Adrenostimulancia a adrenergní agonisté

Všechny adreostimulátory mají strukturní podobnost s přírodním adrenalinem. Některé z nich mohou mít výrazný pozitivní inotropní vlastnosti (kardiotonické), ostatní - nebo převážně vazokonstriktor vasokonstrikční účinky (fenylefrin, noradrenalinu, metoxamin a efedrin) a spojené zvané vazopresory.

[1]

Adrenostmulátory a adrenomimetika: místo v terapii

V praxi anesteziologie a intenzivní péče je dominantní metoda kardiotonického a vazopresorového vkládání IV. Kromě toho adrenomimetika mohou být podávána bolusem a aplikovanou infuzí. V klinické anesteziologii se adrenomimetika s převážně pozitivními inotropními a chronotropními účinky používají hlavně u následujících syndromů:

• nízký SV syndrom způsobený selháním v levé nebo pravé komoře (LV nebo RV) (epinefrin, dopamin, dobutamin, isoproterenol);
• hypotenzní syndrom (fenylefrin, norepinefrin, methoxamin);
• bradykardie s poruchami vedení (isoproterenol, epinefrin, dobutamin);
• bronchospastický syndrom (epinefrin, efedrin, isoproterenol);
• anafylaktoidní reakce doprovázená hemodynamickými poruchami (epinefrin);
• Podmínky spojené s poklesem diurézy (dopamin, dopexamin, fenol dopa).

Klinické situace, v nichž se mají používat vazopresory, jsou následující:

• snížení OPS způsobené předávkováním vazodilatancií nebo endotoxemií (endotoxickým šokem);
• použití inhibitorů fosfodiesterázy k udržení potřebného perfúzního tlaku;
• léčba srdečního selhání v srdci na pozadí arteriální hypotenze;
• anafylaktický šok;
• intracardiální šunka zprava doleva;
• nouzová korekce hemodynamiky proti hypovolemii;
• udržování potřebného perfúzního tlaku při léčbě pacientů s dysfunkcí myokardu, který je refrakterní k inotropní a volumetrické terapii.

Existuje mnoho protokolů, které regulují použití kardiotonických nebo vasopresorů v konkrétní klinické situaci.

Výše uvedené jsou nejčastější indikací pro užívání drog této třídy, ale je třeba zdůraznit, že každá droga má také své vlastní indikace. Takže epinefrin je volbou léku v případě akutní zástavy srdce - léky jsou v tomto případě vedle intravenózní infuze podávány i intracardiálně. Nepostradatelný epinefrin v anafylaktickém šoku, alergický edém hrtanu, úleva od akutních záchvatů bronchiálního astmatu, alergické reakce vzniklé při užívání léků. Ale hlavní indikací pro jeho použití je akutní srdeční selhání. Adrenomimetika v jednom či druhém stupni působí na všechny adrenergní receptory. Epinefrin se často používá po kardiochirurgických operacích s IR k nápravě dysfunkce myokardu způsobené reperfuzí a post-ischemickým syndromem. Doporučuje se používat adrenomimetika v případech malého CB syndromu na pozadí nízké OPS. Epinefrin je lékem volitelným při léčbě závažného nedostatku LV. Je třeba zdůraznit, že v těchto případech je nutné užívat dávky, někdy několikrát překračující 100 ng / kg / min. V takové klinické situaci, aby se snížil nadměrný vazopresorový účinek epinefrinu, měl by být kombinován s vazodilatačními látkami (např. S nitroglycerinem 25-100 ng / kg / min). Při dávce 10 až 40 ng / kg / min epinefrinu poskytuje stejné hemodynamického účinku jako dopamin v dávce 2,5 až 5 mg / kg / min, ale způsobuje menší tachykardii. Aby se zabránilo arytmie, tachykardie a ischemii myokardu - účinky vyvinout při vysokých dávkách, může být epinefrin kombinovat s beta-blokátory (např., Esmolol v dávce 20-50 mg).

