Antiarytmika

V anesteziologické a resuscitační praxi se primárně používají antiarytmika, která mají rychlý zastavující účinek, lze je podávat parenterálně a nemají velké množství dlouhodobých vedlejších účinků.

Poruchy srdečního rytmu jsou v praxi kardiologické anesteziologie poměrně časté a některé z nich mají důležitou prognostickou hodnotu a mohou vést k závažným komplikacím. Proto je pochopení etiologie a léčby poruch rytmu, ke kterým dochází během operace, velmi důležité pro bezpečnost pacienta. Poruchy srdečního rytmu, z nichž nejvýznamnější jsou ventrikulární arytmie, se mohou rozvinout při ischemii a infarktu myokardu, zvýšené dráždivosti myokardu z různých důvodů, srdečním selhání a dokonce i při příliš povrchní anestezii a manipulacích na srdci. V druhém případě může anesteziolog k zastavení ventrikulární extrasystoly potřebovat pouze prohloubit anestezii a analgezii podáním 0,1 nebo 0,2 mg fentanylu.

Klinické stavy predisponující k rozvoji poruch rytmu jsou podávání inhalačních anestetik, změny acidobazické a elektrolytové rovnováhy (hypokalemie, hypokalcemie, hypomagnezemie, acidóza), teplotní poruchy (hypotermie), hypoxie. V důsledku intenzivního přenosu draslíku do buněk pod vlivem zvýšené hladiny katecholaminů v plazmě se tedy může vyvinout hypokalemie, která při ischemii a akutním infarktu myokardu, stejně jako při srdečním selhání, přispívá k rozvoji poruch srdečního rytmu. Proto je pro anesteziologa důležité identifikovat a léčit základní příčinu poruch rytmu.

Klasifikace antiarytmik (AAD). Podle nejpoužívanější klasifikace Vaughana Williamse existují 4 třídy AAD. AAD se klasifikují v závislosti na souboru elektrofyziologických vlastností, díky nimž způsobují změny v rychlosti depolarizace a repolarizace buněk srdečního převodního systému.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Antiarytmika: místo v terapii

Při léčbě poruch rytmu v praxi anesteziologa je velmi důležité nejprve zjistit, pokud možno, příčinu vzniku poruch rytmu u pacienta a poté správnou volbu jednoho nebo druhého léku a také optimální léčebnou taktiku.

Anesteziolog musí vyloučit nedostatečnost anestezie, přítomnost elektrolytové nerovnováhy, výskyt srdečního selhání u pacienta, poruchy vedení vzruchů z jednoho či druhého důvodu (ischemie, nadměrné množství podaného kardioplegického roztoku, zbytkové účinky studené kardioplegie) a teprve poté vyvinout léčebnou taktiku.

Během intrakardiálních manipulací během kardiochirurgických zákroků se u pacientů může vyvinout extrasystolie, často polytopická. V těchto případech umožňuje profylaktické použití roztoku lidokainu v kombinaci s transfuzí 20% roztoku glukózy s draslíkem, tzv. „polarizační“ směsi, ne-li vyloučit jejich rozvoj (to je nemožné), tak v každém případě snížit riziko vzniku fibrilace síní nebo výskytu fibrilace síní. Mechanismus stabilizačního účinku glukózy v tomto případě spočívá ve zvýšení obsahu glykogenu pro potenciální využití glukózy jako energetického materiálu, zlepšení funkce K+-Na+ pumpy nezbytné pro stabilizaci buněčné membrány, snížení tvorby volných radikálů, posunu metabolismu z lipolytického na glykolytický, snížení hladiny volných mastných kyselin a minimalizaci mitochondriální dysfunkce. Tyto vlastnosti jsou doplněny pozitivním inotropním účinkem inzulinu přidaného do roztoku. Jeho pozitivní inotropní účinek je ekvivalentní infuzi dopaminu v dávce 3-4 mcg/kg/min.

Nejúčinnějším lékem k zastavení paroxysmální supraventrikulární tachykardie, která se vyvíjí během operace, je použití krátkodobě působícího beta-blokátoru esmololu a u pacientů s ischemickou chorobou srdeční během operace CABG podání adenosinu, zejména u pacientů s hypovolemií, protože snižuje spotřebu kyslíku myokardem o 23 %. Pouze v extrémních případech, kdy je farmakologická terapie neúčinná, se používá defibrilace. Pokud se během operace (vzácně) vyvine fibrilace síní nebo flutter síní, je léčebná taktika určena hladinou krevního tlaku. Pokud krevní tlak pacienta zůstává stabilní, je třeba upravit rovnováhu vody a elektrolytů, podat transfuzi roztoku draslíku nebo „polarizační“ směsi; pokud se objeví známky srdečního selhání, je třeba podat digoxin. Pokud krevní tlak klesne, je třeba okamžitě provést kardioverzi.

Adenosin je účinný u paroxysmálních supraventrikulárních tachykardií způsobených impulzním reentry, včetně paroxysmů u pacientů s Wolff-Parkinson-Whiteovým syndromem (WPW). Dříve byl adenosin považován za lék volby pro urgentní terapii paroxysmálních supraventrikulárních tachykardií, ale v současné době je v anesteziologické praxi ve většině případů vhodné používat krátkodobě působící beta-blokátory, jako je esmolol, protože použití adenosinu k těmto účelům v dávkách, které zastavují poruchy rytmu, může způsobit těžkou hypotenzi, k jejíž korekci mohou být nutná vazopresory. Jednorázové podání adenosinu umožňuje stanovit původ tachykardie se širokým komplexem QRS na EKG (tj. ventrikulární nebo supraventrikulární s poruchou vedení vzruchů). V druhém případě atrioventrikulární blokáda adenosinem odhaluje beta vlny a umožňuje stanovit diagnózu.

