Vazodilatancia: nitroglycerin a nitroprusid sodný

Nitrovasodilatancia jsou skupinou léků, které mají vazodilatační účinek a liší se od sebe chemickou strukturou a primárním místem účinku. Spojuje je mechanismus účinku: při užívání všech nitrovasodilatancií se v těle tvoří oxid dusnatý, který určuje farmakologickou aktivitu těchto léků. V anesteziologii se tradičně používají dva léky této skupiny: nitroglycerin a nitroprusid sodný. V terapeutické praxi se používají další nitrovasodilatancia (isosorbid dinitrát, isosorbid mononitrát, molsidomin).

Nitroglycerin je falešný ester glycerolu a kyseliny dusičné. Přesněji řečeno, termín „nitroglycerin“ není zcela správný, protože se nejedná o pravou nitrosloučeninu (se základní strukturou C-N02), ale o nitrát, tj. glyceryltrinitrát. Tento lék, syntetizovaný v roce 1846 Sobrerem, se v klinické praxi rozšířil pro úlevu od záchvatů anginy pectoris a teprve poměrně nedávno se začal používat k úpravě hypertenze.

Nitroprusid sodný se používá jako krátkodobá kontrola závažných hypertenzních reakcí od poloviny 50. let 20. století, ačkoli nitroprusid sodný byl syntetizován již v roce 1850.

Nitroglycerin a nitroprusid sodný: místo v terapii

Nitroglycerin se široce používá v anesteziologické praxi během operací CABG a v pooperačním období ke korekci hypertenze, kontrolované hypotenze, při léčbě syndromu nízkého srdečního výdeje u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a ke korekci ischemie myokardu během CABG.

K úpravě zvýšeného krevního tlaku během anestezie se nitroglycerin používá jako 1% roztok pod jazyk (1-4 kapky, 0,15-0,6 mg) nebo intravenózní infuzí v dávkách 1-2 mg/h (17-33 mcg/min) nebo 1-3 mcg/kg/min. Doba účinku při sublingválním podání je přibližně 9 minut, při intravenózním podání - 11-13 minut. Použití nitroglycerinu v dávce 1-4 kapek pod jazyk nebo do nosu je zpočátku doprovázeno krátkodobým zvýšením krevního tlaku o 17 ± 5 mm Hg. Poté je pozorován pokles systolického krevního tlaku, který ve 3. minutě činí 17 %; diastolický krevní tlak se snižuje o 8 % a průměrný krevní tlak o 16 % počáteční hodnoty. V tomto případě dochází ke snížení uhlovodíkového objemu a elučního tlaku o 29 %, práce levé komory (LVW) o 36 %, CVP o 37 % a ke snížení tlaku v plicní tepně (PAP). Do 9. minuty se hemodynamické parametry obnovují na výchozí hodnoty. Výraznějšího hypotenzního účinku dosahuje jednorázové intravenózní podání nebo infuze v dávce 2 mg/h (33 mcg/min). Pokles systolického krevního tlaku je přibližně o 26 %, průměrného krevního tlaku o 22 % počáteční hodnoty. Současně s poklesem krevního tlaku dochází k významnému poklesu CVP (přibližně o 37 %), plicní cévní rezistence se snižuje o 36 %, hmotnost levé komory (LV) o 44 %. Do 11.–13. minuty po ukončení infuze se hemodynamické parametry neliší od počátečních a na rozdíl od nitroprusidu sodného neexistuje tendence k výraznému zvýšení krevního tlaku. Vnitřní „flebotomie“ s infuzí nitroglycerinu v dávce 17 mcg/min je 437 ± 128 ml. To může vysvětlovat pozitivní účinek nitroglycerinu u některých pacientů při léčbě akutního selhání levé komory s plicním edémem.

