Adrenostimulancia a adrenomimetika

Všechny adrenostimulancia mají strukturální podobnost s přírodním adrenalinem. Některé z nich mohou mít výrazné pozitivní inotropní vlastnosti (kardiotonika), jiné - vazokonstrikční nebo převážně vazokonstrikční účinek (fenylefrin, norepinefrin, methoxamin a efedrin) a jsou sjednoceny pod názvem vazopresory.

[ 1 ]

Adrenergní stimulanty a adrenomimetika: místo v terapii

V praxi anesteziologie a intenzivní péče je dominantní metodou podávání kardiotonik a vazopresorů intravenózní podávání. Adrenomimetika lze navíc podávat bolusově a infuzně. V klinické anesteziologii se adrenomimetika s převážně pozitivním inotropním a chronotropním účinkem používají zejména u následujících syndromů:

• syndrom nízkého CO způsobený selháním levé nebo pravé komory (LV nebo RV) (epinefrin, dopamin, dobutamin, isoproterenol);
• hypotenzní syndrom (fenylefrin, norepinefrin, methoxamin);
• bradykardie s poruchami vedení vzruchů (isoproterenol, epinefrin, dobutamin);
• bronchospastický syndrom (epinefrin, efedrin, isoproterenol);
• anafylaktoidní reakce doprovázená hemodynamickými poruchami (adrenalin);
• stavy doprovázené sníženou diurézou (dopamin, dopexamin, fenoldopam).

Mezi klinické situace, ve kterých by měly být použity vazopresory, patří:

• snížený TPS způsobený předávkováním vazodilatancii nebo endotoxemií (endotoxický šok);
• použití inhibitorů fosfodiesterázy k udržení požadovaného perfuzního tlaku;
• léčba selhání pravé komory spojené s arteriální hypotenzí;
• anafylaktický šok;
• intrakardiální zkrat zprava doleva;
• nouzová korekce hemodynamiky na pozadí hypovolemie;
• udržování požadovaného perfuzního tlaku při léčbě pacientů s dysfunkcí myokardu, která je refrakterní na inotropní a objemovou terapii.

Existuje mnoho protokolů, které regulují použití kardiotonik nebo vazopresorů v dané klinické situaci.

Nejčastější indikace pro použití léků této třídy jsou uvedeny výše, ale je třeba zdůraznit, že každý lék má své individuální indikace. Adrenalin je tedy lékem volby v případě akutní srdeční zástavy - v tomto případě se lék kromě intravenózní infuze podává i intrakardiálně. Adrenalin je nenahraditelný při anafylaktickém šoku, alergickém edému hrtanu, úlevě od akutních záchvatů bronchiálního astmatu, alergických reakcích, které se vyvíjejí při užívání léků. Přesto je hlavní indikací pro jeho použití akutní srdeční selhání. Adrenergní agonisté působí na všechny adrenoreceptory v různé míře. Adrenalin se často používá po operaci srdce s KPB k nápravě dysfunkce myokardu způsobené reperfuzí a postischemickým syndromem. Adrenergní agonisté je vhodné používat v případech syndromu nízkého srdečního výdeje na pozadí nízkého plicního odporu. Adrenalin je lékem volby při léčbě těžkého selhání levé komory. Je třeba zdůraznit, že v těchto případech je nutné použít dávky, které někdy několikrát překračují 100 ng/kg/min. V takové klinické situaci by měl být epinefrin za účelem snížení nadměrného vazopresorického účinku kombinován s vazodilatancii (např. nitroglycerin 25-100 ng/kg/min). V dávce 10-40 ng/kg/min poskytuje epinefrin stejný hemodynamický účinek jako dopamin v dávce 2,5-5 mcg/kg/min, ale způsobuje menší tachykardii. Aby se zabránilo arytmii, tachykardii a ischemii myokardu - účinkům, které se vyvíjejí při užívání vysokých dávek, lze epinefrin kombinovat s beta-blokátory (např. esmolol v dávce 20-50 mg).

Dopamin je lékem volby, pokud je vyžadována kombinace inotropního a vazokonstrikčního účinku. Jedním z významných negativních vedlejších účinků dopaminu při užívání vysokých dávek léku je tachykardie, tachyarytmie a zvýšená spotřeba kyslíku myokardem. Dopamin se často používá v kombinaci s vazodilatancii (nitroprusid sodný nebo nitroglycerin), zejména při užívání léku ve vysokých dávkách. Dopamin je lékem volby, pokud je přítomna kombinace selhání levé komory a snížené diurézy.