Nejúčinnějším lékem pro léčbu ventrikulárních extrasystol je lidokain, který se v rozšířené anesteziologické praxi stal v podstatě jediným lékem používaným k rychlé a účinné léčbě ventrikulárních extrasystol. Dobrý preventivní účinek u pacientů se sklonem k ventrikulární arytmii poskytuje použití lidokainu v roztoku draselných přípravků nebo „polarizační“ směsi. V případě ventrikulárních extrasystol (více než 5 za minutu), multifokálních, skupinových, je nutné zajistit dostatečnou anestezii a v případě potřeby prohloubit anestezii a analgezii podáním 0,2–0,3 mg fentanylu. V případě hypokalemie je nutné ji korigovat transfuzí glukózo-draselné směsi s inzulinem nebo pomalým podáváním draselných a hořčíkových přípravků. Lidokain se podává v dávce 1 mg/kg (obvykle 80 mg) ve 20 ml fyziologického roztoku, pokud nedojde k účinku, podání léku se opakuje ve stejné dávce. Současně se do směsi glukózy a draslíku nebo Ringerova laktátu (500 ml) přidá 200 mg lidokainu a podává se intravenózně kapačkou rychlostí 20-30 mcg/kg/min, aby se zabránilo vzniku „terapeutického vakua“ vzniklého v důsledku rychlé redistribuce léčiva.

Lidokain je lékem volby pro léčbu fibrilace srdeční fibrilace (VF) po kardioverzi. V případě neúspěšných pokusů o defibrilaci má často dobrý účinek předběžné intravenózní podání lidokainu v dávce 80-100 mg na pozadí rychlejší transfuze směsi glukózy a draslíku. Lidokain se úspěšně používá k prevenci vzniku ventrikulární arytmie během intrakardiálních operací, manipulací na srdci, diagnostických intrakardiálních vyšetření atd.

V současné době se bretylium tosylát doporučuje jako lék druhé volby pro léčbu komorové tachyarytmie a fibrilace ventriculární dysfunkce (VT) v případech, kdy jsou protišoky a lidokain neúčinné, s rozvojem opakované VT i přes podání lidokainu. Lze jej také použít při perzistujících komorových tachyarytmiích. V těchto případech však mohou být lékem volby beta-blokátory, zejména esmolol. Antiarytmika se používají jako jednorázová intravenózní injekce v dávce 5 mg/kg nebo kontinuální infuze rychlostí 1-2 mg/70 kg/min. Bretylium tosylát je často účinný při arytmiích způsobených intoxikací glykosidy.

Amiodaron je účinné antiarytmikum pro různé poruchy rytmu, včetně supraventrikulárních a ventrikulárních extrasystol, refrakterní supraventrikulární tachykardie, zejména spojené s WPW syndromem, a fibrilace síní, fibrilace síní a flutteru síní. Amiodaron je nejúčinnější u chronických arytmií. Při fibrilaci síní zpomaluje ventrikulární rytmus a může obnovit sinusový rytmus. Používá se k udržení sinusového rytmu po kardioverzi při fibrilaci nebo flutteru síní. Lék by měl být vždy používán s opatrností, protože i krátkodobé užívání může vést k závažné intoxikaci. V anesteziologii se tento lék prakticky nepoužívá, a to především kvůli dlouhé době potřebné k dosažení účinku a dlouhodobému přetrvávání nežádoucích účinků. Nejčastěji se používá v pooperačním období u pacientů po operaci srdce.

Propafenon se používá k zastavení ventrikulární extrasystoly, paroxysmální VT, fibrilace síní, k prevenci relapsů, atrioventrikulární reciproční tachykardie, rekurentní supraventrikulární tachykardie (WPW syndrom). Tento lék nenašel uplatnění v anesteziologické praxi kvůli dostupnosti jiných, účinnějších a rychleji působících léků.

Nibentan se používá k prevenci a léčbě přetrvávající ventrikulární tachykardie a fibrilace, k léčbě supraventrikulárních a ventrikulárních arytmií, k léčbě přetrvávajících ventrikulárních tachyarytmií a k léčbě akutního nebo přetrvávajícího flutteru a fibrilace síní. Méně účinný byl při léčbě síňové extrasystoly. Lék se používá hlavně při resuscitaci a intenzivní péči.

Hlavní indikací pro použití ibutilidu je akutně vyvinutý flutter nebo fibrilace síní, u kterých zajišťuje obnovení sinusového rytmu u 80–90 % pacientů. Hlavní vlastností omezující jeho použití je relativně častý arytmogenní účinek (ventrikulární arytmie typu „piroueta“ se vyvíjí u 5 %) a v souvislosti s tím nutnost monitorovat EKG po dobu 4 hodin po podání léku.

