdy lze pohodlně provést tracheální intubaci; trvání blokády je okamžik, kdy je nutná další dávka svalového relaxansu k prodloužení účinné myoplegie; a doba zotavení je okamžik, kdy lze provést tracheální extubaci a pacient je schopen adekvátní spontánní ventilace.

Pro posouzení účinnosti svalového relaxansu se zavádí hodnota „efektivní dávky“ – ED95, tj. dávka MP potřebná k 95% potlačení kontraktilní reakce abduktoru palce v reakci na podráždění loketního nervu. Pro tracheální intubaci se obvykle používají 2 nebo i 3 ED95.

Farmakologické účinky depolarizujících svalových relaxancií

Jediným zástupcem skupiny depolarizujících svalových relaxancií je suxamethoniumchlorid. Je to také jediný ultrakrátce působící JIC.

Účinné dávky svalových relaxancií

Lék	EDg5, mg/kg (dospělí)	Doporučené dávky pro intubaci, mg/kg
Pankuroniumbromid	0,067	0,06–0,08
Tubokurarinchlorid	0,48	0,5
Vekuroniumbromid	0,043	0,1
Atrakurie besylát	0,21	0,4–0,6
Chlorid mivakuria	0,05	0,07
Cisatrakurium besylát	0,305	0,2
Rokuronium-bromid	0,29	0,15
Suxamethonium-chlorid	1–2	0,6

Hlavním farmakologickým účinkem tohoto léku je relaxace kosterních svalů. Myorelaxační účinek způsobený suxamethonium-chloridem je charakterizován následujícím: a úplná NMB nastává během 30-40 sekund. Trvání blokády je poměrně krátké, obvykle 4-6 minut;

• První fáze depolarizačního bloku je doprovázena křečovitým záškubem a svalovými kontrakcemi, které začínají v okamžiku jejich zavedení a odezní přibližně po 40 sekundách. Tento jev je pravděpodobně spojen se současnou depolarizací většiny neuromuskulárních synapsí. Svalové fibrilace mohou pro pacienta způsobit řadu negativních důsledků, a proto se k jejich zamezení (s větším či menším úspěchem) používají různé metody prevence. Nejčastěji se jedná o předchozí podání malých dávek nedepolarizujících relaxancií (tzv. prekurarizace). Hlavními negativními důsledky svalových fibrilací jsou následující dva znaky léků této skupiny:
  • výskyt pooperační svalové bolesti u pacientů;
  • po zavedení depolarizačních svalových relaxancií se uvolňuje draslík, což v případě počáteční hyperkalemie může vést k závažným komplikacím, včetně zástavy srdce;
  • rozvoj druhé fáze účinku (rozvoj nedepolarizační blokády) se může projevit nepředvídatelným prodloužením blokády;
  • Nadměrné prodloužení blokády je také pozorováno při kvalitativním nebo kvantitativním deficitu pseudocholinesterázy, enzymu, který v těle ničí suxamethonium-chlorid. Tato patologie se vyskytuje u 1 z 3 000 pacientů. Koncentrace pseudocholinesterázy se může snížit během těhotenství, onemocnění jater a pod vlivem některých léků (neostigmin-methylsulfát, cyklofosfamid, mechlorethamin, trimethafan). Kromě vlivu na kontraktilitu kosterního svalstva vyvolává suxamethonium-chlorid i další farmakologické účinky.

Depolarizační relaxancia mohou zvyšovat nitrooční tlak. Proto by měly být u pacientů s glaukomem používány s opatrností a pokud možno se jim vyhnout u pacientů s penetrujícími poraněními oka.

Podání suxamethonium-chloridu může vyvolat vznik maligní hypertermie - akutního hypermetabolického syndromu, poprvé popsaného v roce 1960. Předpokládá se, že se vyvíjí v důsledku nadměrného uvolňování vápenatých iontů ze sarkoplazmatického retikula, které je doprovázeno svalovou rigiditou a zvýšenou produkcí tepla. Základem pro rozvoj maligní hypertermie jsou genetické defekty kanálů uvolňujících vápník, které mají autozomálně dominantní povahu. Depolarizující svalové relaxancia, jako je suxamethonium-chlorid, a některá inhalační anestetika mohou působit jako přímé podněty provokující patologický proces.