Infuze malých dávek nitroglycerinu (2-5 mcg/min) se současnou infuzí dopaminu (200 mcg/min) a doplněním objemu cirkulující krve je poměrně účinnou metodou léčby syndromu nízkého srdečního výdeje u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Dynamika funkce myokardu je do značné míry určena jeho počátečním stavem, intenzitou dyskineze, tj. stavem kontraktility. U pacientů s intaktním myokardem nebo mírnou dyskinezí nevede podávání nitroglycerinu k významné změně jeho funkce. Zároveň u pacientů se středně těžkou dyskinezí, stejně jako s těžkým poškozením kontraktility myokardu, může použití nitroglycerinu vést k ještě většímu zhoršení kontraktility a hemodynamických parametrů. Proto by měl být při podezření na kontraktilitu myokardu, při kardiogenním šoku v důsledku infarktu, nitroglycerin používán s opatrností nebo zcela vysazen. Profylaktické použití nitroglycerinu během operace neposkytuje ochranný antiischemický účinek.

Použití nitroglycerinu u pacientů s hypovolemií (během operací na velkých hlavních cévách) vede k významnému snížení objemového objemu (SV). Pro udržení volemie je nutná infuze velkých objemů tekutin, v důsledku čehož je v pooperačním období na pozadí obnovení žilního tonusu možný rozvoj těžké hypervolemie a souvisejících komplikací.

V řadě situací (při sevření hrudní aorty, během probuzení a extubace) je použití nitroglycerinu ke snížení krevního tlaku často neúčinné a anesteziolog se musí uchýlit k jiným antihypertenzivům (nitroprusid sodný, nimodipin atd.).

Nitroprusid sodný je silný a účinný hypotenzní lék, široce používaný ke korekci hypertenze během anestezie a chirurgických zákroků, během probouzení a extubace pacientů a v pooperačním období. Nitroprusid sodný lze také použít k léčbě akutního srdečního selhání, zejména se známkami počínajícího plicního edému, hypertenze komplikované akutním srdečním selháním. Extrémně rychlý nástup (během 1-1,5 min) a krátké trvání účinku zajišťují dobrou kontrolovatelnost léku. Infuze nitroprusidu sodného v dávce 1-6 mcg/kg/min způsobuje rychlý (během 1-3 min) pokles krevního tlaku o 22-24 %, TPR - o 20-25 % počátečních hodnot (ve srovnání s 12-13% poklesem pozorovaným při použití NG). Také se snižuje PAP (o 30 %), spotřeba kyslíku myokardem (o 27 %), stejně jako MEF a SV (na počáteční hodnotu). Léčivo rychle normalizuje krevní tlak, objemový objem (SV), objemový výdech (MEF) a pravý srdeční tep (RV) bez významných změn indexů kontraktility myokardu, dp/dt (maximální rychlost zvýšení tlaku v aortě) a Q (poměr trvání ejekčních period (LVET) a preejekčních period - PEP). Po nástupu maximálního požadovaného účinku se podávání nitroprusidu sodného ukončí nebo se sníží dávka a rychlost infuze se upraví tak, aby se krevní tlak udržel na požadované úrovni.

Ve srovnání s nitroglycerinem je nitroprusid sodný účinnější a je preferovaným lékem pro korekci krevního tlaku během klemování hrudní aorty během operací aneuryzmatu sestupné aorty. Nitroprusid sodný je považován za lék volby pro stabilizaci krevního tlaku u pacientů s disekujícím aneuryzmatem hrudní aorty. V těchto případech se dávka nitroprusidu sodného upravuje tak, aby se systolický krevní tlak stabilizoval na 100–120 mm Hg, aby se zabránilo další disekci aorty během přípravy pacienta na operaci. Vzhledem k tomu, že lék způsobuje zvýšení ejekční rychlosti levé komory (zkrácení LVET) a často rozvoj tachykardie, často se používá v kombinaci s beta-blokátory (propranolol intravenózně, počínaje 0,5 mg a poté 1 mg každých 5 minut, dokud pulzní tlak neklesne na 60 mm Hg; esmolol, labetalol), stejně jako s blokátory vápníku (nifedipin, nimodipin).