Ibutilid se používá k léčbě a prevenci supraventrikulárních, nodálních a ventrikulárních poruch rytmu, zejména v případech, které nereagují na terapii lidokainem. Za tímto účelem se lék podává intravenózně pomalu v dávce 100 mg (asi 1,5 mg/kg) v 5minutových intervalech, dokud není dosaženo účinku, nebo v celkové dávce 1 g, za stálého monitorování krevního tlaku a EKG. Používá se také k léčbě flutteru síní a paroxysmální fibrilace síní. V případě hypotenze nebo rozšíření komplexu QRS o 50 % nebo více se lék vysadí. V případě potřeby se k úpravě hypotenze používají vazopresory. Pro udržení účinné terapeutické koncentrace v plazmě (4-8 mcg/ml) se lék podává kapačkou rychlostí 20-80 mcg/kg/min. Vzhledem k výraznému negativnímu inotropnímu účinku a často pozorované hypersenzitivní reakci pacientů na tento lék, jakož i k dostupnosti snadněji kontrolovatelných a méně toxických léků v anesteziologické praxi se však používá relativně zřídka.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Mechanismus účinku a farmakologické účinky

Přesné mechanismy a místa účinku mnoha antiarytmik dosud nebyly plně objasněny. Většina z nich však funguje podobným způsobem. Antiarytmika se vážou na kanály a brány, které řídí tok iontů přes membrány srdečních buněk. V důsledku toho se mění rychlost a trvání fází akčního potenciálu a odpovídajícím způsobem se mění i základní elektrofyziologické vlastnosti srdeční tkáně: rychlost vedení vzruchů, refrakterita a automaticita.

Během fáze 0 dochází k rychlé depolarizaci buněčné membrány v důsledku rychlého přílivu sodíkových iontů kanály, které tyto ionty selektivně propouštějí.

• Fáze 1 je charakterizována krátkým počátečním obdobím rychlé repolarizace, zejména v důsledku uvolňování draslíkových iontů z buňky.
• Fáze 2 odráží období pomalé repolarizace, ke které dochází hlavně v důsledku pomalého toku vápenatých iontů z extracelulárního prostoru do buňky přes vápenaté kanály.
• Fáze 3 je druhé období rychlé repolarizace, během kterého se ionty draslíku pohybují z buňky ven.
• Fáze 4 charakterizuje stav úplné repolarizace, během které se ionty draslíku vracejí do buňky a ionty sodíku a vápníku ji opouštějí. Během této fáze se obsah buňky, která se automaticky vybíjí, postupně stává méně záporným, dokud není dosaženo potenciálu (práhu), který umožňuje rychlou depolarizaci (fáze 0), a celý cyklus se opakuje. Buňky, které samy o sobě nejsou automatické, jsou závislé na průchodu akčních potenciálů z jiných buněk, aby zahájily depolarizaci.

Hlavní charakteristikou AAS třídy I je jejich schopnost blokovat rychlé sodíkové kanály. Mnoho z nich však má také blokující účinek na draslíkové kanály, i když slabší než antiarytmika třídy III. Podle závažnosti blokujícího účinku sodíku a draslíku se léky třídy I dělí do 3 podtříd: IA, IB a 1C.

Antiarytmika třídy IA blokováním rychlých sodíkových kanálů zpomalují fázi 0 akčního potenciálu a mírně zpomalují rychlost vedení impulsu. V důsledku blokády draslíkových kanálů se prodlužuje akční potenciál a refrakterita. Tyto elektrofyziologické účinky se projevují v tkáních síní i komor, proto mají antiarytmika třídy IA potenciální účinnost u síňových a komorových tachyarytmií. Antiarytmika jsou schopna potlačit automaticitu sinusového uzlu, která se častěji projevuje v jeho patologii.

Antiarytmika třídy IB mají při normální srdeční frekvenci relativně malý vliv na rychlé sodíkové kanály, a tedy i na rychlost vedení vzruchu. Jejich hlavním účinkem je zkrácení trvání akčního potenciálu a v důsledku toho zkrácení refrakterních period. Nicméně při vysokých srdečních frekvencích, stejně jako za přítomnosti ischemie, hypokalemie nebo acidózy, mohou některá antiarytmika, jako je lidokain, významně zpomalit depolarizaci a rychlost vedení vzruchu. Antiarytmika třídy IB mají malý vliv na síně (s výjimkou fenytoinu), a proto jsou užitečná pouze k léčbě ventrikulárních arytmií. Antiarytmika potlačují automaticitu sinusového uzlu. Lidokain je tedy schopen potlačit normální i abnormální automaticitu, která může vést k asystolii, pokud je podána na pozadí komorového únikového rytmu.

Léky třídy 1C se vyznačují výrazným účinkem na rychlé sodíkové kanály, protože mají pomalou kinetiku vazby, což určuje významné zpomalení rychlosti vedení vzruchů i při normální srdeční frekvenci. Vliv těchto léků na repolarizaci je nevýznamný. Antiarytmika třídy 1C mají srovnatelný účinek na tkáně síní a komor a jsou užitečná při síňových a komorových tachyarytmiích. Antiarytmika potlačují automaticitu sinusového uzlu. Na rozdíl od jiných antiarytmik třídy 1C přispívá propafenon k mírnému prodloužení refrakterních period ve všech srdečních tkáních. Kromě toho má propafenon středně výrazné beta-blokující a vápníkové blokující vlastnosti.

Léky třídy II zahrnují beta-blokátory, jejichž hlavní antiarytmický účinek spočívá v potlačení arytmogenních účinků katecholaminů.