Dobutamin se používá v monoterapii nebo v kombinaci s nitroglycerinem u plicní hypertenze, protože v dávce až 5 mcg/kg/min dobutamin snižuje plicní cévní odpor. Tato vlastnost dobutaminu se využívá ke snížení afterloadu pravé komory při léčbě selhání pravé komory.

Isoproterenol je lékem volby při léčbě dysfunkce myokardu spojené s bradykardií a vysokým cévním odporem. Kromě toho by se tento lék měl používat při léčbě syndromu nízkého koronárního průtoku (LOC) u pacientů s obstrukčními plicními onemocněními, zejména u pacientů s bronchiálním astmatem. Negativní vlastností isoproterenolu je jeho schopnost snižovat koronární průtok krve, proto by jeho použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční mělo být omezeno. Isoproterenol se používá při plicní hypertenzi, protože je jedním z mála látek, které způsobují vazodilataci cév malého kruhu krevního oběhu. V tomto ohledu se široce používá při léčbě selhání pravé komory (RV) způsobeného plicní hypertenzí. Isoproterenol zvyšuje automaticitu a vodivost srdečního svalu, díky čemuž se používá při bradyarytmiích, slabosti sinusového uzlu a AV blokádách. Přítomnost pozitivních chronotropních a bathmotropních účinků isoproterenolu v kombinaci se schopností dilatovat cévy plicního oběhu z něj učinila lék volby pro obnovení rytmu a vytvoření nejpříznivějších podmínek pro fungování pravé komory po transplantaci srdce.

Ve srovnání s dopaminem a dobutaminem má dopexamin méně výrazné inotropní vlastnosti. Naopak dopexamin má výraznější diuretické vlastnosti, proto se často používá ke stimulaci diurézy při septickém šoku. Kromě toho se v této situaci dopexamin používá také ke snížení endotoxémie.

Fenylefrin je nejčastěji používaným vazopresorem. Používá se při kolapsu a hypotenzi spojené se sníženým cévním tonem. Kromě toho se v kombinaci s kardiotoniky používá při léčbě syndromu nízkého CO k zajištění potřebného perfuzního tlaku. Se stejným účelem se používá v případech anafylaktického šoku v kombinaci s adrenalinem a objemovým zatížením. Vyznačuje se rychlým nástupem účinku (1-2 min), trváním účinku po bolusovém podání je 5 min, terapie se obvykle zahajuje dávkou 50-100 mcg a poté se přechází na infuzi léku v dávce 0,1-0,5 mcg/kg/min. Při anafylaktickém a septickém šoku mohou dávky fenylefrinu pro korekci cévní insuficience dosáhnout 1,5-3 mcg/kg/min.

Kromě situací spojených se samotnou hypotenzí se norepinefrin předepisuje pacientům s dysfunkcí myokardu, která je refrakterní na inotropní a objemovou terapii, k udržení požadovaného perfuzního tlaku. Norepinefrin se široce používá k udržení krevního tlaku při použití inhibitorů fosfodiesterázy k nápravě dysfunkce myokardu způsobené selháním pravé komory. Kromě toho se adrenergní agonisté používají při anafylaktoidních reakcích, kdy dochází k prudkému poklesu systémové rezistence. Ze všech vazopresorů začíná norepinefrin působit nejrychleji - účinek je zaznamenán po 30 sekundách, doba účinku po bolusovém podání je 2 minuty, terapie se obvykle zahajuje infuzí léku v dávce 0,05-0,15 mcg/kg/min.

Efedrin lze použít v klinických situacích, kdy dochází ke snížení systémové rezistence u pacientů s obstrukční plicní nemocí, protože stimulací beta2 receptorů způsobuje bronchodilataci. Kromě toho se v anesteziologické praxi efedrin používá ke zvýšení krevního tlaku, zejména během spinální anestezie. Efedrin našel široké uplatnění při myastenii, narkolepsii, otravě léky a léky na spaní. Účinek léku je zaznamenán po 1 minutě a trvá 5 až 10 minut po bolusovém podání. Terapie obvykle začíná dávkou 2,5-5 mg.