Suxamethonium-chlorid stimuluje nejen H-cholinergní receptory neuromuskulární synapse, ale také cholinergní receptory jiných orgánů a tkání. To se projevuje zejména v jeho účinku na kardiovaskulární systém ve formě zvýšení nebo snížení krevního tlaku a srdeční frekvence. Metabolit suxamethonium-chloridu, sukcinylmonocholin, stimuluje M-cholinergní receptory sinoatriálního uzlu a způsobuje bradykardii. Někdy suxamethonium-chlorid způsobuje nodální bradykardii a ventrikulární ektopické rytmy.

Suxamethoniumchlorid je v literatuře častěji než jiné svalové relaxancia zmiňován v souvislosti s výskytem případů anafylaxe. Předpokládá se, že může působit jako skutečný alergen a způsobovat tvorbu antigenů v lidském těle. Zejména byla již prokázána přítomnost protilátek IgE (IgE - imunoglobuliny třídy E) proti kvartérním amoniovým skupinám molekuly suxamethoniumchloridu.

Farmakologické účinky nedepolarizujících svalových relaxancií

Mezi nedepolarizující svalové relaxancia patří krátkodobě, střednědobě a dlouhodobě působící svalové relaxancia. V současné době jsou v klinické praxi nejčastěji používanými léky steroidní a benzylisochinolinové řady. Myorelaxační účinek nedepolarizujících svalových relaxancií je charakterizován následujícím:

• pomalejší nástup NMB ve srovnání se suxamethonium-chloridem: během 1–5 minut v závislosti na typu léku a jeho dávce;
• významné trvání NMB, přesahující dobu účinku depolarizačních léků. Doba účinku je od 12 do 60 minut a do značné míry závisí na typu léku;
• Na rozdíl od depolarizačních blokátorů není podávání nedepolarizačních léků doprovázeno svalovými fibrilacemi a v důsledku toho pooperačními bolestmi svalů a uvolňováním draslíku;
• Ukončení NMB s jeho úplnou obnovou lze urychlit podáním anticholinesterázových léků (neostigmin-methylsulfát). Tento proces se nazývá decurarizace - obnovení neuromuskulární funkce podáním inhibitorů cholinesterázy;
• jednou z nevýhod většiny nedepolarizujících svalových relaxancií je větší či menší kumulace všech léků v této skupině, což s sebou nese špatně předvídatelné prodloužení doby trvání blokády;
• Další významnou nevýhodou těchto léků je závislost charakteristik indukované NMB na funkci jater a/nebo ledvin v důsledku mechanismů jejich eliminace. U pacientů s dysfunkcí těchto orgánů se může doba trvání blokády a zejména obnova NMB výrazně prodloužit;
• Použití nedepolarizujících svalových relaxancií může být doprovázeno reziduálními kurarizačními jevy, tj. prodloužením NMB po obnovení NMP. Tento jev, který výrazně komplikuje průběh anestezie, je spojen s následujícím mechanismem.

Během obnovy NMP počet postsynaptických cholinergních receptorů výrazně převyšuje jejich počet potřebný k obnovení svalové aktivity. I při normálních indexech respirační síly, vitální kapacity plic, 5sekundovém testu zvedání hlavy a dalších klasických testech indikujících úplné ukončení NMP může být až 70–80 % receptorů stále obsazeno nedepolarizujícími svalovými relaxancii, v důsledku čehož zůstává možnost opakovaného vzniku NMP. Klinická a molekulární obnova NMP tedy nejsou totéž. Klinicky může být 100 %, ale až 70 % receptorů postsynaptické membrány je obsazeno molekulami MP a ačkoli je klinicky obnova dokončena, ještě není na molekulární úrovni. Zároveň střednědobě působící svalové relaxancia uvolňují receptory na molekulární úrovni mnohem rychleji ve srovnání s dlouhodobě působícími léky. Vývoj tolerance k účinku MP je pozorován pouze při jejich použití na jednotkách intenzivní péče s jejich dlouhodobým (po dobu několika dnů) nepřetržitým podáváním.