Dopamin je lék volby, je-li nutná kombinace inotropního a vazokonstrikčního účinku. Jedním z významných negativních vedlejších účinků dopaminu při užívání velkých dávek léků je tachykardie, tachyarytmie a zvýšená poptávka po kyslíku myokardu. Velmi často se dopamin užívá v kombinaci s vazodilatačními látkami (nitroprusidem sodným nebo nitroglycerinem), zejména při užívání léků ve velkých dávkách. Dopamin je lék volby, když je kombinován s nedostatkem LV a sníženou diurézou.

Dobutamin je používán jako monoterapie nebo v kombinaci s nitroglycerinem pro plicní hypertenzi, protože v dávce až 5 μg / kg / min dobutamin snižuje plicní cévní rezistenci. Tato vlastnost dobutaminu se používá ke snížení nadváhy prostaty při léčbě selhání pravé komory.

Isoproterenol je lékem volitelným při léčbě dysfunkce myokardu s bradykardií a vysokou vaskulární rezistencí. Kromě toho by měl být tento lék užíván při léčbě syndromu s nízkým CB u pacientů s obstrukčním plicním onemocněním, zejména u pacientů s bronchiálním astmatem. Negativní kvalita izoproterenolu je jeho schopnost snížit koronární průtok krve, takže u pacientů s IHD by mělo být užívání léků omezeno. Isoproterenol se používá pro plicní hypertenzi, protože je jedním z mála činidel, které způsobují vazodilataci malých oběhových cév. Ve stejném kontextu je široce používán při léčbě nedostatečnosti RV v důsledku plicní hypertenze. Isoproterenol zvyšuje automatismus a vedení srdečního svalu, díky čemuž se používá pro bradyarytmií, slabost sinusového uzlu, AV blokády. Má pozitivní chronotropní a bathmotropic isoproterenol v kombinaci se schopností rozšiřovat cévy plicním oběhu učinil to výběr léků obnovit rytmus a vytvořit co nejpříznivější podmínky pro fungování slinivky břišní po transplantaci srdce.

Dopexamin, ve srovnání s dopaminem a dobutaminem, má méně výrazné inotropní vlastnosti. Naproti tomu jsou diuretické vlastnosti léků dopex-min výraznější, a proto se často používají k stimulaci diurézy při septickém šoku. Dále se v této situaci používá dopexaminu ke snížení endotoxemie.

Fenylefrin je nejčastěji používaným vazopresorem. Aplikujte ji v případě kolapsu a hypotenze, která je spojena se snížením cévního tónu. Kromě toho se v kombinaci s kardiotonikou používá při léčbě syndromu s nízkým CB pro zajištění potřebného perfúzního tlaku. Pro stejný účel se používá v případech anafylaktického šoku v kombinaci s epinefrinem a hromadného zatížení. Charakterizován rychlým nástupem účinku (1-2 min), doba trvání účinku po bolusu - 5 min, léčba obvykle začíná s dávkou 50-100 mikrogramů, a přenese se do infuzi léku v dávce 0,1 - 0,5 mg / kg / min . Při anafylaktickém a septickém šoku mohou dávky fenylefrinu na korekci vaskulární insuficience dosáhnout 1,5-3 μg / kg / min.

Noradrenalin v adičních situacích zahrnujících skutečné hypotenze, podávaného pacientům s dysfunkce myokardu, který je refrakterní na inotropní terapii a objemu, aby se udržela požadovaná perfuzního tlaku. Norepinefrin je široce používán k udržení krevního tlaku při použití inhibitorů fosfodiesterázy k nápravě dysfunkce myokardu v důsledku selhání PZ. Navíc adrenomimetika se používají při anafylaktoidních reakcích, kdy dochází k prudkému poklesu odporu systému. Ze všech vasopresorů norepinefrinu začne rychleji jednat - účinek pozorovaný po 30 sekundách, trvání účinku po bolusu - 2 min, léčba obvykle začíná s PM infúzí v dávce 0,05 až 0,15 mg / kg / min.

Efedrin může být použit v klinických situacích, kdy dochází k poklesu systémové rezistence u pacientů s obstrukční plicní nemocí, jako tím, že stimuluje beta2-receptorů, efedrin způsobuje bronchodilataci. Navíc v anestetické praxi se efedrin používá ke zvýšení krevního tlaku, zejména při spinální anestezii. Široké užívání efedrinu se vyskytuje u myasthenia gravis, narkolepsie, otravy drog a prášky na spaní. Účinky léků jsou pozorovány po 1 minutě a trvají po bolusové injekci po dobu 5 až 10 minut. Terapie obvykle začíná dávkou 2,5-5 mg.