Obecným mechanismem antiarytmického účinku léků třídy III je prodloužení akčního potenciálu blokováním draslíkových kanálů, které zprostředkovávají repolarizaci, čímž se prodlužují refrakterní periody srdeční tkáně. Všichni zástupci této třídy léků mají další elektrofyziologické vlastnosti, které přispívají k jejich účinnosti a toxicitě. Léčivo se vyznačuje inverzní frekvenční závislostí, tj. při pomalé srdeční frekvenci je prodloužení akčního potenciálu nejvýraznější a se zvýšením srdeční frekvence se účinek snižuje. Tento účinek je však u amiodaronu slabě projeven. Na rozdíl od jiných antiarytmik třídy III je amiodaron schopen mírně blokovat sodíkové kanály, způsobovat nekompetitivní blokádu beta-adrenergních receptorů a také do určité míry způsobovat blokádu kalciových kanálů.

Bretilium tosylát se svými farmakodynamickými vlastnostmi řadí mezi periferní sympatolytika. Antiarytmika mají bifázický účinek, stimulují uvolňování norepinefrinu z presynaptických nervových zakončení, což vysvětluje rozvoj hypertenze a tachykardie bezprostředně po jeho podání. Ve 2. fázi antiarytmika zabraňují uvolňování mediátoru do synaptické štěrbiny, což způsobuje periferní adrenergní blokádu a chemickou sympatektomii srdce. 3. fáze účinku spočívá v blokování reabsorpce katecholaminů. Z tohoto důvodu byl dříve používán jako antihypertenzivum, ale rychle se na něj vyvíjí tolerance a v současné době se lék k léčbě hypertenze nepoužívá. Bretylium tosylát snižuje práh fibrilace (snižuje výbojový výkon potřebný k defibrilaci) a zabraňuje recidivě fibrilace komor (VF) a ventrikulární tachykardie (VT) u pacientů s těžkou srdeční patologií.

Sotalol má jak nekardioselektivní beta-blokátorové, tak i antiarytmické vlastnosti třídy III, protože prodlužuje srdeční akční potenciál v síních a komorách. Sotalol způsobuje na dávce závislé prodloužení QT intervalu.

Nibentan způsobuje 2–3krát výraznější prodloužení akčního potenciálu ve srovnání se sotalolem. Zároveň nemá významný vliv na sílu kontrakce papilárních svalů. Nibentan snižuje frekvenci ventrikulární extrasystoly a zvyšuje práh pro rozvoj fibrilace síní (VF). V tomto ohledu je 5–10krát účinnější než sotalol. Antiarytmika neovlivňují automaticitu sinusového uzlu, intraatriální, AV a intraventrikulární vedení. Má výrazný antiarytmický účinek u pacientů s flutterem nebo fibrilací síní. Jeho účinnost u pacientů s přetrvávajícím flutterem nebo fibrilací síní je 90 %, respektive 83 %. Má méně výrazný účinek v zastavení síňové extrasystoly.

Ibutilid je nový a unikátní lék třídy III, protože prodlužuje akční potenciál primárně blokováním sodíkových proudů směrem dovnitř, nikoli draslíkových proudů směrem ven. Stejně jako sotalol způsobuje ibutilid prodloužení QT intervalu závislé na dávce. Ibutilid mírně zpomaluje sinusový rytmus a zpomaluje AV vedení.

Mezi AAS třídy VI patří verapamil a diltiazem. Tato antiarytmika inhibují pomalé kalciové kanály zodpovědné za depolarizaci dvou hlavních struktur: satro- a atrioventrikulárních uzlů. Verapamil a diltiazem potlačují automaticitu, zpomalují vedení vzruchů a zvyšují refrakternost v satro- a atrioventrálních uzlech. Účinek blokátorů kalciových kanálů na myokard síní a komor je zpravidla minimální nebo chybí. Pomalé kalciové kanály se však podílejí na rozvoji časných i pozdních afterdepolarizací. Antiarytmika třídy VI jsou schopna potlačit afterdepolarizace a arytmie, které způsobují. Ve vzácných případech se verapamil a diltiazem používají k léčbě ventrikulárních arytmií.

Mechanismus antiarytmického účinku adenosinu, léku, který není zahrnut v klasifikaci Vaughana Williamse, je spojen se zvýšením vodivosti draslíku a potlačením vstupu Ca2+ indukovaného cAMP do buňky. V důsledku toho se rozvíjí výrazná hyperpolarizace a potlačení vápníkem závislých akčních potenciálů. Při jednorázovém podání adenosin způsobuje přímou inhibici vodivosti v AV uzlu a zvyšuje jeho refrakternost, přičemž má nevýznamný vliv na SA uzel.

Arytmogenní účinek. Antiarytmika mohou kromě antiarytmického účinku vyvolat i arytmogenní účinek, tj. mohou sama vyvolat arytmie. Tato vlastnost AAS přímo souvisí s jejich hlavními mechanismy účinku, a to změnami rychlosti vedení vzruchu a trváním refrakterních period. Změny rychlosti vedení vzruchu nebo refrakternosti v různých částech reentry smyčky tak mohou eliminovat kritické vztahy, při kterých dochází k iniciaci a udržování recipročních arytmií. Nejčastěji antiarytmika třídy 1C způsobují zhoršení recipročních arytmií, protože významně zpomalují rychlost vedení vzruchu. Tato vlastnost je v mírně menší míře projevena u léků třídy IA a ještě méně u léků třídy IB a III. Tento typ arytmie je častěji pozorován u pacientů se srdečním onemocněním.