Mechanismus účinku a farmakologické účinky

Na rozdíl od antagonistů vápníku a beta-blokátorů, jejichž místem aplikace je povrch buněčné membrány, působí organické nitráty intracelulárně. Mechanismus účinku všech nitrovasodilatancií spočívá ve zvýšení obsahu oxidu dusnatého v buňkách hladkého svalstva cév. Oxid dusnatý má silný vazodilatační účinek (endoteliální relaxační faktor). Krátké trvání jeho účinku (T1/2 je kratší než 5 s) určuje krátkodobý účinek nitrovasodilatancií. V buňce oxid dusnatý aktivuje guanylátcyklázu, enzym, který zajišťuje syntézu cGMP. Tento enzym řídí fosforylaci řady proteinů zapojených do regulace frakce volného intracelulárního vápníku a kontrakce hladkého svalstva.

Nitroglycerin, na rozdíl od nitroprusidu sodného, který je směsným vazodilatátorem, má převážně venodilatační účinek. Tento rozdíl je dán skutečností, že nitroglycerin se enzymaticky štěpí na aktivní složku, oxid dusnatý. K rozkladu nitroprusidu sodného na oxid dusnatý dochází spontánně. V některých částech cévního řečiště, zejména v distálních tepnách a arteriolách, je k rozkladu nitroglycerinu potřeba relativně malé množství enzymu, takže účinek nitroglycerinu na arteriolární řečiště je výrazně méně výrazný než u nitroprusidu sodného a nastává při použití velkých dávek. Při plazmatické koncentraci nitroglycerinu asi 1-2 ng/ml způsobuje venodilataci a při koncentraci nad 3 ng/ml způsobuje expanzi žilního i arteriálního řečiště.

Hlavní terapeutické účinky nitroglycerinu jsou dány relaxací hladkého svalstva, zejména cév. Má také relaxační účinek na hladké svalstvo průdušek, dělohy, močového měchýře, střev a žlučovodů.

Nitroglycerin má výrazný antianginózní (antiischemický) účinek a ve velkých dávkách i antihypertenzní účinek.

Je známo, že u pacientů s ischemickou chorobou srdeční jakékoli zvýšení spotřeby kyslíku myokardem (fyzická námaha, emoční reakce) nevyhnutelně vede k hypoxii myokardu a tím k rozvoji ataky anginy pectoris. Zhoršené prokrvení myokardu následně vede ke snížení jeho kontraktility. V tomto případě se zpravidla zaznamenává zvýšení end-diastolického tlaku v levé komoře (LVEDP) v důsledku zvýšení zbytkového objemu krve v dutině levé komory na konci systoly. Tento objem se na konci diastoly v důsledku přítoku krve významně zvyšuje. Se zvýšením LVEDP se zvyšuje tlak na stěnu levé komory, což dále narušuje výživu srdečního svalu v důsledku komprese arteriol. Navíc se postupně zvyšuje odpor v koronárních tepnách od epikardu k endokardu. Nedostatečné prokrvení subendokardiálních vrstev myokardu vede k rozvoji metabolické acidózy a snížení kontraktility. Prostřednictvím baroreceptorů se tělo snaží situaci napravit zvýšením tonusu sympatického nervového systému, což vede k rozvoji tachykardie a zvýšené kontraktility, i když pouze ve vnějších vrstvách myokardu, jejichž zásobení krví zůstává víceméně dostatečné. To způsobuje nerovnoměrnou kontrakci endokardiálních a epikardiálních vrstev myokardu, což dále narušuje jeho kontraktilitu. Vzniká tak jakýsi začarovaný kruh.

Nitroglycerin způsobuje ukládání krve ve velkých kapacitních cévách, což snižuje žilní návrat a předpětí srdce. V tomto případě dochází k výraznějšímu poklesu LVEDP ve srovnání s diastolickým tlakem v aortě. Snížení LVEDP vede ke snížení komprese koronárních cév subendokardiální zóny myokardu tkáněmi, což je doprovázeno snížením spotřeby kyslíku myokardem a zlepšením průtoku krve subendokardiální zónou myokardu. Tento mechanismus vysvětluje jeho antianginózní účinek při rozvoji záchvatu anginy pectoris.