Methoxamin se používá v situacích, kdy je nutné rychle odstranit hypotenzi, protože je to extrémně silný vazokonstriktor. Vyznačuje se rychlým nástupem účinku (1-2 min), trvání účinku po bolusovém podání je 5-8 min, terapie se obvykle zahajuje dávkou 0,2-0,5 mg.

Hyperstimulace vaskulárních alfa receptorů může vést k prudké hypertenzi, která může vést k hemoragické mrtvici. Kombinace tachykardie a hypertenze je obzvláště nebezpečná, protože u pacientů s ischemickou chorobou srdeční může vyvolat záchvaty anginy pectoris a u pacientů se sníženými funkčními rezervami myokardu dušnost a plicní edém.

Stimulací alfa receptorů zvyšují adrenergní agonisté nitrooční tlak, takže je nelze použít k léčbě glaukomu.

Dlouhodobé užívání vysokých dávek léků stimulujících alfa1 receptory, stejně jako nízkých dávek těchto léků u pacientů s onemocněním periferních cév, může způsobit vazokonstrikci a poruchy periferního oběhu. Prvním projevem nadměrné vazokonstrikce může být piloerekce („husí kůže“).

Při užívání adrenergních látek stimulace beta2 receptorů inhibuje uvolňování inzulínu z buněk pankreatu, což může vést k hyperglykémii. Stimulace alfa receptorů může být doprovázena zvýšením tonu svěrače močového měchýře a retencí moči.

Extravaskulární podání adrenergních látek může vést k nekróze a deskvamaci kůže.

[ 2 ], [ 3 ]

Mechanismus účinku a farmakologické účinky

Mechanismus účinku většiny farmakologických účinků léků v této skupině je, jak název napovídá, založen na stimulaci různých adrenergních receptorů. Pozitivní inotropní účinek těchto léků je dán účinkem na beta-adrenergní receptory srdce, vazokonstrikce je výsledkem stimulace alfa1-adrenergních receptorů cév a vazodilatace je způsobena aktivací alfa2- i beta2-adrenergních receptorů. Některé adrenergní stimulanty této skupiny (dopamin a dopexamin) stimulují kromě adrenergních receptorů i dopaminové receptory, což vede k další vazodilataci a mírnému zvýšení srdeční kontraktility. Nový lék fenoldopam je selektivní stimulant DA1-receptorů. Má silný selektivní účinek na renální cévy, což způsobuje zvýšení PC. Fenoldopam má v kombinaci s vazodilatací velmi slabý pozitivní inotropní účinek.

Adrenomimetika mají výrazný účinek na hladké svaly vnitřních orgánů. Stimulací beta2-adrenoreceptorů průdušek uvolňují hladké svaly průdušek a eliminují bronchospasmus. Pod vlivem adrenomimetik se snižuje tonus a motilita gastrointestinálního traktu a dělohy (v důsledku excitace alfa- a beta-adrenoreceptorů), dochází k tonu svěračů (stimulace alfa-adrenoreceptorů). Adrenomimetika mají příznivý vliv na LUT, zejména na pozadí svalové únavy, která je spojena se zvýšeným uvolňováním ACh z presynaptických zakončení, a také s přímým účinkem adrenomimetik na sval.

Adrenomimetika mají významný vliv na metabolismus. Adrenomimetika stimulují glykogenolýzu (dochází k hyperglykémii, zvyšuje se obsah kyseliny mléčné a draselných iontů v krvi) a lipolýzu (zvýšení obsahu volných mastných kyselin v krevní plazmě). Glykogenolytický účinek adrenomimetik je zřejmě spojen se stimulačním účinkem na beta2 receptory svalových buněk, jater a aktivací membránového enzymu adenylátcyklázy. Ten vede k akumulaci cAMP, který katalyzuje přeměnu glykogenu na glukóza-1-fosfát. Tato vlastnost adrenomimetik, zejména adrenalinu, se využívá při léčbě hypoglykemického kómatu nebo předávkování inzulínem.

Pokud adrenomimetika ovlivňují centrální nervový systém, převažují excitační účinky - může se objevit úzkost, tremor, stimulace centra zvracení atd. Obecně adrenomimetika stimulují metabolismus, čímž zvyšují spotřebu kyslíku.

