Vasodilatátory: nitroglycerin a nitroprusid sodný

Nitrovazodilatační skupina - skupina léků, které mají vazodilatační účinek a mezi sebou se liší chemickou strukturou a primárním místem působení. Jsou spojeny mechanismem účinku: při použití všech nitrovazodilátorů v těle se vytváří oxid dusíku, který určuje farmakologickou aktivitu těchto léčiv. V anestezii se tradičně užívají dvě léčiva této skupiny: nitroglycerin a nitroprusid sodný. Dalšími nitrozodilatačními látkami (isosorbid dinitrát, isosorbid mononitrát, molsidomin) nalézají použití v terapeutické praxi.

Nitroglycerin je falešný ester glycerolu a kyseliny dusičné. Přísně řečeno, termín "nitroglycerin" není zcela správný, neboť látka není pravá nitrosloučenina (se základní strukturou C-N02), ale nitrát, tj. Glyceryltrinitrát. Tyto přípravky, syntetizované již od roku 1846 společností Sobrero, se v klinické praxi rozšířily na úlevu od záchvatů anginy pectoris a nedávno byly použity k nápravě hypertenze.

Nitroprussid sodný se používá jako prostředek pro krátkodobé sledování závažných hypertenzních reakcí od poloviny padesátých let, i když nitroprussid sodný byl syntetizován již v roce 1850.

Nitroglycerin a nitroprusid sodný: místo v terapii

Nitroglycerin je široce používán v anestetické praxi během operací CABG a v pooperačním období pro nápravu hypertenze, hypotenze, kontrolované léčbě syndromu malých pacientů DM ICHS, korekce ischémie myokardu během koronárního bypassu.

Pro korekci vysokého krevního tlaku během anestézie s použitím nitroglycerinu jako 1% roztoku pod jazykem (1-4 kapky, 0.15- 0,6 mg) nebo na / v infuzí v dávkách 1-2 mg / hodinu (17-33 ug / min) nebo 1-3 μg / kg / min. Doba trvání akce s podjazykovým přijetím je asi 9 minut, s IV / 11-13 minutami. Použití nitroglycerinu v dávce 1-4 kapek pod jazykem nebo v nosu je zpočátku doprovázeno krátkodobým zvýšením krevního tlaku o 17 ± 5 mm Hg. Art. Pak došlo k poklesu SBP, který ve 3. Minutě činí 17%; DBP klesá o 8% a znamená BP - o 16% základní hodnoty. Současně dochází k 29% poklesu VO a MOS, práce v levém ventrikula (LVH) o 36%, CVP o 37% a tlaku v plicní tepně (DPA). Do 9. Minuty se hemodynamické parametry obnoví na původní hodnoty. Zřetelnější hypotenzní účinek má jednorázovou iv injekci nebo infúzi v dávce 2 mg / h (33 μg / min). Snížení hodnoty SBP je asi 26%, průměrná hodnota BP - 22% původní hodnoty. Současně s poklesem krevního tlaku dochází k významnému snížení CVP (přibližně o 37%), snížení pulmonální cévní rezistence o 36% a LVH o 44%. 11-13 minut po konci infuze parametrů hemodynamických nelišila od základní hodnoty na rozdíl od nitroprusidu sodného není pozorována tendence k výraznému zvýšení krevního tlaku. Interní "flebotomie" s infuzí nitroglycerinu v dávce 17 μg / min je 437 ± 128 ml. To může vysvětlit pozitivní účinek nitroglycerinu u některých pacientů při léčbě akutního selhání levé komory s plicním edémem.

Infuze malých dávek nitroglycerinu (2- 5 g / min), současně s infuzí dopaminu (200 mg / min) a dokončení BCC je poměrně účinný způsob léčení syndromu malé DM u pacientů s CHD. Dynamika funkce myokardu je z velké části určována počátečním stavem, intenzitou dyskinézy, tj. Stav kontraktility. U pacientů s perzistujícím myokardem nebo nevysvětlitelnou dyskinézou podávání nitroglycerinu nevede k významné změně jeho funkce. Ve stejné době se dyskinese u pacientů střední intenzity, a také s výraznou poruchou infarktu kontraktilní funkce aplikace nitroglycerinu může vést k dalšímu zhoršení kontraktility a hemodynamiky. Proto v případech, kdy existuje podezření na porušení kontraktility myokardu u kardiogenního šoku v důsledku infarktu nitroglycerinu by měl být používán s opatrností, nebo dokonce opustit svou žádost. Preventivní použití nitroglycerinu během chirurgického zákroku neposkytuje ochranné antiischemické účinky.