Nitroglycerin může zvýšit dodávku kyslíku do zón ischemie myokardu dilatací koronárních tepen, kolaterál a eliminací spasmu koronárních tepen. Studie na izolovaných koronárních tepnách ukazují, že na rozdíl od adenosinu (silného arteriálního vazodilatancia) způsobuje nitroglycerin ve vysokých dávkách (8-32 mcg/kg) relaxaci hladkého svalstva velkých koronárních tepen (ale nikoli koronárních arteriol), čímž potlačuje koronární autoregulaci, o čemž svědčí zvýšení koronárního průtoku krve a saturace hemoglobinu kyslíkem v krvi koronárního sinu. Po ukončení infuze nitroglycerinu a snížení koncentrace nitrátů v krvi je pozorován pokles koronárního průtoku krve pod počáteční úroveň a normalizace saturace hemoglobinu v krvi koronárního sinu. Nicméně pokles intravaskulárního objemu u pacientů s normálním nebo mírně zvýšeným krevním tlakem levé komory (LVEDP) může vést k nadměrnému poklesu krevního tlaku a krevního oběhu ke snížení koronárního perfuzního tlaku a zhoršení ischemie myokardu, protože průtok krve myokardiem je více závislý na perfuzním tlaku.

Nitroglycerin rozšiřuje plicní cévy a způsobuje zvýšení krevního shuntu v plicích se snížením PaO2 o 30 % počáteční hodnoty.

Nitroglycerin rozšiřuje mozkové cévy a narušuje autoregulaci průtoku krve mozkem. Zvýšený intrakraniální objem může způsobit zvýšený intrakraniální tlak.

Všechny nitrovasodilatancia inhibují ADP a adrenalinem indukovanou agregaci krevních destiček a snižují hladiny destičkového faktoru 4.

Nitroprusid sodný má přímý účinek na hladké svaly cév, což způsobuje dilataci tepen a žil. Na rozdíl od nitroglycerinu nemá nitroprusid sodný antianginózní účinek. Snižuje přísun kyslíku do myokardu, může způsobit snížení průtoku krve myokardem v oblastech ischemie myokardu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a zvětšení segmentu ST u pacientů s infarktem myokardu.

Nitroprusid sodný způsobuje cerebrální vazodilataci, narušuje autoregulaci průtoku krve mozkem a zvyšuje nitrolební tlak a tlak mozkomíšního moku, což dále narušuje perfuzi míchy. Stejně jako nitroglycerin způsobuje plicní vazodilataci a výrazný intrapulmonální shunt krve s poklesem PaO2 o 30–40 % počáteční hodnoty. Proto by se při použití nitroprusidu sodného, zejména u pacientů se srdečním selháním, mělo zvýšit procento kyslíku ve vdechované směsi a aplikovat pozitivní endexpirační tlak (PEEP) v rozmezí 5–8 mm H2O.

V některých případech může být užívání nitrátů spojeno s rozvojem tolerance, tj. oslabením a někdy i vymizením jejich klinického účinku. Mechanismus rozvoje tolerance zůstává nejasný. Tento jev má větší klinický význam při pravidelné terapii nitráty. V průměru platí, že čím delší a konstantnější je koncentrace léku v krvi, tím výraznější je závislost na nitrátech. U některých pacientů se závislost na nitrátech může vyvinout velmi rychle - během několika dnů nebo dokonce hodin. Například při intravenózním podávání nitrátů na jednotkách intenzivní péče se první známky oslabení účinku často objevují již 10-12 hodin po zahájení podávání.

Závislost na nitrátech je víceméně reverzibilní jev. Pokud se na nitrát vyvinula závislost, pak se po vysazení léku citlivost na něj obvykle obnoví během několika dnů.