Methoksamin se používá v situacích, kdy je nutné rychle vyloučit hypotenzi, neboť je to extrémně silný vazokonstriktor. Je charakterizován rychlým nástupem účinku (1 až 2 minuty), trvání účinku po podání bolusu je 5-8 minut, léčba obvykle začíná dávkou 0,2-0,5 mg.

Hyperstimulace alfa receptorů v cévách může vést k závažné hypertenzi, proti které se může vyvinout hemoragická mrtvice. Zvláště nebezpečné kombinace tachykardie a hypertenze, které mohou vyvolat u pacientů s ischemickou chorobou angínou tepen au pacientů se sníženou funkční rezervy myokardu dušnost a plicní edém.

Vzrušující alfa receptory, adrenomimetika zvyšují nitrooční tlak, takže nemohou být použity pro glaukom.

Použití vysokých dávek léků s alfa-stimulujícím účinkem po dlouhou dobu, stejně jako malé dávky těchto léků u pacientů s periferním cévním onemocněním může způsobit vazokonstrikci a periferní oběh. Prvním projevem nadměrné vazokonstrikce může být piloerekce ("husí klouby").

Při použití adrenomimetik inhibuje stimulace beta2 receptorů uvolňování inzulínu z pankreatických buněk, což může vést k hyperglykémii. Stimulace alfa receptorů může být doprovázena zvýšením tonusu svěrače močového měchýře a zpožděním moče.

Extravaskulární podávání adrenomimetik může vést k nekróze a kožní slepici.

[2], [3]

Mechanismus účinku a farmakologické účinky

Mechanismus účinku většiny farmakologických účinků léčiv této skupiny je, jak naznačuje název, stimulace různých adrenergních receptorů. Pozitivní inotropní účinek léku v důsledku působení beta-adrenergních receptorů v srdci, vazokonstrikce je výsledkem stimulace alfa 1-adrenergní vaskulární a vazodilataci je způsobena aktivací obou alfa2- a beta2-adrenergní receptory. Některé adrenostimulyatorov tato skupina (dopamin a dopexamin) navíc ke stimulaci adrenergních a dopaminové receptory, což vede k větší vazodilataci a malé zvýšení srdeční kontraktility. Nový lékový fenolový dopam je selektivní stimulátor DA1 receptorů. Má silný selektivní účinek na ledviny, což způsobuje zvýšení PC. Fenolopa má velmi slabý pozitivní inotropní účinek v kombinaci s vazodilatací.

Adrenomimetika mají výrazný účinek na hladké svaly vnitřních orgánů. Stimulace beta2-adrenergních receptorů průdušek, relaxují bronchiální hladké svalstvo a odstranění bronchospasmus. Tón a motilitu gastrointestinálního traktu, dělohy za agonisty vlivu snížení (vzhledem k excitaci alfa- a beta-adrenergních receptorů), jsou tónovaný svěračů (stimulace alfa-adrenergní). Agonisté mít příznivý účinek na NRM, zejména proti svalové únavě, což je spojeno se zvýšením výtok z presynaptických zakončení umění, stejně jako přímý účinek agonistů na svalu.

Poměrně významný účinek působí adrenomimetika na metabolismus. Adrenomimetika stimulují glykogenolýzu (dochází k hyperglykémii, zvyšuje se obsah kyseliny mléčné a draslíku v krvi) a lipolýze (zvýšení obsahu krevní plazmy ve volných mastných kyselinách). Glikogenoliticheskoe agonisté akce díky, zdá se, že se stimulačním účinkem na beta2-receptory svalových buněk, játrech a aktivací membrána enzymu adenylátcyklázy. Výsledkem je akumulace cAMP, která katalyzuje přechod glykogenu na glukózo-1-fosfát. Tato vlastnost agonistů, zejména, adrenalinu, který se používá při léčbě hypoglykemického kómatu nebo předávkování inzulínem.

Pokud jsou vystaveny agonisty CNS budicí převažují účinky - může dojít k úzkost, třes, stimulace zvracení centrum, atd Obecně, agonisté stimulují metabolismus, zvýšení spotřeby kyslíku ..