Torsades de pointes (pirouety) jsou dalším typem arytmogenního účinku AAS. Tento typ arytmie se projevuje jako polymorfní VT způsobená prodloužením QT intervalu nebo jinými abnormalitami repolarizace. Za příčinu těchto arytmií se považuje rozvoj časných afterdepolarizací, které mohou být důsledkem užívání AAS třídy IA a III. Toxické dávky digoxinu mohou také způsobit polymorfní VT, ale v důsledku vzniku pozdních afterdepolarizací. Pro projevení tohoto typu arytmie není nutné srdeční onemocnění. Vyvíjejí se, pokud nějaký faktor, například antiarytmika, prodlužuje akční potenciál. Torsades de pointes (pirouety) se nejčastěji objevují v prvních 3–4 dnech léčby, což vyžaduje monitorování EKG.

Hemodynamické účinky. Většina AAS ovlivňuje hemodynamické parametry, což v závislosti na jejich závažnosti omezuje možnosti jejich použití a působí jako vedlejší účinky. Lidokain má nejmenší vliv na krevní tlak a kontraktilitu myokardu. Podání lidokainu v dávce 1 mg/kg je doprovázeno pouze krátkodobým (v 1.–3. minutě) poklesem SOS a MOS, práce levé komory o 15, 19 a 21 % počáteční úrovně. Určitý pokles srdeční tepové frekvence (HR) (5 ± 2) je pozorován pouze ve 3. minutě. Již v 5. minutě se výše uvedené ukazatele neliší od počátečních.

Antiarytmika třídy IA mají výrazný hypotenzní účinek, zejména při intravenózním podání, a bretylium tosylát, v menší míře je to charakteristické pro léky jiných tříd. Adenosin rozšiřuje koronární a periferní tepny, což způsobuje snížení krevního tlaku, ale tyto účinky jsou krátkodobé.

Disopyramid má nejvýraznější negativní inotropní účinek, a proto se nedoporučuje pacientům se srdečním selháním. Prokainamid má výrazně slabší vliv na kontraktilitu myokardu. Propafenon má mírný účinek. Amiodaron způsobuje dilataci periferních cév, pravděpodobně v důsledku blokujícího účinku alfa-adrenergních receptorů a blokády kalciových kanálů. Při intravenózním podání (5-10 mg/kg) způsobuje amiodaron snížení kontraktility myokardu, což se projevuje snížením ejekční frakce levé komory (LVED), první derivace rychlosti zvýšení tlaku v aortě (dP/dUDK), středního aortálního tlaku, LVED, OPS a SV.

Farmakokinetika

Prokainamid se snadno vstřebává v žaludku, jeho účinek se projeví během hodiny. Při intravenózním podání lék začíná působit téměř okamžitě. Terapeutická hladina léku v plazmě je obvykle od 4 do 10 μg/ml. Méně než 20 % léku se váže na plazmatické bílkoviny. Jeho T1/2 je 3 hodiny. Léčivo se metabolizuje v játrech acetylací. Hlavní metabolit N-acetylprokainamid má antiarytmický účinek (prodlužuje repolarizaci), má toxický účinek a vylučuje se ledvinami. T1/2 N-acetylprokainamidu je 6-8 hodin. U pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin nebo se sníženým prokrvením těchto orgánů (například se srdečním selháním) je vylučování prokainamidu a jeho metabolitu z těla výrazně zpomaleno, což vyžaduje snížení dávky užívaného léku. Intoxikace se rozvíjí, když je koncentrace léku v plazmě vyšší než 12 μg/ml.

Antiarytmický účinek lidokainu je do značné míry určen jeho koncentrací v ischemickém myokardu, zatímco jeho obsah v žilní nebo arteriální krvi a ve zdravých oblastech myokardu není významný. Pokles koncentrace lidokainu v krevní plazmě po jeho intravenózním podání, stejně jako u podání mnoha jiných léků, má dvoufázový charakter. Bezprostředně po intravenózním podání se lék nachází převážně v krevní plazmě a poté se přenáší do tkání. Období, během kterého se lék přesouvá do tkání, se nazývá redistribuční fáze, její trvání u lidokainu je 30 minut. Po dokončení tohoto období dochází k pomalému poklesu obsahu léku, nazývanému ekvilibrační fáze neboli eliminace, během níž jsou hladiny léku v krevní plazmě a tkáních v rovnovážném stavu. Účinek léku bude tedy optimální, pokud se jeho obsah v buňkách myokardu blíží jeho koncentraci v krevní plazmě. Po podání dávky lidokainu se tedy jeho antiarytmický účinek projeví v rané fázi distribuční fáze a ustane, když jeho obsah klesne pod minimální účinnou hodnotu. Proto by pro dosažení účinku, který by byl udržen během fáze ustálení, měla být podána velká počáteční dávka nebo opakovaně podávané malé dávky léku. T1/2 lidokainu je 100 min. Asi 70 % léku se váže na plazmatické bílkoviny, 70–90 % podaného lidokainu se metabolizuje v játrech za vzniku monoethyl-glycin-xylididu a glycin-xylididu, které mají antiarytmický účinek. Asi 10 % lidokainu se vylučuje močí v nezměněné podobě. Metabolické produkty se také vylučují ledvinami. Toxický účinek lidokainu po intravenózním podání je způsoben akumulací monoethyl-glycin-xylididu v těle. Proto by u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin (pacienti s chronickým selháním ledvin), stejně jako u pacientů se srdečním selháním, starších osob, měla být dávka intravenózních léků přibližně poloviční než u zdravých osob. Terapeutická koncentrace lidokainu v plazmě se pohybuje v rozmezí 1,5 až 5 μg/ml, klinické příznaky intoxikace se objevují, když je jeho obsah v plazmě nad 9 μg/ml.