Nedepolarizující svalové relaxancia mají v těle i další farmakologické účinky.

Stejně jako suxamethoniumchlorid jsou schopny stimulovat uvolňování histaminu. Tento účinek může být spojen se dvěma hlavními mechanismy. První, poměrně vzácný, je způsoben rozvojem imunologické reakce (anafylaktické). V tomto případě se antigen - MP váže na specifické imunoglobuliny (Ig), obvykle IgE, které jsou fixovány na povrchu žírných buněk, a stimuluje uvolňování endogenních vazoaktivních látek. Kaskáda komplementu se nezapojuje. Kromě histaminu patří mezi endogenní vazoaktivní látky proteázy, oxidační enzymy, adenosin, tryptáza a heparin. Jako extrémní projev v reakci na to se vyvíjí anafylaktický šok. V tomto případě útlum myokardu, periferní vazodilatace, prudké zvýšení kapilární permeability a spasmus koronární tepny způsobené těmito látkami způsobují hlubokou hypotenzi a dokonce i srdeční zástavu. Imunologická reakce se obvykle pozoruje, pokud byl pacientovi dříve podán svalový relaxans, a proto již byla stimulována tvorba protilátek.

Uvolňování histaminu po podání nedepolarizujících mikroproteinů (MP) je spojeno především s druhým mechanismem - přímým chemickým účinkem léčiva na žírné buňky bez zapojení povrchových Ig do interakce (anafylaktoidní reakce). To nevyžaduje předchozí senzibilizaci.

Mezi všemi příčinami alergických reakcí během celkové anestezie jsou mikroplastické léze (MP) na prvním místě: 70 % všech alergických reakcí v anesteziologii je spojeno s MP. Rozsáhlá multicentrická analýza závažných alergických reakcí v anesteziologii ve Francii ukázala, že život ohrožující reakce se vyskytují s frekvencí přibližně 1:3500 až 1:10 000 anestezií (častěji 1:3500), přičemž polovina z nich je způsobena imunologickými reakcemi a polovina chemickými reakcemi.

V tomto případě bylo 72 % imunologických reakcí pozorováno u žen a 28 % u mužů a 70 % těchto reakcí bylo spojeno s podáním MP. Nejčastěji (ve 43 % případů) byl příčinou imunologických reakcí suxamethonium-chlorid, 37 % případů bylo spojeno s podáním vekuronium-bromidu, 6,8 % s podáním atrakurium-besylátu a 0,13 % s pankuronium-bromidem.

Téměř všechny svalové relaxancia mohou mít větší či menší vliv na oběhový systém. Hemodynamické poruchy při užívání různých MP mohou mít následující příčiny:

• gangliová blokáda - útlum šíření impulsů v sympatických gangliích a vazodilatace arteriol se snížením krevního tlaku a srdeční frekvence (tubokurarinchlorid);
• blokátor muskarinových receptorů - vagolytický účinek se snížením srdeční frekvence (pankuronium-bromid, rokuronium-bromid);
• vagomimetický účinek - zvýšená srdeční frekvence a arytmie (suxamethoniumchlorid);
• blokáda resyntézy norepinefrinu v sympatických synapsích a myokardu se zvýšením srdeční frekvence (pankuroniumbromid, vekuroniumbromid);
• uvolňování histaminu (suxamethonium-chlorid, tubokurarin-chlorid, mivakurium-chlorid, atrakurium-besylát).

Farmakokinetika

Všechny kvartérní amoniové deriváty, mezi které patří i nedepolarizující svalové relaxancia, se špatně vstřebávají z gastrointestinálního traktu, ale poměrně dobře se vstřebávají ze svalové tkáně. Rychlého účinku se dosahuje intravenózní cestou podání, která je v anesteziologické praxi hlavní. Velmi zřídka se suxamethonium-chlorid podává intramuskulárně nebo sublingválně. V tomto případě je nástup jeho účinku 3–4krát prodloužen ve srovnání s intravenózním podáním. Svalové relaxancia musí projít ze systémového krevního oběhu přes extracelulární prostory do místa svého účinku. To je spojeno s určitým zpožděním v rychlosti rozvoje jejich myoparalytického účinku, což je určitým omezením kvartérních amoniových derivátů v případě urgentní intubace.