Závažnost účinků adrenostmulantů je určena těmito faktory:

• koncentrace léčiv v plazmě;
• citlivost receptoru a jeho schopnost vázat agonisty;
• podmínky pro transport iontů vápníku do buňky.

Zvláště důležitá je afinita jednoho nebo jiného léčiva pro specifický typ receptoru. Poslední, nakonec kvůli účinku drog.

Závažnost a povaha účinků mnoha adrenostmulantů závisí do značné míry na použité dávce, citlivost adrenergních receptorů na různé léky není stejná.

Například, v nízkých dávkách (30 až 60 ng / kg / min), adrenalin působí zejména na beta-receptory ve velkých dávkách (90 ng / kg / min a více), převažuje stimulace alfa. Při dávce 10 až 40 ng / kg / min epinefrinu poskytuje stejné hemodynamického účinku jako dopamin v dávce 2,5-5 mg / kg / min, zatímco způsobí nižší tachykardii. Při vysokých dávkách (60 až 240 ng / kg / min), agonisté mohou způsobit arytmie, tachykardie, zvýšené myokardiální spotřeby kyslíku, a v důsledku ischemie myokardu.

Dopamin, jako epinefrin, je kardiotonický. Je třeba poznamenat, že síla působí na alfa-receptory, dopaminové epinefrin získá asi 2-krát, ale síla jejich inotropní účinek srovnatelných efektů. Při nízkých dávkách (2,5 ug / kg / min) dopaminu výhodně stimuluje dopaminergní receptory, a v dávce 5 mikrogramů / kg / min aktivuje beta1 a alfa receptory převládají zatímco jeho pozitivní inotropní účinky. Při dávce 7,5 μg / kg / min a vyšší převažuje stimulace alfa, doprovázená vazokonstrikcí. Při vysokých dávkách (více než 10-5 g / kg / min) dopaminu způsobuje poměrně výrazné tachykardie, což omezuje jeho použití, a to zejména u pacientů s ICHS. Je zjištěno, že dopamin je výraznější tachykardie v porovnání s epinefrinem v dávkách, které vedou ke stejnému inotropním účinkem.

Dobutamin, na rozdíl od epinefrinu idopaminu, se odkazuje na inoditory. Při dávce 5 mikrogramů / kg / min, má především inotropní a vasodilatační účinek, stimulující Beta1 a beta2-adrenergní receptory a téměř žádný vliv na a-adrenergní receptory. V dávce vyšší než 5-7 mcg / kg / min začne lék vykazovat účinek na receptory a, čímž se zvyšuje dávkování. Díky inotropnímu účinku není dobutamin nižší než epinefrin a překračuje dopamin. Hlavní výhodou dobutaminu s ohledem na dopaminu a adrenalinu, že dobutamin v menší míře zvyšuje spotřebu infarkt kyslíku a zvyšuje dodávku kyslíku do myokardu. To je zvláště důležité při použití u pacientů s IHD.

Vzhledem k síle pozitivního inotropního účinku by měl být izoproterenol zařazen na první místo. Pro dosažení pouze inotropního účinku se izoproterenol používá v dávce 25-50 ng / kg / min. Ve velkých dávkách má léčivo silný pozitivní chronotropní účinek a díky tomuto účinku dále zvyšuje produktivitu srdce.

Dopexamin, syntetický katecholamin, je strukturálně podobný dopaminu a dobutaminu. Jeho strukturální podobnost s pojmenovanými léčivy se odráží ve svých farmakologických vlastnostech - je to jako kombinace účinků dopaminu a dobutaminu. Ve srovnání s dopaminem a dobutaminem má dopexamin méně inotropní vlastnosti. Optimální dávky dopexaminu, u kterých jsou maximální klinické účinky vyjádřeny, dosahují od 1 do 4 μg / kg / min.

Adrenomimetika, jejichž spektrum účinku má beta-stimulující účinek, může zkrátit atrioventrikulární (AB) vedení a tím přispět k rozvoji tachyarytmií. Adrenomimetika s převažujícím účinkem na alfa-adrenergní receptory jsou schopny zvýšit vaskulární tón a mohou být použity jako vazopresory.