Propafenon se téměř úplně (85-97 %) váže na krevní a tkáňové bílkoviny. Distribuční objem je 3-4 l/kg. Léčivo se metabolizuje v játrech za účasti systému cytochromu P450 za vzniku aktivních produktů štěpení: 5-hydroxypropafenonu, N-depropylpropafenonu. Drtivá většina lidí má rychlý typ metabolizace (oxidace) tohoto léčiva. T1/2 u nich je 2-10 hodin (v průměru 5,5 hodiny). U přibližně 7 % pacientů dochází k oxidaci pomalou rychlostí. T1/2 u těchto osob je 10-32 hodin (v průměru 17,2 hodiny). Proto je při podávání ekvivalentních dávek u nich koncentrace léčiva v plazmě vyšší než u ostatních lidí. 15-35 % metabolitů se vylučuje ledvinami, většina léčiva se vylučuje žlučí ve formě glukuronidů a sulfátů.

Zvláštností farmakokinetiky amiodaronu je dlouhý T1/2, který se pohybuje od 14 do 107 dnů. Efektivní koncentrace v plazmě je přibližně 1-2 μg/ml, zatímco koncentrace v srdci je přibližně 30krát vyšší. Velký distribuční objem (1,3-70 l/kg) naznačuje, že v krvi zůstává malé množství léčiva, což vyžaduje podání nasycovací dávky. Vzhledem k vysoké rozpustnosti amiodaronu v tucích se významně hromadí v tukové a dalších tkáních těla. Pomalé dosažení účinné terapeutické koncentrace léčiva v krvi i při intravenózním podání (5 mg/kg po dobu 30 minut) omezuje jeho efektivní použití během chirurgických zákroků. I při velkých nasycovacích dávkách je k nasycení tkáňových depot amiodaronem zapotřebí 15-30 dnů. Pokud se objeví nežádoucí účinky, přetrvávají dlouhodobě i po vysazení léku. Amiodaron je téměř kompletně metabolizován v játrech a z těla se vylučuje žlučí a střevy.

Tosylát bretylia se podává pouze intravenózně, protože se ve střevě špatně vstřebává. Antiarytmika jsou aktivně vychytávána tkáněmi. Několik hodin po podání může být koncentrace tosylátu bretylia v myokardu až 10krát vyšší než jeho hladina v séru. Maximální koncentrace v krvi je dosaženo po 1 hodině a maximálního účinku po 6–9 hodinách. Léčivo se vylučuje ledvinami z 80 % v nezměněné podobě. T1/2 je 9 hodin. Délka účinku tosylátu bretylia po jednorázovém podání se pohybuje od 6 do 24 hodin.

T1/2 nibentanu po intravenózním podání je 4 hodiny, jeho clearance je 4,6 ml/min a doba oběhu v těle je 5,7 hodiny. U pacientů se supraventrikulární tachykardií je T1/2 z cévního řečiště po podání léku v dávce 0,25 mg/kg přibližně 2 hodiny, clearance je 0,9 l/min a distribuční objem je 125 l/kg. Nibentan se metabolizuje v játrech za vzniku dvou metabolitů, z nichž jeden má významný antiarytmický účinek podobný nibentanu. Léčivo se vylučuje žlučí a střevy.

Vzhledem k nízké absorpci při perorálním podání se ibutilid používá výhradně intravenózně. Asi 40 % léčiva v krevní plazmě se váže na plazmatické bílkoviny. Malý distribuční objem (11 l/kg) naznačuje jeho převážné ukládání v cévním řečišti. T1/2 je asi 6 hodin (od 2 do 12 hodin). Plazmatická clearance léčiva se blíží rychlosti průtoku krve játry (asi 29 ml/min/kg tělesné hmotnosti). Léčivo se metabolizuje převážně v játrech omega-oxidací následovanou beta-oxidací heptylového postranního řetězce ibutilidu. Z 8 metabolitů má antiarytmickou aktivitu pouze omega-hydroxymetabolit ibutilidu. 82 % produktů metabolizace léčiva se vylučuje převážně ledvinami (7 % v nezměněné podobě) a asi 19 % stolicí.

Adenosin je po intravenózním podání zachycen erytrocyty a vaskulárními endoteliálními buňkami, kde je rychle metabolizován adenosindeaminázou za vzniku elektrofyziologicky neaktivních metabolitů inosinu a adenosinmonofosfátu. Vzhledem k tomu, že metabolismus léčiv není spojen s játry, přítomnost jaterního selhání neovlivňuje T1/2 adenosinu, který je přibližně 10 sekund. Adenosin se vylučuje ledvinami jako neaktivní sloučeniny.

Klasifikace antiarytmik

• Třída I - rychlé blokátory sodíkových kanálů:
  • 1a (chinidin, prokainamid, disopyramid, primalium-butartrát);
  • 1b (lidokain, bumekain, mexiletin, fenytoin);
  • 1c (propafenon, etacizin, lappakonitin, moricizin);
• třída II - blokátory beta-adrenergních receptorů (propranolol, esmolol atd.);
• třída III - blokátory draslíkových kanálů (amiodaron, bretylium tosylát, sotalol, ibutilid, nibentan);
• třída IV - blokátory kalciových kanálů (verapamil, diltiazem).