Použití nitroglycerinu u pacientů s hypovolemií (při operacích na velkých hlavních cévách) vede k významnému poklesu CB. K udržení volémie je zapotřebí infúze velkých objemů tekutin, v důsledku čehož v pooperačním období na pozadí obnovy žilního tónu je možný rozvoj těžké hypervolemie a souvisejících komplikací.

V některých situacích (s křížovou upnutí hrudní aorty, na probuzení a extubace) uplatnění nitroglycerinu na snížení krevního tlaku je často neúčinné a anesteziolog musí přistoupit k hypotenzního léky (nitroprusidu sodného, nimodipin a kol.).

Nitroprusid sodný je silný a efektivní antihypertenziva, široce používané pro korekci vysokého krevního tlaku během anestézie a chirurgického zákroku, po probuzení a extubace pacientů i po operaci. Nitroprussid sodný může být také používán při léčbě akutního srdečního selhání, zejména se známkami vzniku plicního edému, hypertenzí komplikujících akutní srdeční selhání. Extrémně rychlý start (během 1 - 1,5 minuty) a krátké trvání účinku zajišťují dobrou ovladatelnost léčiv. Nitroprusid sodný infúze v dávce 6 1 / kg / min způsobilo rychlé (během 1-3 minut), snižují krevní tlak o 22-24%, OPS - 20 až 25% z počáteční hodnoty (ve srovnání s redukcí 12 až 13% , pozorované při použití NG). Také pokles DLA (o 30%), spotřeba kyslíku myokardu (o 27%) a MOS a UO (až po počáteční hodnotu). PM rychle normalizovat tlak PP v krvi, a OPS MOS bez podstatných změn v myokardu ukazatelů kontraktility, dp / dt (maximální rychlosti nárůstu tlaku v aortě) a Q (poměr délky trvání vytlačovacích období (LVET) a predizgnaniya - PEP). Po dosažení maximálního účinku je nutno zavedení nitroprusidu sodného zastavit nebo snížit dávkování a regulovat rychlost infuze tak, aby udržoval krevní tlak na požadované úrovni.

Ve srovnání s nitroglycerin nitroprusidu sodného, je účinnější a výhodnější korekce PM na křížovou upínání krevního tlaku v hrudní aorty při operaci výdutí aorty sestupné karty. Nitroprussid sodný je považován za lék, který se rozhoduje pro stabilizaci krevního tlaku u pacientů s rozštěpeným aneurysmem hrudní aorty. V těchto případech je dávka nitroprusidu sodného zvolena tak, aby stabilizovala SBP při hladině 100-120 mm Hg. Art. S cílem zabránit další disekci aorty během přípravy pacienta pro operaci. Vzhledem k tomu, PM způsobuje zvýšení komory rychlosti levého ejekční (zkrácení LVET) a často vyvine tachykardie, se často používá ve spojení s beta-blokátory (propranolol / v, od 0,5 mg, a ještě více impulzů tlaku 1 mg každých 5 minut žádný sníží na 60 mm Hg, esmolol, labetalol), stejně jako antagonisty vápníku (nifedipin, nimodipin).

Mechanismus účinku a farmakologické účinky

Na rozdíl od antagonistů vápníku a beta-adrenoblokátorů, kde je povrch buněčné membrány místem aplikace, organické nitráty působí intracelulárně. Mechanismem účinku všech nitrovazodilátorů je zvýšení obsahu oxidu dusnatého v buňkách hladkého svalstva. Oxid dusnatý má silný vazodilatační účinek (endotelový relaxační faktor). Krátké trvání jeho působení (T1 / 2 je kratší než 5 s) způsobuje krátké trvání účinku nitrovazodilátorů. V buňce aktivuje oxid dusnatý guanylátcyklázu, enzym, který poskytuje syntézu cGMP. Tento enzym řídí fosforylaci řady proteinů, které se podílejí na regulaci volné intracelulární frakce vápníku a kontrakce hladkých svalů.

Nitroglycerin rozdíl nitroprusidu sodného, který se smísí se vazodilatační venodilatatiruyuschee preventivní opatření. Tento rozdíl je způsoben tím, že štěpení nitroglycerinu na aktivní složku, oxid dusíku, se provádí enzymaticky. Štěpení nitroprusidu sodného za vzniku oxidů dusíku dochází k spontánní V některých částech cévním řečišti, zejména v distálních tepen a tepének, je relativně malá množství enzymu nutné pro štěpení nitroglycerinu, takže akce nitroglycerinu na arteriolární lůžku podstatně méně výrazný ve srovnání s nitroprusidu sodného a na obrázku použití velkých dávek. Je-li koncentrace nitroglycerinu v plazmě je přibližně 1-2 ng / ml, to způsobí venodilatatsiyu, a v koncentraci 3 ng / ml - rozšíření jak venózní a arteriální postele.