Bylo prokázáno, že pokud je doba bez působení nitrátů během dne 6-8 hodin, pak je riziko vzniku závislosti relativně malé. Princip prevence vzniku závislosti na nitrátech je založen na tomto vzorci - metodě jejich přerušovaného užívání.

Farmakokinetika

Po perorálním užití se nitroglycerin rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu, většina se rozloží již při prvním průchodu játry a pouze velmi malé množství se dostává do krevního oběhu v nezměněné podobě. Nitroglycerin se neváže na plazmatické bílkoviny. Stejně jako jiné organické estery kyseliny dusičné podléhá nitroglycerin nitrogenaci glutathionnitrátreduktázou, a to především v játrech a erytrocytech. Vzniklé dinitrity a mononitrity ve formě glukuronidů se z těla částečně vylučují ledvinami nebo podléhají další denitrogenaci za vzniku glycerolu. Dinitrity mají výrazně slabší vazodilatační účinek než nitroglycerin. T1/2 NG je pouze několik minut (2 minuty po intravenózním podání a 4,4 minuty po perorálním podání).

Nitroprusid sodný je nestabilní sloučenina, která musí být pro dosažení klinického účinku podávána kontinuální intravenózní infuzí. Molekula nitroprusidu sodného se spontánně rozkládá na 5 kyanidových iontů (CN-) a aktivní nitrososkupinu (N = O). Kyanidové ionty podléhají třem typům reakcí: vážou se na methemoglobin za vzniku kyanmethemoglobinu; pod vlivem rhodanázy v játrech a ledvinách se vážou na thiosulfát za vzniku thiokyanátu; kombinací s cytochromoxidázou zabraňují oxidaci tkání. Thiokyanát se pomalu vylučuje ledvinami. U pacientů s normální funkcí ledvin je jeho T1/2 3 dny, u pacientů s renálním selháním výrazně delší.

Kontraindikace

Léky této skupiny by neměly být používány u pacientů s anémií a těžkou hypovolemií kvůli možnosti vzniku hypotenze a zhoršení ischemie myokardu.

Podávání NNP je kontraindikováno u pacientů se zvýšeným nitrolebním tlakem a atrofií zrakového nervu. S opatrností by měl být používán u starších pacientů, stejně jako u pacientů trpících hypotyreózou a poruchou funkce ledvin. Podávání léku se nedoporučuje dětem a těhotným ženám.

Snášenlivost a nežádoucí účinky

Při dlouhodobém užívání je častým vedlejším účinkem nitroglycerinu výskyt bolestí hlavy (v důsledku expanze mozkových cév a protahování citlivých tkání obklopujících meningeální tepny). V anesteziologické praxi to nemá zásadní význam, protože lék se u pacientů používá během anestezie.

Nežádoucí účinky, které se vyskytují při krátkodobém podávání nitroglycerinu a NPI, jsou způsobeny především nadměrnou vazodilatací, která vede k hypotenzi. V případě předávkování nebo přecitlivělosti na tyto léky, stejně jako v případě hypovolémie, by měl pacient po užití nitrátů zaujmout vodorovnou polohu se zvednutým koncem lůžka u nohou, aby byl zajištěn žilní návrat krve do srdce.

Hypotenze způsobená nitroprusidem sodným je někdy doprovázena kompenzační tachykardií (zvýšení srdeční frekvence je asi o 20 %) a zvýšenou aktivitou reninu.

Plazma. Tyto účinky jsou častěji pozorovány za podmínek souběžné hypovolémie. Nitroprusid sodný způsobuje rozvoj koronárního steal syndromu.

Nitroglycerin i nitroprusid sodný mohou během operací na torakoabdominální aortě způsobit rozvoj syndromu krádeže míchy, snížit perfuzní tlak v míše pod úroveň komprese aorty a přispívat k její ischemii, čímž se zvyšuje výskyt neurologických poruch. Proto se tyto léky nepoužívají k úpravě krevního tlaku během těchto operací. Přednost se dává inhalačním anestetikům (isofluran, fluorothan) v kombinaci s antagonisty vápníku (nifedipin, nimodipin).