V praxi se jako antiarytmika používají i další léky, které nelze kvůli jejich elektrofyziologickým vlastnostem zařadit do žádné z klasifikačních skupin Vaughana Williamse. Patří mezi ně srdeční glykosidy, hořečnaté a draselné soli, adenosin a některé další.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Kontraindikace

Obecnými kontraindikacemi pro téměř všechna antiarytmika jsou AV blokáda různého stupně, bradykardie, slabost sinusového uzlu, prodloužení QT intervalu o více než 440 ms, hypokalemie, hypomagnezemie, srdeční selhání a kardiogenní šok.

Užívání léků je kontraindikováno v případě zvýšené individuální citlivosti na ně. Prokainamid, propafenon, amiodaron a adenosin se nepředepisují pro bronchiální astma a CHOPN.

Prokainamid je kontraindikován u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin, systémovým lupus erythematodes a myasthenií. Lidokain není indikován, pokud má pacient v anamnéze epileptiformní záchvaty. Propafenon by neměl být používán u pacientů s myasthenií, závažnými elektrolytovými poruchami a poruchou funkce jater a ledvin.

Tosylát bretylia je kontraindikován u pacientů s fixním srdečním výdejem, plicní hypertenzí, stenózou aortální chlopně, akutní cerebrovaskulární příhodou a těžkým selháním ledvin.

[ 17 ], [ 18 ]

Snášenlivost a nežádoucí účinky

Nejméně nežádoucích účinků je pozorováno při použití lidokainu. Při použití v terapeutických dávkách jsou antiarytmika pacienty obvykle dobře snášena. Intoxikace lidokainem (ospalost a dezorientace, následovaná rozvojem svalových záškubů, sluchových halucinací a v závažných případech záchvatů) se v praxi kardiologické anesteziologie prakticky nevyskytuje a je pozorována zejména při použití lidokainu k regionální anestezii. Nežádoucí účinky adenosinu jsou vzhledem ke krátkému trvání jeho účinku nevýznamné. Závažné nežádoucí účinky jsou extrémně vzácné.

Většina nežádoucích účinků antiarytmik souvisí s jejich hlavními elektrofyziologickými účinky. Vzhledem k prodloužení AV vedení může mnoho antiarytmik způsobit bradykardii. Pravděpodobnost jejího vzniku se zvyšuje se zvyšující se dávkou. Adenosin tak může se zvyšující se dávkou způsobit výraznou bradykardii, která rychle odezní po ukončení infuze léku nebo intravenózním podání atropinu. Bradykardie se při podávání nibentanu vyskytuje jen zřídka. Lidokain a bretylium tosylát nezpůsobují rozvoj bradykardie, protože neprodlužují AV vedení.

Mnoho antiarytmik se ve větší či menší míře vyznačuje arytmogenním účinkem, který se může projevit rozvojem nebezpečných ventrikulárních arytmií, jako je torsades de pointes. Tato arytmie se nejčastěji rozvíjí při předepisování léků, které prodlužují QT interval: léků tříd IA a III. Ačkoli amiodaron, stejně jako jiné léky třídy III, způsobuje blokádu draslíkových kanálů a v důsledku toho prodlužuje QT interval, při jeho intravenózním podání je rozvoj komorové tachykardie pozorován jen zřídka. Mírné prodloužení QT intervalu proto není indikací k ukončení jeho podávání. Lidokain, stejně jako jiné antiarytmika, která způsobují blokádu sodíkových kanálů, zpomaluje ventrikulární excitaci, a proto se u pacientů s AV blokádou, závislou pouze na idioventrikulárním rytmu, může při použití lidokainu vyvinout asystolie. Podobnou situaci lze pozorovat i při profylaktickém použití lidokainu po odstranění aortální svorky za účelem obnovení sinusového rytmu po jednorázové defibrilaci. Propafenon má tlumící účinek na sinusový uzel a může způsobit jeho slabost a při rychlém podání i zástavu srdce. Ve vzácných případech je možná AV disociace. Užívání adenosinu ve velkých dávkách může způsobit útlum aktivity sinusového uzlu a ventrikulárního automatizmu, což může vést k přechodné ztrátě srdečních cyklů.

Všechna antiarytmika jsou schopna ve větší či menší míře snižovat krevní tlak. Tento účinek je nejvýraznější u bretylium tosylátu, který je svým mechanismem účinku sympatolytikem. Bretylium tosylát se hromadí v periferních adrenergních nervových zakončeních. Zpočátku převládá sympatomimetický účinek v důsledku uvolňování norepinefrinu. Následně bretylium tosylát blokuje uvolňování norepinefrinu, což je spojeno s adrenergní blokádou neuronu. To se může projevit rozvojem těžké hypotenze.

Antiarytmika třídy I a amiodaron mohou zhoršit nebo dokonce způsobit srdeční selhání, zejména na pozadí snížené kontraktility levé komory v důsledku negativního inotropního účinku těchto léků. Lidokain má výrazný negativní inotropní účinek pouze při vysokých koncentracích léku v krevní plazmě.