Myorelaxancia se rychle distribuují do všech orgánů a tkání těla. Vzhledem k tomu, že myorelaxancia působí primárně v oblasti neuromuskulárních synapsí, je při výpočtu jejich dávky důležitá spíše svalová hmotnost než celková tělesná hmotnost. Předávkování je proto častěji nebezpečné u obézních pacientů, zatímco poddávkování je nebezpečnější u hubených pacientů.

Suxamethonium-chlorid má nejrychlejší nástup účinku (1-1,5 min), což je vysvětleno jeho nízkou rozpustností v lipidech. Mezi nedepolarizujícími MP má rokuronium-bromid nejvyšší rychlost rozvoje účinku (1-2 min). To je způsobeno rychlým dosažením rovnováhy mezi koncentrací léčiva v plazmě a postsynaptickými receptory, což zajišťuje rychlý rozvoj NMB.

V těle je suxamethonium-chlorid rychle hydrolyzován pseudocholinesterázou v krevním séru na cholin a kyselinu jantarovou, což je zodpovědné za extrémně krátké trvání účinku tohoto léku (6-8 minut). Metabolismus je narušen hypotermií a deficitem pseudocholinesterázy. Příčinou tohoto deficitu mohou být dědičné faktory: u 2 % pacientů může být jedna ze dvou alel genu pseudocholinesterázy patologická, což prodlužuje trvání účinku na 20-30 minut, a u jednoho z 3000 jsou obě alely narušeny, v důsledku čehož NMB může trvat až 6-8 hodin. Kromě toho lze pozorovat snížení aktivity pseudocholinesterázy u onemocnění jater, těhotenství, hypotyreózy, onemocnění ledvin a umělého oběhu. V těchto případech se také prodlužuje doba účinku léku.

Rychlost metabolismu mivakurium-chloridu, stejně jako suxamethonium-chloridu, závisí především na aktivitě plazmatické cholinesterázy. To nám umožňuje předpokládat, že svalové relaxancia se v těle nehromadí. V důsledku metabolizace vzniká kvartérní monoester, kvartérní alkohol a dikarboxylová kyselina. Pouze malé množství účinné látky se vylučuje v nezměněné formě močí a žlučí. Mivakurium-chlorid se skládá ze tří stereoizomerů: trans-trans a cis-trans, které tvoří asi 94 % jeho účinnosti, a cis-cis izomeru. Farmakokinetické vlastnosti dvou hlavních izomerů (trans-trans a cis-trans) mivakurium-chloridu spočívají ve velmi vysoké clearance (53 a 92 ml/min/kg) a nízkém distribučním objemu (0,1 a 0,3 l/kg), díky čemuž je T1/2 těchto dvou izomerů asi 2 minuty. Cis-cis izomer, jehož účinnost je menší než 0,1 % oproti dalším dvěma izomerům, má nízký distribuční objem (0,3 l/kg) a nízkou clearance (pouze 4,2 ml/min/kg), a proto je jeho T1/2 55 minut, ale zpravidla neovlivňuje blokující vlastnosti.

Vekuronium-bromid se z velké části metabolizuje v játrech za vzniku aktivního metabolitu, 5-hydroxyvekuronia. Avšak ani při opakovaném podávání nebyla pozorována akumulace léčiva. Vekuronium-bromid je středně dlouhodobě působící mikroanxiety.

Farmakokinetika atrakurium-besylátu je unikátní díky zvláštnostem jeho metabolismu: za fyziologických podmínek (normální tělesná teplota a pH) v těle podléhá molekula atrakurium-besylátu spontánní biodegradaci mechanismem autodestrukce bez jakékoli účasti enzymů, takže T1/2 je přibližně 20 minut. Tento mechanismus spontánní biodegradace léčiva je známý jako Hofmannova eliminace. Chemická struktura atrakurium-besylátu obsahuje esterovou skupinu, takže přibližně 6 % léčiva podléhá esterové hydrolýze. Vzhledem k tomu, že eliminace atrakurium-besylátu je převážně orgánově nezávislý proces, jeho farmakokinetické parametry se u zdravých pacientů a u pacientů s selháním jater nebo ledvin jen málo liší. T1/2 u zdravých pacientů a pacientů s terminálním selháním jater nebo ledvin je tedy 19,9, 22,3 a 20,1 minuty.

