Agonisté alfa2-adrenoreceptorů

Centrální stimulace kardiovaskulárního systému je zprostředkována sympatickým nervovým systémem prostřednictvím adrenergních alfa2- a imidazolinových receptorů. Adrenergní alfa2-receptory jsou lokalizovány v mnoha částech mozku, ale největší počet z nich je v jádrech solitární dráhy. Imidazolinové receptory jsou lokalizovány především v rostrální ventrolaterální části prodloužené míchy a také v chromafinních buňkách dřeně nadledvin.

Methyldopa a guanfacin mají převážně stimulační účinek na a2-adrenoreceptory. Moxonidin a rilmenidin stimulují především imidazolinové receptory. Z antihypertenziv této skupiny má pouze klonidin formu pro papenterální podání a používá se v anesteziologické praxi v pre- i pooperačním období. Mezi vysoce selektivní stimulanty alfa2-adrenoreceptorů patří cizí agonisté alfa2-adrenoreceptorů - dexmedetomidin, který má antihypertenzní účinek, ale používá se hlavně jako sedativum během anestezie (dlouhodobě - pouze ve veterinární medicíně, ale do klinické praxe u lidí zaveden teprve nedávno).

Agonisté alfa2-adrenergních receptorů: místo v terapii

Klonidin lze úspěšně použít k úlevě od hypertenzních reakcí během operace a po ní, k prevenci hyperdynamické reakce organismu v reakci na stresové faktory (intubace, probuzení a extubace pacienta).

Pro premedikaci se klonidin podává perorálně nebo intramuskulárně. Při intravenózním podání klonidinu dochází zpočátku ke krátkodobému zvýšení krevního tlaku, po kterém následuje prodloužená hypotenze. Agonisty alfa2-adrenergních receptorů se doporučuje podávat intravenózně titrací.

Klonidin lze v perioperačním období použít jako analgetickou a sedativní složku celkové anestezie. V tomto případě je snížena hemodynamická odpověď na tracheální intubaci. Jako složka celkové anestezie pomáhá stabilizovat hemodynamiku, snižovat potřebu inhalačních anestetik (o 25–50 %), hypnotik (přibližně o 30 %) a opioidů (o 40–45 %). Pooperační podávání alfa2-agonistů také snižuje potřebu opioidů a zabraňuje rozvoji tolerance na ně.

Vzhledem k řadě vedlejších účinků, špatné ovladatelnosti a možnosti vzniku těžké hypotenze během indukce a udržování anestezie se klonidin dosud široce nepoužíval. V řadě klinických situací se však snadno používá k premedikaci, k zesilování účinků některých anestetik za účelem snížení jejich dávkování ve fázi udržování anestezie a k úlevě od obtížně léčitelných epizod intraoperační hypertenze. Používá se také v pooperačním období k úlevě od pooperační hypertenze.

Klonidin lze v pooperačním období použít k úlevě od zimnice.

Respirační deprese je doprovázena miózou a připomíná účinek opioidů. Léčba akutní otravy zahrnuje podporu ventilace, podávání atropinu nebo sympatomimetik ke kontrole bradykardie a objemovou podporu. V případě potřeby se předepisuje dopamin nebo dobutamin. Pro alfa2-agonisty existuje specifický antagonista - atipamezol, jehož podání rychle zvrátí jejich sedativní a sympatolytické účinky.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mechanismus účinku a farmakologické účinky

V důsledku stimulace centrálních a2-adrenoreceptorů léky této skupiny, a zejména klonidinem, dochází k inhibici vazomotorického centra, snížení sympatických impulsů z centrálního nervového systému a potlačení aktivity adrenergních systémů v periferii. Výsledným účinkem je snížení TPR a v menší míře SV, což se projevuje snížením krevního tlaku. Agonisté alfa2-adrenoreceptorů zpomalují srdeční frekvenci a snižují závažnost baroreceptorového reflexu zaměřeného na kompenzaci snížení krevního tlaku, což je další mechanismus pro rozvoj bradykardie. Klonidin snižuje tvorbu a obsah reninu v krevní plazmě, což také přispívá k rozvoji hypotenzního účinku při dlouhodobém užívání. Navzdory snížení krevního tlaku se hladina ledvinového průtoku krve nemění. Při dlouhodobém užívání způsobuje klonidin retenci sodíku a vody v těle a zvýšení TCP, což je jeden z důvodů snížení jeho účinnosti.

Ve vysokých dávkách agonisté alfa2-adrenoreceptorů aktivují periferní presynaptické a2-adrenoreceptory v zakončeních adrenergních neuronů, jejichž prostřednictvím je uvolňování norepinefrinu regulováno negativní zpětnou vazbou a tím způsobuje krátkodobé zvýšení krevního tlaku v důsledku vazokonstrikce. V terapeutických dávkách není prokázán presorický účinek klonidinu, ale v případě předávkování se může vyvinout těžká hypertenze.