Antiarytmika třídy IA způsobují řadu nežádoucích účinků v důsledku anticholinergního účinku, které se projevují suchem v ústech, poruchou akomodace, potížemi s močením, zejména u starších pacientů s hypertrofií prostaty. Anticholinergní účinek je méně výrazný při zavedení prokainamidu.

Propafenon, amiodaron a adenosin mohou způsobit bronchospasmus. Tento účinek je však založen na odlišných mechanismech. Bronchospastický účinek propafenonu a amiodaronu je dán jejich schopností blokovat beta-adrenergní receptory průdušek. Adenosin může (vzácně) vyvolat rozvoj bronchospasmu, zejména u lidí trpících bronchiálním astmatem. Interakce adenosinu s adenosinovými receptory subtypu A2b u těchto pacientů vede k uvolnění histaminu, který následně způsobuje bronchospasmus stimulací H1 receptorů.

Mezi další nežádoucí účinky adenosinu patří schopnost snižovat plicní cévní odpor, zvyšovat intrapulmonální shunt a snižovat arteriální saturaci kyslíkem (SaO2) potlačením plicní hypoxické vazokonstrikce podobně jako u NH a NNH, i když v mnohem menší míře. Adenosin může způsobit renální vazokonstrikci, která je doprovázena snížením průtoku krve ledvinami, rychlosti glomerulární filtrace a diurézy.

Užívání propafenonu, stejně jako prokainamidu, může být spojeno s rozvojem alergické reakce.

Lidokain, který má vlastnosti lokálních anestetik, může způsobit nežádoucí účinky z centrálního nervového systému (křeče, mdloby, zástava dýchání) pouze při podání toxických dávek.

Interakce

Antiarytmika mají poměrně širokou škálu lékových interakcí, a to jak farmakodynamické, tak farmakokinetické povahy.

Prokainamid zesiluje účinek antiarytmik, anticholinergních a cytostatických látek, stejně jako myorelaxancií. Léčivo snižuje aktivitu antimyastenických látek. Nebyly zaznamenány žádné interakce prokainamidu s warfarinem a digoxinem.

Podání lidokainu s beta-blokátory zvyšuje pravděpodobnost hypotenze a bradykardie. Propranolol a cimetidin zvyšují koncentraci lidokainu v plazmě, čímž ho vytěsňují z vazby na proteiny a zpomalují jeho inaktivaci v játrech. Lidokain zesiluje účinek intravenózních anestetik, hypnotik a sedativ, stejně jako myorelaxancií.

Cimetidin inhibuje systém P450 a může zpomalovat metabolismus propafenonu. Propafenon zvyšuje koncentraci digoxinu a warfarinu a zesiluje jejich účinek, což je třeba vzít v úvahu u pacientů, kteří dlouhodobě užívali glykosidy. Propafenon snižuje vylučování metoprololu a propranololu, proto je třeba při užívání propafenonu snížit jejich dávky. Současné užívání s lokálními anestetiky zvyšuje pravděpodobnost poškození CNS.

U pacientů užívajících digoxin současně s amiodaronem dochází k jeho vytěsnění z vazby na proteiny a ke zvýšení jeho plazmatické koncentrace. U pacientů užívajících warfarin, theofylin, chinidin a prokainamid amiodaron snižuje jejich clearance. V důsledku toho se účinek těchto léků zesiluje. Současné užívání amiodaronu a beta-blokátorů zvyšuje riziko hypotenze a bradykardie.

Užívání bretylium-tosylátu s jinými antiarytmiky někdy snižuje jeho účinnost. Bretylium-tosylát zvyšuje toxicitu srdečních glykosidů a zesiluje presorický účinek intravenózně podávaných katecholaminů (norepinefrin, dobutamin). Bretylium-tosylát může zesilovat hypotenzní účinek současně podávaných vazodilatačních léků.

Dipyridamol zesiluje účinek adenosinu blokováním jeho vychytávání buňkami a zpomalením jeho metabolismu. Účinek adenosinu je také zesílen karbamazepinem. Naproti tomu methylxanthiny (kofein, aminofylin) jsou antagonisty a jeho účinek oslabují.

Upozornění

Všechna antiarytmika by měla být podávána za kontinuálního monitorování EKG a přímého zaznamenávání krevního tlaku, což umožňuje včasné pozorování možných nežádoucích účinků nebo předávkování léky.

Pro korekci možné hypotenze by měl mít anesteziolog vždy po ruce vazopresory. Po ukončení infuze ibutilidu je nutné monitorovat EKG po dobu nejméně 4 hodin, dokud se neobnoví normální QT interval. V případě rozvoje arytmogenního účinku AAS se pacientovi podávají intravenózně přípravky draslíku a hořčíku; provádí se kardioverze nebo defibrilace; pokud se rytmus zpomalí, předepisuje se atropin a beta-adrenergní stimulancia.

Přestože lidokain v terapeutické dávce nezpůsobuje významné snížení kontraktility myokardu, měl by být podáván s opatrností pacientům s hypovolemií (riziko vzniku těžké hypotenze), stejně jako pacientům s těžkým srdečním selháním se sníženou kontraktilitou myokardu. Před použitím propafenonu je třeba u pacienta stanovit elektrolytovou rovnováhu (zejména hladinu draslíku v krvi). V případě expanze komplexu o více než 50 % je třeba lék vysadit.

Antiarytmika třídy I by měla být používána s opatrností u pacientů s poškozením jater a ledvin, u kterých je vyšší pravděpodobnost vzniku nežádoucích účinků a toxických účinků.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]