Je třeba poznamenat, že atrakurium-besylát by měl být skladován při teplotě 2 až 8 °C, protože při pokojové teplotě každý měsíc skladování snižuje účinnost léčiva v důsledku Hofmannovy eliminace o 5–10 %.

Žádný z výsledných metabolitů nemá neuromuskulární blokující účinek. Jeden z nich, laudanosin, však vykazuje konvulzivní aktivitu při podávání velmi vysokých dávek potkanům a psům. U lidí však byla koncentrace laudanosinu i při několikaměsíčních infuzích třikrát nižší než prahová hodnota pro rozvoj křečí. Konvulzivní účinky laudanosinu mohou být klinicky významné při použití nadměrně vysokých dávek nebo u pacientů s jaterním selháním, protože je metabolizován v játrech.

Cisatrakurium besylát je jedním z 10 izomerů atrakuria (11-cis-11'-cis izomer). V těle proto cisatrakurium besylát také podléhá orgánově nezávislé Hofmannově eliminaci. Farmakokinetické parametry jsou v podstatě podobné parametrům atrakurium besylátu. Vzhledem k tomu, že je to silnější svalový relaxans než atrakurium besylát, podává se v nižších dávkách, a proto se laudanosin produkuje v menším množství.

Asi 10 % pankuronium-bromidu a pipekuronium-bromidu se metabolizuje v játrech. Jeden z metabolitů pankuronium-bromidu a pipekuronium-bromidu (3-hydroxypankuronium a 3-hydroxypipekuronium) má přibližně poloviční účinnost oproti původnímu léčivu. To může být jeden z důvodů kumulativního účinku těchto léků a jejich prodlouženého myoparalytického účinku.

Procesy eliminace (metabolismus a vylučování) mnoha mikroproteinů (MP) jsou spojeny s funkčním stavem jater a ledvin. Těžké poškození jater může zpozdit eliminaci léků, jako je vekuronium-bromid a rokuronium-bromid, a tím prodloužit jejich T1/2. Ledviny jsou hlavní cestou vylučování pankuronium-bromidu a pipekuronium-bromidu. Při použití suxamethonium-chloridu je třeba vzít v úvahu také stávající onemocnění jater a ledvin. Léky volby pro tato onemocnění jsou atrakurium-besylát a cisatrakurium-besylát vzhledem k jejich charakteristické orgánově nezávislé eliminaci.

Kontraindikace a varování

Neexistují žádné absolutní kontraindikace pro použití MP při umělé ventilaci během anestezie, s výjimkou známé přecitlivělosti na léky. Relativní kontraindikace pro použití suxamethonium-chloridu byly zaznamenány. Je zakázáno:

• pacienti s poraněním očí;
• u onemocnění, která způsobují zvýšený intrakraniální tlak;
• v případě deficitu cholinesterázy v plazmě;
• při těžkých popáleninách;
• v případě traumatické paraplegie nebo poranění míchy;
• u stavů spojených s rizikem maligní hypertermie (vrozená a dystrofická myotonie, Duchennova svalová dystrofie);
• pacienti s vysokými hladinami draslíku v plazmě a rizikem srdečních arytmií a srdeční zástavy;
• děti.

Charakteristiky NMB může ovlivnit mnoho faktorů. Kromě toho se u mnoha onemocnění, zejména nervového systému a svalů, může výrazně změnit i reakce na podání MP.

Použití MP u dětí má určité rozdíly spojené jak s vývojovými charakteristikami neuromuskulární synapse u dětí v prvních měsících života, tak s farmakokinetikou MP (zvýšený distribuční objem a pomalejší eliminace léčiva).

Během těhotenství je třeba suxamethonium-chlorid používat s opatrností, protože opakované podávání léku, stejně jako možná přítomnost atypické pseudocholinesterázy ve fetální plazmě, může způsobit závažnou supresi LUT.