Na rozdíl od GHB a fentolaminu snižuje klonidin krevní tlak, aniž by způsoboval výraznou posturální reakci. Klonidin také způsobuje snížení nitroočního tlaku snížením sekrece a zlepšením odtoku komorové vody.

Farmakologické účinky agonistů alfa2-adrenergních receptorů se neomezují pouze na antihypertenzní účinek. Klonidin a dexmedetomidin se také používají kvůli svým výrazným sedativním, anxiolytickým a analgetickým vlastnostem. Sedativní účinek je spojen s depresí hlavního adrenergního jádra mozku - locus ceruleus v kosodélníkové jamce prodloužené míchy. V důsledku potlačení mechanismů adenylátcyklázy a proteinkinázy dochází ke snížení neuronálních impulzů a uvolňování neurotransmiterů.

Klonidin má výrazný sedativní účinek a potlačuje hemodynamickou reakci organismu na stres (například hyperdynamickou reakci na intubaci, traumatickou fázi operace, probuzení a extubaci pacienta). I když vykazuje sedativní účinek a zesiluje účinek anestetik, klonidin významně neovlivňuje EEG obraz (což je velmi důležité při operacích brachiocefalických tepen).

Přestože analgetická aktivita klonidinu není dostatečná k dosažení perioperační analgezie, je lék schopen zesílit účinek celkových anestetik a narkotik, zejména při intrathekálním podání. Tento pozitivní účinek umožňuje významné snížení dávek anestetik a narkotik používaných během celkové anestezie. Důležitou vlastností klonidinu je jeho schopnost snižovat somatovegetativní projevy abstinenčních příznaků po opiátech a alkoholu, což je pravděpodobně také způsobeno snížením centrální adrenergní aktivity.

Klonidin prodlužuje trvání regionální anestezie a má také přímý účinek na postsynaptické alfa2 receptory v dorzálním rohu míchy.

Farmakokinetika

Klonidin se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu. Biologická dostupnost klonidinu při perorálním podání je v průměru 75–95 %. Jeho maximální koncentrace v plazmě je dosaženo po 3–5 hodinách. Léčivo je z 20 % vázáno na plazmatické bílkoviny. Jelikož je to lipofilní látka, snadno proniká hematoencefalickou bariérou (HBB) a má velký distribuční objem. T1/2 klonidinu je 8–12 hodin a může být prodloužen při selhání ledvin, protože přibližně polovina léčiva se z těla vylučuje ledvinami v nezměněné podobě.

Kontraindikace a varování

Klonidin by neměl být používán u pacientů s hypotenzí, kardiogenním šokem, intrakardiální blokádou a syndromem nemocného sinu. Při parenterálním podávání léku je nutné pečlivě sledovat krevní tlak, což umožní včasnou diagnostiku těžké hypotenze a včasnou korekci vzniklé komplikace.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Snášenlivost a nežádoucí účinky

Klonidin je pacienty obecně dobře snášen. Při jeho užívání, stejně jako u jiných antihypertenziv, se může vyvinout nadměrná hypotenze. U některých pacientů se rozvine závažná bradykardie, kterou lze eliminovat M-anticholinergiky. Při předepisování klonidinu k premedikaci se u pacientů může objevit sucho v ústech.

Agonisté alfa2-adrenoreceptorů mají výrazný sedativní účinek a letargie, která je považována za vedlejší účinek při léčbě arteriální hypertenze, je účelem předepisování léku během premedikace. Nevýhodou klonidinu je jeho špatná ovladatelnost, možnost vzniku těžké hypotenze po jeho použití jak během indukce, tak během anestezie, a také rozvoj abstinenčního syndromu, který se klinicky projevuje rozvojem těžké hypertenze 8–12 hodin po jeho vysazení. Toto je důležité vzít v úvahu při předoperační přípravě pacientů systematicky užívajících klonidin. Abstinenční syndrom je po jednorázovém užití klonidinu vzácný.

Předávkování klonidinem může být život ohrožující. Akutní otrava zahrnuje přechodnou hypertenzi následovanou hypotenzí, bradykardií, rozšířením komplexu QRS, poruchou vědomí a respirační depresí.

Interakce

Klonidin by se neměl užívat v kombinaci s tricyklickými antidepresivy, která mohou oslabit hypotenzní účinek klonidinu v důsledku alfa-adrenoblokujících vlastností tricyklických sloučenin. Oslabení hypotenzního účinku klonidinu je pozorováno také pod vlivem nifedipinu (antagonismus v účinku na intracelulární tok vápenatých iontů).

Neuroleptika mohou zesilovat sedativní a hypotenzní účinky alfa2-agonistů.