Zvýšené hladiny reninu a katecholaminů v plazmě při podávání nitroprusidu sodného jsou příčinou výrazného zvýšení krevního tlaku po ukončení jeho infuze. Současné užívání krátkodobě působících beta-blokátorů, jako je esmolol, umožňuje korekci tachykardie, která se při jejich užívání rozvíjí, snížení dávky a snížení rizika hypertenze po ukončení infuze nitroprusidu sodného.

Mnohem méně často jsou nežádoucí účinky způsobeny akumulací metabolických produktů nitroprusidu sodného v krvi: kyanidů a thiokyanátů. To může být způsobeno prodlouženou infuzí léku (déle než 24 hodin), jeho užíváním ve velkých dávkách nebo u pacientů s renálním selháním. Stav otravy se projevuje rozvojem metabolické acidózy, arytmie a zvýšeného obsahu kyslíku v žilní krvi (v důsledku neschopnosti tkání absorbovat kyslík). Časným příznakem otravy je tachyfylaxe (nutnost neustále zvyšovat dávku léku k dosažení požadovaného hypotenzního účinku).

Léčba otravy kyanidem zahrnuje mechanickou ventilaci čistým kyslíkem a intravenózní podání thiosíranu sodného (150 mg/kg po dobu 15 minut), který oxiduje hemoglobin na methemoglobin. Thiosíran sodný a methemoglobin aktivně vážou kyanid, čímž snižují jeho množství v krvi dostupné pro interakci s cytochromoxidázou. V případech otravy kyanidem se používá také oxykobalamin, který reaguje s volným kyanidem za vzniku kyanokobalaminu (vitamin B12). Oxykobalamin (0,1 g ve 100 ml 5% roztoku glukózy) se podává intravenózně, poté se pomalu intravenózně podává roztok thiosíranu sodného (12,5 g v 50 ml 5% roztoku glukózy).

K léčbě methemoglobinémie, která se rozvíjí při podávání velkých dávek nitrovasodilatancií, se používá 1% roztok methylenové modři (1-2 mg/kg po dobu 5 minut), která obnovuje methemoglobin na hemoglobin.

Interakce

Hluboká anestezie, předchozí použití neuroleptik, jiných antihypertenziv, antiadrenergních léků, blokátorů Ca2+ a benzodiazepinů může významně zesílit hypotenzní a vazodilatační účinek nitroglycerinu a nitroprusidu sodného.

Nitroprusid sodný neinteraguje přímo s myorelaxancii, ale snížení průtoku krve svaly během arteriální hypotenze, které způsobuje, nepřímo zpomaluje rozvoj NMB a prodlužuje její trvání. Inhibitor fosfodiesterázy eufylin podporuje zvýšení koncentrace cGMP, čímž zesiluje hypotenzní účinek nitroprusidu sodného.

Upozornění

Použití nitroglycerinu způsobuje pokles PaO2 v průměru o 17 % počáteční hodnoty. Proto je u pacientů se zhoršenou okysličovací funkcí plic, srdečním selháním, aby se zabránilo významnému poklesu PaO2, nutné zvýšit procento kyslíku ve vdechované směsi a používat PEEP v rozmezí 5-8 mm H2O. Nitroglycerin by měl být předepisován s opatrností pacientům s podezřením na poruchu kontraktility myokardu, pacientům s nízkým krevním tlakem, infarktem myokardu, ve stavu kardiogenního šoku, hypovolemie atd.

Infuze léku by měla být prováděna pod přímou (invazivní) kontrolou krevního tlaku vzhledem k možnosti prudkého poklesu krevního tlaku. V případě prudkého poklesu krevního tlaku by měl mít anesteziolog po ruce vazopresory.

[ 1 ], [ 2 ]