Použití suxamethonium-chloridu u starších pacientů se významně neliší od jiných věkových kategorií dospělých.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Snášenlivost a nežádoucí účinky

Obecně platí, že snášenlivost MP závisí na takových vlastnostech léčiva, jako je přítomnost kardiovaskulárních účinků, schopnost uvolňovat histamin nebo způsobovat anafylaxi, schopnost akumulace a možnost přerušení blokády.

Uvolňování histaminu a anafylaxe. Odhaduje se, že průměrný anesteziolog se setká se závažnou histaminovou reakcí jednou ročně, ale méně závažné chemicky zprostředkované reakce z uvolnění histaminu se vyskytují velmi často.

Reakce na uvolnění histaminu po podání MP je zpravidla omezena na kožní reakci, i když tyto projevy mohou být mnohem závažnější. Obvykle se tyto reakce projevují zarudnutím kůže obličeje a hrudníku, méně často kopřivkou. Závažné komplikace, jako je výskyt těžké arteriální hypotenze, rozvoj laryngo- a bronchospasmu, se vyskytují vzácně. Nejčastěji jsou popsány při použití suxamethonium-chloridu a tubokurarin-chloridu.

Podle četnosti výskytu histaminu lze neuromuskulární blokátory seřadit v následujícím pořadí: suxamethonium-chlorid > tubokurarin-chlorid > mivakurium-chlorid > atrakurium-besylát. Dále následují vekuronium-bromid, pankuronium-bromid, pipekuronium-bromid, cisatrakurium-besylát a rokuronium-bromid, které mají přibližně stejnou schopnost uvolňovat histamin. Je třeba dodat, že se jedná především o anafylaktoidní reakce. Pokud jde o pravé anafylaktické reakce, ty jsou zaznamenávány poměrně vzácně a nejnebezpečnější jsou suxamethonium-chlorid a vekuronium-bromid.

Asi nejdůležitější otázkou pro anesteziologa je, jak se vyhnout nebo snížit účinek histaminu při použití MP. U pacientů s alergiemi v anamnéze by se měla používat svalová relaxancia, která nezpůsobují významné uvolňování histaminu (vekuroniumbromid, rokuroniumbromid, cisatrakurium besylát, pankuroniumbromid a pipekuroniumbromid). K prevenci účinku histaminu se doporučují následující opatření:

• zařazení antagonistů H1 a H2 receptorů do premedikace a v případě potřeby kortikosteroidů;
• zavedení MP do centrální žíly, pokud je to možné;
• pomalé podávání léků;
• ředění léků;
• propláchnutí systému izotonickým roztokem po každém podání MP;
• vyhýbání se míchání MP v jedné stříkačce s jinými farmakologickými léky.

Použití těchto jednoduchých technik v jakékoli anestezii může dramaticky snížit výskyt histaminových reakcí v klinické praxi, a to i u pacientů s alergiemi v anamnéze.

Velmi vzácnou, nepředvídatelnou a život ohrožující komplikací suxamethonium-chloridu je maligní hypertermie. U dětí je téměř 7krát častější než u dospělých. Syndrom je charakterizován rychlým zvýšením tělesné teploty, významným zvýšením spotřeby kyslíku a produkce oxidu uhličitého. Při rozvoji maligní hypertermie se doporučuje rychlé ochlazení těla, inhalace 100% kyslíku a kontrola acidózy. Rozhodující význam pro léčbu syndromu maligní hypertermie má použití dantrolenu. Léčivo blokuje uvolňování vápenatých iontů ze sarkoplazmatického retikula, snižuje svalový tonus a produkci tepla. V zahraničí byl v posledních dvou desetiletích zaznamenán významný pokles četnosti fatálních konců při rozvoji maligní hypertermie, což je spojeno s užíváním dantrolenu.

Kromě alergických a hypertermických reakcí má suxamethoniumchlorid řadu dalších nežádoucích účinků, které omezují jeho použití. Patří mezi ně bolest svalů, hyperkalemie, zvýšený nitrooční tlak, zvýšený nitrolební tlak a kardiovaskulární účinky. V tomto ohledu jsou zdůrazněny kontraindikace pro jeho použití.

Bezpečnost použití MP během anestezie lze do značné míry zajistit monitorováním NMP.