Závažnost účinků adrenergních stimulantů je určena následujícími faktory:

• koncentrace léčiv v plazmě;
• citlivost receptoru a jeho schopnost vázat se na agonisty;
• podmínky pro transport vápenatých iontů do buňky.

Obzvláště důležitá je afinita konkrétního léku k určitému typu receptoru. Ten v konečném důsledku určuje účinek léku.

Závažnost a povaha účinků mnoha adrenergních stimulantů do značné míry závisí na použité dávce, protože citlivost adrenergních receptorů na různé léky není stejná.

Například v malých dávkách (30-60 ng/kg/min) působí epinefrin hlavně na beta receptory, ve velkých dávkách (90 ng/kg/min a vyšších) převládá alfa stimulace. V dávce 10-40 ng/kg/min poskytuje epinefrin stejný hemodynamický účinek jako dopamin v dávce 2,5-5 mcg/kg/min, přičemž způsobuje menší tachykardii. Ve velkých dávkách (60-240 ng/kg/min) mohou adrenomimetika způsobit arytmii, tachykardii, zvýšenou spotřebu kyslíku myokardiem a v důsledku toho ischemii myokardu.

Dopamin, stejně jako adrenalin, je kardiotonikum. Je třeba poznamenat, že dopamin je přibližně dvakrát méně účinný na alfa receptory než adrenalin, ale jejich účinky jsou srovnatelné, pokud jde o inotropní účinky. V malých dávkách (2,5 μg/kg/min) dopamin primárně stimuluje dopaminergní receptory a v dávce 5 μg/kg/min aktivuje beta1 a alfa receptory, přičemž převládají jeho pozitivní inotropní účinky. V dávce 7,5 μg/kg/min a vyšší převládá alfa stimulace, doprovázená vazokonstrikcí. Ve velkých dávkách (více než 10-5 μg/kg/min) dopamin způsobuje poměrně výraznou tachykardii, což omezuje jeho použití, zejména u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Bylo zjištěno, že dopamin způsobuje výraznější tachykardii ve srovnání s adrenalinem v dávkách vedoucích ke stejnému inotropnímu účinku.

Dobutamin, na rozdíl od adrenalinu a idopaminu, je inodilatační látka. V dávce až 5 mcg/kg/min má převážně inotropní a vazodilatační účinek, stimuluje beta1 a beta2-adrenoreceptory a prakticky nemá žádný vliv na a-adrenoreceptory. Při dávce vyšší než 5-7 mcg/kg/min začíná lék působit na a-receptory, a tím zvyšuje afterload. Z hlediska inotropního účinku není dobutamin horší než adrenalin a převyšuje dopamin. Hlavní výhodou dobutaminu oproti dopaminu a adrenalinu je, že dobutamin v menší míře zvyšuje spotřebu kyslíku myokardem a ve větší míře zvyšuje dodávku kyslíku do myokardu. To je zvláště důležité při použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční.

Isoproterenol by měl být řazen na první místo z hlediska jeho pozitivního inotropního účinku. Pro dosažení pouze inotropního účinku se isoproterenol používá v dávce 25-50 ng/kg/min. Ve vysokých dávkách má lék silný pozitivní chronotropní účinek a díky tomuto účinku ještě více zvyšuje srdeční výkon.

Dopexamin je syntetický katecholamin, strukturně podobný dopaminu a dobutaminu. Jeho strukturní podobnost s výše uvedenými léky se odráží v jeho farmakologických vlastnostech - jedná se o kombinaci účinků dopaminu a dobutaminu. Ve srovnání s dopaminem a dobutaminem má dopexamin méně výrazné inotropní vlastnosti. Optimální dávky dopexaminu, při kterých jsou jeho klinické účinky maximálně projeveny, se pohybují v rozmezí 1 až 4 mcg/kg/min.

Adrenomimetika, která mají ve svém spektru účinku beta-stimulační účinek, mohou zkracovat atrioventrikulární (AV) vedení vzruchů a tím přispívat k rozvoji tachyarytmie. Adrenomimetika s převažujícím účinkem na alfa-adrenoreceptory jsou schopna zvýšit cévní tonus a lze je použít jako vazopresory.