Hlavní léčebné účinky nitroglycerinu jsou způsobeny uvolněním hladkých svalů převážně cév. Má také relaxační účinek na hladké svaly průdušek, dělohy, močového měchýře, střev a žlučových cest.

Nitroglycerin má výrazný antianginální (antiischemický) účinek a ve velkých dávkách je antihypertenzivní.

Je známo, že u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, jakékoli zvýšení spotřeby kyslíku myokardem (fyzická námaha, emocionální reakce) nevyhnutelně vede k infarktu hypoxii, a tím i vývoj záchvatu. Porucha přívodu krve do myokardu vede následně ke snížení kontraktility. Tedy, jak je pravidlem, že je zvýšení levé komory na konci diastoly tlaku (KDDLZH) v důsledku zvýšení zbytkového objemu krve v dutině levé komory na konci systoly. Tento objem se výrazně zvyšuje na konci diastoly kvůli toku příchozí krve. Se zvyšující se KDDLZH zvyšuje tlak na stěny levé komory, která se do značné míry narušena výživu srdečního svalu v důsledku stlačení arteriol. A odpor v koronárních tepnách se postupně zvyšuje od epikardu k endokardu. Nedostatečné prokrvení subendokardiální vrstvy myokardu vede k rozvoji metabolické acidózy a snížení kontraktility. Baroreceptors přes tělo snaží napravit pozici zvýšení tonu sympatického nervového systému, což vede k rozvoji tachykardie a zvýšení kontraktility, ale pouze ve vnějších vrstvách myokardu, prokrvení, který je stále více či méně adekvátní. To způsobuje nerovnoměrné snížení endokardiálních a epikardiálních vrstev myokardu, což dále porušuje jeho kontraktilitu. Objevuje se tedy zvláštní bludný kruh.

Nitroglycerin způsobuje ukládání krve do velkých kapacitních cév, což snižuje žilní vrácení a předzásobení srdce. V tomto případě dochází k výraznějšímu poklesu CTDL ve srovnání s diastolickým tlakem v aortě. Snížení KDDLZH snižuje stlačení tkáně koronárních cév subendokardiální myokardu zóny, který je doprovázen snížením spotřeby kyslíku myokardem a zvyšování průtoku krve v myokardu subendokardiální zóny. Tento mechanismus vysvětluje jeho antianginální účinek ve vývoji útoku anginy pectoris.

Nitroglycerin může zvýšit dodávky kyslíku do oblastí ischemie myokardu v důsledku rozšíření věnčitých tepen a ručení eliminaci spasmu koronárních cév. Studie na izolované koronární tepny ukazují, že na rozdíl od adenosinu (silný arteriální vazodilatátor) nitroglycerinu ve vysokých dávkách (8-32 mg / kg) vyvolává relaxaci hladkého svalstva hlavních věnčitých tepen (ale ne koronárních arteriol), potlačení koronární autoregulace, jak o tom svědčí zvyšují koronární průtok krve a okysličení hemoglobinu v krvi koronárního sinu. Po ukončení infuze nitroglycerinu v krvi a snížení koncentrace dusičnanů v snížení koronárního průtoku krve se pozoruje pod počáteční úroveň a normalizaci nasycení krve hemoglobinu koronárního sinu. Nicméně, snížení plazmatického objemu pacientů s normální nebo mírně zvýšené KDDLZH, nadměrné snížení krevního tlaku a CO může snížit koronární perfuzního tlaku a zhoršit ischemie myokardu, infarkt průtok krve jako více závislé na perfuzního tlaku.

Nitroglycerin dilate plicní cévy a způsobuje zvýšení posunu krve v plicích se snížením Pa02 o 30% původní hodnoty.

Nitroglycerin rozšiřuje cerebrální cévy a narušuje autoregulaci toku mozku. Zvýšený intrakraniální objem může způsobit zvýšení intrakraniálního tlaku.

Všechny nitrovasodilátory inhibují ADP a adrenalinem indukovanou agregaci krevních destiček a pokles faktoru 4 trombocytů.

Nitroprusid sodný má přímý účinek na hladké svalstvo cév, což způsobuje expanzi arterií a žil. Na rozdíl od nitroglycerinu nemá nitroprusid sodný žádný antianginální účinek. To snižuje přívod kyslíku do myokardu může způsobit snížení prokrvení myokardu v oblastech, ischémie myokardu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a zvýšení ST-segmentu u pacientů s infarktem myokardu.