Farmakokinetika

Biologická dostupnost adrenomimetik převážně závisí na způsobu podání. Po požití nejsou léky účinné, protože nejsou účinné. Oni jsou rychle vystaveni konjugaci a oxidaci v gastrointestinální sliznici. Při n / k a / m podávání léků se absorbuje více, ale rychlost jejich absorpce je určena přítomností nebo nepřítomností vazokonstriktivního účinku, který zpomaluje tento proces. Při vstupu do systémového prokrvení se adrenomimetika slabě (10-25%) váží na alfa-kyselé glykoproteiny v krevní plazmě. V terapeutických dávkách adrenomimetika prakticky nepronikují do BBB a nemají centrální účinky.

V systémovém oběhu, většina agonisté jsou metabolizovány specifickými MAO enzymy a kateholortometiltransferazy (COMT), které jsou v různých množstvích v játrech, ledvinách, plicích a krevní plazmy. Výjimkou je isoproterenol, který není substrátem pro MAO. Některé léky jsou konjugovány na kyseliny sírové a glukuronové (dopamin, dopexamin, dobutamin). Vysoká aktivita COMT a MAO s ohledem na adrenomimetiku určuje krátké trvání účinku léků této skupiny v jakémkoliv způsobu podání. Metabolity adrenomimetik nemají farmakologickou aktivitu kromě metabolitů epinefrinu. Jeho metabolity mají beta-adrenolytickou aktivitu, což možná vysvětluje rychlý vývoj tachyfylaxe na epinefrin. Druhý mechanismus tachyfylaxe, zavedený poměrně nedávno, je blokování účinku léků beta-arstinem proteinu. Tento proces je spuštěn vazbou adrenomimetik na odpovídající receptory. Adrenomimetika se objevují pouze v malém množství v moči v nezměněné podobě.

Tolerance a vedlejší účinky

Spektrum vedlejších účinků adrenomimetik je způsobeno nadměrnou stimulací odpovídajících adrenergních receptorů.

Adrenomimetika by neměla být předepisována s těžkou arteriální hypertenzí (například s feochromocytomem), těžkou aterosklerózou, tachyarytmií, tyreotoxikózou. Adrenomimetika s převážně vazokonstriktivním účinkem by neměly být užívány, pokud:

• Nedostatek LV na pozadí vysokého systémového cévního odporu;
• Nedostatek prostaty na pozadí zvýšené plicní resistence;
• hyperperfuzie ledvin.

Při léčbě inhibitory MAO by měla být dávka adrenomimetik snížena na několikanásobek nebo vůbec nepoužito. Nedoporučuje se kombinovat tyto léky s některými běžnými anestetikami (halothanem, cyklopropanem). Nemůžete používat adrenomimetiku jako počáteční terapii hypovolemického šoku. Pokud se používá, pak pouze v malých dávkách na pozadí intenzivní volemické terapie. Jedním z kontraindikací je přítomnost jakýchkoli překážek plnění komory nebo vyprazdňování: srdeční tamponáda, konstriktivní perikarditida, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie, aortální stenóza.

Interakce

Halogenované inhalační anestetika zvyšují citlivost myokardu na katecholaminy, což může vést k život ohrožující srdeční arytmii.

Tricyklická antidepresiva zvyšují hypertenzní účinek dobutaminu, epinefrinu, norepinefrinu, snižují hypertenzní účinek dopaminu a efedrinu; účinek fenylefrinu může zesílit i zmírnit.

Inhibitory MAO znásobují působení dopaminu, epinefrinu, norepinefrinu a efedrinu, takže je třeba se vyhnout jejich současnému užívání.

Použití adrenomimetik v porodnictví na pozadí užívání oxytacinu může způsobit těžkou hypertenzi.

Bretylium a guanethidin zesílení účinku dobutamin, epinefrin, norepinefrin, a může vyvolat vývoj srdečních arytmií, nebo hypertenze.

Je nebezpečné kombinovat adrenomimetika (zejména epinefrin) s SG kvůli zvýšenému riziku intoxikace.

Není vhodné používat adrenomimetika s hypoglykemickými látkami, protože jejich účinek je oslabený.