Farmakokinetika

Biologická dostupnost adrenomimetik do značné míry závisí na způsobu podání. Po perorálním podání nejsou léky účinné, protože se rychle konjugují a oxidují v gastrointestinální sliznici. Při subkutánním a intramuskulárním podání se léky vstřebávají úplněji, ale rychlost jejich absorpce je určena přítomností nebo nepřítomností vazokonstrikčního účinku, který tento proces zpomaluje. Po vstupu do systémového krevního oběhu se adrenomimetika slabě (10-25 %) vážou na alfa-1-kyselé glykoproteiny krevní plazmy. V terapeutických dávkách adrenomimetika prakticky nepronikají hematoencefalickou bariérou a nemají centrální účinky.

V systémovém oběhu je většina adrenomimetik metabolizována specifickými enzymy MAO a katechol-ortomethyltransferázou (COMT), které jsou v různém množství přítomny v játrech, ledvinách, plicích a krevní plazmě. Výjimkou je isoproterenol, který není substrátem pro MAO. Některé léky jsou konjugovány s kyselinou sírovou a glukuronovou (dopamin, dopexamin, dobutamin). Vysoká aktivita COMT a MAO ve vztahu k adrenomimetikům určuje krátké trvání účinku léků v této skupině při jakékoli cestě podání. Metabolity adrenomimetik nemají farmakologickou aktivitu s výjimkou metabolitů adrenalinu. Jeho metabolity mají beta-adrenolytickou aktivitu, což může vysvětlovat rychlý rozvoj tachyfylaxe vůči adrenalinu. Druhým mechanismem tachyfylaxe, který byl stanoven relativně nedávno, je blokování účinku léků proteinem beta-arestin. Tento proces je iniciován vazbou adrenomimetik na odpovídající receptory. Adrenomimetika se v moči objevují v nezměněné podobě pouze v malém množství.

Snášenlivost a nežádoucí účinky

Spektrum nežádoucích účinků adrenergních léků je způsobeno jejich nadměrnou stimulací odpovídajících adrenergních receptorů.

Adrenomimetika by neměla být předepisována v případech těžké arteriální hypertenze (např. feochromocytom), těžké aterosklerózy, tachyarytmie, tyreotoxikózy. Adrenomimetika s převážně vazokonstrikčním účinkem by neměla být používána v případech:

• Selhání levé komory (LV) na pozadí vysokého systémového cévního odporu;
• Selhání pravé komory na pozadí zvýšeného plicního odporu;
• renální hypoperfuze.

Při léčbě inhibitory MAO je třeba dávku adrenomimetik několikrát snížit nebo je vůbec nepoužívat. Nedoporučuje se kombinovat tyto léky s některými celkovými anestetiky (halothan, cyklopropan). Adrenomimetika by se neměla používat jako počáteční terapie hypovolemického šoku. Pokud se používají, pak pouze v malých dávkách na pozadí intenzivní objemové terapie. Jednou z kontraindikací je přítomnost jakékoli překážky plnění nebo vyprazdňování komor: srdeční tamponáda, konstriktivní perikarditida, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie, aortální stenóza.

Interakce

Halogenovaná inhalační anestetika zvyšují citlivost myokardu na katecholaminy, což může vést k život ohrožujícím srdečním arytmiím.

Tricyklická antidepresiva zvyšují hypertenzní účinek dobutaminu, adrenalinu, norepinefrinu a snižují hypertenzní účinek dopaminu a efedrinu; účinek fenylefrinu může být buď zesílen, nebo zeslaben.

Inhibitory MAO výrazně zvyšují účinky dopaminu, adrenalinu, norepinefrinu a efedrinu, proto je třeba se jejich současnému užívání vyhnout.

Použití adrenergních látek v porodnictví na pozadí užívání oxytocinu může způsobit těžkou hypertenzi.

Bretylium a guanethidin zesilují účinek dobutaminu, adrenalinu, norepinefrinu a mohou vyvolat rozvoj srdečních arytmií nebo hypertenze.

Kombinace adrenomimetik (zejména adrenalinu) s CG je nebezpečná kvůli zvýšenému riziku intoxikace.

Nedoporučuje se používat adrenomimetika s hypoglykemickými látkami, protože jejich účinek je oslaben.