Nitroprusid sodný způsobuje rozšíření mozkových cév, průtok krve mozkem autoregulace potrestáno a intrakraniální zvyšuje tlak a tlak mozkomíšního moku, ještě rušivé páteře perfuze. Jak nitroglycerinu, způsobuje dilataci plicních cév a vyjádřil intrapulmonální posunovací se pokles Ra02 30-40% počáteční hodnoty. Proto podání nitroprusidu sodného, a to zejména u pacientů s příznaky srdečního selhání, pro zabránění významné snížení PaO2 by měl zvýšit podíl kyslíku ve vdechované směsi a použít pozitivní koncových expirační tlak (PEEP) během 5-8 mm vodního sloupce.

V některých případech může být příjem dusičnanů spojen s vývojem tolerance, tj. Oslabení a někdy i zmizení jejich klinických účinků. Mechanismus rozvoje tolerance zůstává nejasný. Tento jev má do značné míry klinický význam při pravidelné léčbě nitráty. V průměru je závislost na dusičnanech ještě výraznější, čím déle a neustále se udržuje koncentrace léků v krvi. U některých pacientů se závislost na dusičnanech může vyvinout velmi rychle - několik dní nebo dokonce hodiny. Například, často s iv injekcí dusičnanů v jednotkách intenzivní péče, první známky oslabení účinku se objeví dokonce 10-12 hodin po začátku injekce.

Přizpůsobení dusičnanům je víceméně reverzibilním jevem. Pokud se závislost vyvinula na dusičnan, pak po stažení léku se citlivost na něj obvykle objevuje během několika dní.

Ukazuje se, že pokud je během jednoho dne období bez působení dusičnanu 6-8 hodin, riziko vzniku závislosti je relativně malé. Tento princip je založen na principu prevence vzniku závislosti na nitrátech - metodě jejich intermitentního užívání.

Farmakokinetika

Při požití nitroglycerinu se rychle absorbuje z gastrointestinálního traktu, většina z nich se již rozdělené v prvním průchodu játry, a jen velmi malé množství vstupuje do krevního řečiště v nezměněné formě. Nitroglycerin se neváže na plazmatické proteiny. Stejně jako jiné organické estery kyseliny dusičné, nitroglycerin podstupuje dusičnany působením glutathionitrát-reduktázy, hlavně v játrech a erytrocytech. Výsledné dinitrity a mononitrit ve formě glukuronidů jsou částečně vyloučeny z těla ledvinami nebo jsou dále denitrogenovány za vzniku glycerolu. Dinitriti mají mnohem slabší vazodilatační účinek než nitroglycerin. T1 / 2 NG je jen několik minut (2 minuty po intravenózním podání a 4,4 minut při perorálním podání).

Nitroprussid sodný je nestabilní sloučenina, která musí být k dosažení klinického účinku podávána metodou konstantní IV infuze. Molekula nitroprusidu sodného se spontánně rozkládá na 5 kyanidových iontů (CN-) a aktivní nitroso skupinu (N = O). Cyanidové ionty vstupují do tří typů reakcí: váží se na methhemoglobin s tvorbou kyanomemoglobinu; pod vlivem rhodanázy v játrech a ledvinách se váží na thiosulfát s tvorbou thiokyanátu; vstupující do sloučeniny s cytochrom oxidasou, zabraňuje oxidaci tkáně. Tiokyanát se pomalu vylučuje ledvinami. U pacientů s normální funkcí ledvin je jeho T1 / 2 3 dny, u pacientů s renální insuficiencí - výrazně více.

Kontraindikace

Léky této skupiny by neměly být používány u pacientů s anémií a závažnou hypovolémií kvůli možnosti vzniku hypotenze a zhoršení ischémie myokardu.

Zavedení NIP je kontraindikováno u pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem, optickou atrofií. Měla by být používána s opatrností u starších pacientů, stejně jako u pacientů trpících hypotyreózou, zhoršenými funkcemi ledvin. Nedoporučuje se podávat drogy dětem a těhotným ženám.

Tolerance a vedlejší účinky

Při dlouhodobém užívání společného nežádoucího účinku je nitroglycerin výskytem bolesti hlavy (v důsledku rozšíření mozkových cév a protahování citlivých tkání obklopujících meningeální tepny). Při anestezii to není významné, protože u pacientů se užívá léků během anestezie.

Nežádoucí účinky, ke kterým dochází při krátkodobém podání nitroglycerinu a NNT, jsou způsobeny převážně vazodilatací vedoucí k hypotenzi. V případě předávkování nebo přecitlivělosti na tyto léky, jakož i v důsledku hypovolémie pacient po užití nitráty by měly horizontální poloze se zvednutým konci nožní části lůžka pro zajištění žilního návratu krve do srdce.