Interakce

MP se vždy používají v různých kombinacích s jinými farmakologickými látkami a nikdy se nepoužívají v čisté formě, protože poskytují jedinou složku celkové anestezie - myoplegii.

Příznivé kombinace

Všechna inhalační anestetika do určité míry zesilují stupeň NMB způsobené depolarizačními i nedepolarizačními látkami. Tento účinek je nejméně výrazný u oxidu dusného. Halothan způsobuje 20% prodloužení blokády a enfluran a isofluran o 30%. V tomto ohledu je při použití inhalačních anestetik jako složky anestezie nutné odpovídajícím způsobem snížit dávku MP jak během tracheální intubace (pokud bylo inhalační anestetikum použito k indukci), tak při podávání udržovacích bolusů nebo při výpočtu rychlosti kontinuální infuze MP. Při použití inhalačních anestetik se dávky MP obvykle snižují o 20–40 %.

Předpokládá se také, že použití ketaminu k anestezii zesiluje účinek nedepolarizujících mikroproteinů (MP).

Takové kombinace tedy umožňují snížit dávkování používaných MP a v důsledku toho snížit riziko možných vedlejších účinků a spotřebu těchto prostředků.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kombinace, které vyžadují zvláštní pozornost

Inhibitory cholinesterázy (neostigmin-methylsulfát) se používají k dekurarizaci při použití nedepolarizujícího MP, ale významně prodlužují první fázi depolarizační blokády. Proto je jejich použití opodstatněné pouze ve druhé fázi depolarizační blokády. Je třeba poznamenat, že se to doporučuje ve výjimečných případech kvůli riziku rekurarizace. Rekurarizace je opakovaná paralýza kosterních svalů, prohloubení reziduálního účinku MP pod vlivem nepříznivých faktorů po obnovení adekvátního spontánního dýchání a tonu kosterního svalstva. Nejčastější příčinou rekurarizace je použití anticholinesterázových látek.

Je třeba poznamenat, že při použití neostigmin-methylsulfátu k dekurarizaci lze kromě rizika vzniku rekurarizace pozorovat i řadu závažných vedlejších účinků, jako například:

• bradykardie;
• zvýšená sekrece;
• Stimulace hladkého svalstva:
  • střevní peristaltika;
  • bronchospasmus;
• nevolnost a zvracení;
• centrální účinky.

Mnoho antibiotik může narušit mechanismus NMP a zesílit NMB při užívání MP. Nejsilnější účinek má polymyxin, který blokuje iontové kanály acetylcholinových receptorů. Aminoglykosidy snižují citlivost postsynaptické membrány na ACh. Tobramycin může mít přímý účinek na svaly. Podobný účinek mají i antibiotika jako linkomycin a klindamycin. V tomto ohledu je nutné se vyhnout předepisování výše uvedených antibiotik bezprostředně před operací nebo během ní a místo nich použít jiné léky této skupiny.

Je třeba vzít v úvahu, že NMB je zesilován následujícími léky:

• antiarytmika (antagonisté vápníku, chinidin, prokainamid, propranolol, lidokain);
• kardiovaskulární látky (nitroglycerin - ovlivňuje pouze účinky pankuronium-bromidu);
• diuretika (furosemid a případně thiazidová diuretika a mannitol);
• lokální anestetika;
• síran hořečnatý a uhličitan lithný.

Naopak v případě dlouhodobého předchozího užívání antikonvulziv fenythionu nebo karbamazepinu je účinek nedepolarizujících MP oslaben.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Nežádoucí kombinace

Protože svalové relaxancia jsou slabé kyseliny, mohou mezi nimi při smíchání s alkalickými roztoky docházet k chemickým interakcím. K těmto interakcím dochází, když jsou svalové relaxancium a hypnotikum thiopental sodný injekčně aplikovány stejnou injekční stříkačkou, což často způsobuje závažné snížení krevního oběhu.

Proto by se svalové relaxancia neměla míchat s žádnými jinými léky, s výjimkou doporučených rozpouštědel. Jehla nebo kanyla by se navíc měla před a po podání svalového relaxancia propláchnout neutrálními roztoky.