Hypotenze způsobená nitroprusidem sodným je někdy doprovázena kompenzační tachykardií (zvýšení srdeční frekvence asi o 20%) a zvýšení reninové aktivity

Plazmy. Tyto účinky jsou častěji pozorovány v podmínkách souběžné hypovolemie. Nitroprusid sodný způsobuje vznik syndromu krádeže koronárního krevního toku.

Jak je nitroglycerin a nitroprusidu sodného v operacích na torakoabdominální aorty může způsobit vývoj ukrást syndrom, poranění míchy, míchu snížení perfuzního tlaku pod upínacím aorty a jeho propagaci ischemie, zvýšením frekvence neurologických poruch. Proto se tyto léky během těchto operací nepoužívají k nápravě TK. Přednost se dává inhalačních anestetik (isofluran, halothan) v kombinaci s antagonisty vápníku (nifedipin, nimodipin).

Zvýšení hladiny reninu a katecholaminů v plazmě s nitroprusidem sodným je příčinou výrazného zvýšení krevního tlaku po ukončení jeho infuze. Kombinované použití krátkodobě působící beta-blokátory, jako je esmolol, umožňují korigovat rozvíjejícího tachykardii při použití ke snížení dávky a snížit riziko vyvinutí hypertenze po ukončení infuze nitroprusidu sodného.

Významně méně často jsou nežádoucí účinky způsobeny akumulací produktů metabolismu nitroprussidu sodného v krvi: kyanidy a thiokyanáty. To může vést k dlouhodobé infuzi léků (více než 24 hodin), jeho použití ve velkých dávkách nebo u pacientů s renální insuficiencí. Stav otravy se projevuje vývojem metabolické acidózy, arytmií a zvýšeného kyslíku v žilní krvi (v důsledku neschopnosti tkání absorbovat kyslík). Prvním znakem otravy je tachyfylaxe (potřeba neustále zvyšovat dávku léků k dosažení potřebného antihypertenzního účinku).

Léčba otravy kyanidem spočívá v provádění ventilace čistým kyslíkem při podávání thiosíranu sodného (150 mg / kg po dobu 15 minut), která oxiduje hemoglobin na methemoglobin. Sodík thiosíranu a methemoglobin, aktivně vázající kyanid, snižují jeho množství v krvi, které je k dispozici pro interakci s cytochrom oxidasou. V případech otravy kyanidem se také používá oxykobalamin, který reaguje s volným kyanidem za vzniku kyanokobalaminu (vitaminu B12). Oksikobalaminu (0,1 g ve 100 ml 5% roztoku glukózy) se podává intravenózně, potom se pomalu přidá roztok thiosíranu sodného (12,5 g v 50 ml 5% roztoku glukózy).

K léčbě methemoglobinemii, vyvíjející se velkých dávkách nitrovasodilatátory, za použití 1% roztoku methylenové modři (2,1 mg / kg po dobu 5 minut), čímž se snižuje methemoglobinu na hemoglobin.

Interakce

Hlubší úroveň anestezie, před použití neuroleptik, jiných antihypertenziv, antiad renergicheskih-PM, Ca2 + blokátory, benzodiazepiny mohou výrazně zesílit hypotenzivní a vasodilatační účinky nitroglycerinu a nitroprusidu sodného.

Nitroprusid sodný neinteraguje přímo s myorelaxancií, ale snižuje svalovou průtok krve způsobuje hypotenzi nepřímo NMB zpomaluje vývoj a zvyšuje jeho délku. Inhibitor fosfodiesterázy eufilin podporuje zvýšení koncentrace cGMP, čímž zvyšuje hypotenzní účinek nitroprusidu sodného.

Upozornění

Použití nitroglycerinu způsobuje snížení Ra02 v průměru o 17% původní hodnoty. Proto u pacientů s poruchou okysličování plic, srdečním selháním, aby se zabránilo významnému poklesu Pa02, je nutné zvýšit podíl kyslíku v inhalační směsi a použít PEEP v rozmezí 5-8 mm od vodního sloupce. Opatrnost by měla být věnována nitroglycerinu pacientům s podezřením na poruchu kontraktility myokardu, pacientům s nízkým krevním tlakem, infarktem myokardu, kardiogenním šokem, hypovolemii apod.

Infúze léků by měla být prováděna pod přímou (invazivní) kontrolou krevního tlaku kvůli možnosti prudkého poklesu krevního tlaku. V případě prudkého poklesu krevního tlaku v rukách anesteziologa by měla být vazopresorová.

[1], [2]