Příčiny a patogeneze obezity

Podle moderních konceptů je jedním z hlavních patogenetických mechanismů vedoucích k rozvoji onemocnění energetická nerovnováha, spočívající v nesouladu mezi množstvím kalorií přijímaných z potravy a energetickým výdejem těla. Nejčastěji k tomu dochází v důsledku poruch výživy: nadměrný příjem energie s potravou ve srovnání s energetickým výdejem, kvalitativní odchylky v poměru živin od akceptovaných norem racionální výživy (nadměrná konzumace tučných potravin) nebo porušení diety - přesun hlavního podílu denního kalorického obsahu potravy na večerní hodiny. Tuková tkáň je hlavním depotem energetických rezerv. Přebytečná energie přijímaná z potravy ve formě triglyceridů se ukládá v tukových buňkách - adipocytech, což způsobuje zvětšení jejich velikosti a zvýšení tělesné hmotnosti.

Nejen nadměrná nebo nesprávná výživa může vést k rozvoji obezity, příliš vysoká tělesná hmotnost je často důsledkem poruch energetického výdeje v těle, způsobených různými enzymatickými, metabolickými defekty, poruchami oxidačních procesů a stavem sympatické inervace. Například u zdravých jedinců s normální tělesnou hmotností se při nadměrné výživě vyvíjí adaptivní zvýšení rychlosti metabolismu, zejména je zaznamenán významný nárůst bazálního metabolismu, což je zřejmě jakýsi nárazník, který udržuje energetickou rovnováhu a pomáhá udržovat stabilitu tělesné hmotnosti při změně množství konzumované potravy. U pacientů s progresivní obezitou k takové adaptaci nedochází.

Studium krmného chování experimentálních zvířat také ukázalo, že překrmování ne vždy vede k rozvoji obezity a u zvířat s geneticky podmíněnou obezitou není nárůst tělesné hmotnosti pouze důsledkem hyperfagie a přejídání. Charakteristiky adrenergní inervace adipocytů, zejména stav beta _3- a alfa-adrenergních receptorů buněčných membrán, mohou ovlivnit rychlost lipolýzy a lipogeneze a v konečném důsledku do určité míry určovat množství ukládaných triglyceridů v adipocytech. Význam aktivity lipoproteinové lipázy adipocytů v mechanismech rozvoje obezity je nepochybný.

Hnědá tuková tkáň, pojmenovaná tak podle svého hnědého zbarvení v důsledku vysokého obsahu cytochromu a dalších oxidačních pigmentů v adipocytech bohatých na mitochondrie, může hrát důležitou roli v patogenezi genetické i alimentární obezity, jak ukazují převážně experimentální studie. Je jedním z hlavních míst adaptivní a dietou indukované termogeneze. U novorozenců hraje hnědá tuková tkáň důležitou roli v udržování tělesné teploty a adekvátní reakci na chlad. Podle NV Rothwella a kol. při nadměrné výživě hnědá tuková tkáň hypertrofuje, přeměňuje přebytečnou energii z potravy na teplo a tím brání jejímu ukládání do tukových zásob.

Jak dokazují pozorování mnoha autorů, u obézních jedinců dochází k narušení specifického dynamického působení potravy, pravděpodobně způsobeného snížením procesů termogeneze v hnědé tukové tkáni. K přibírání na váze přispívá také nízká fyzická aktivita nebo nedostatek dostatečného fyzického cvičení, které v těle vytvářejí přebytek energie. Role dědičně-konstituční predispozice je nepopiratelná: statistické údaje ukazují, že obezita u dětí štíhlých rodičů se rozvíjí přibližně ve 14 % případů ve srovnání s 80 %, pokud mají oba rodiče nadváhu. Obezita navíc nemusí nutně vznikat v dětství; pravděpodobnost jejího vzniku přetrvává po celý život.

Mezi faktory přispívající k rozvoji obezity patří věk, pohlaví, profesní faktory a některé fyziologické stavy těla – těhotenství, laktace a menopauza. Obezita se nejčastěji rozvíjí po 40. roce života, a to především u žen.

Podle moderních konceptů jsou všechny formy obezity spojeny s poruchami centrálních regulačních mechanismů, které mění behaviorální reakce, zejména stravovací návyky, a způsobují neurohormonální posuny v organismu. V hypotalamu, zejména v oblasti paraventrikulárních jader a laterálních perifornikálních nervů, dochází k integraci mnoha impulsů přicházejících z mozkové kůry, subkortikálních formací, přes sympatický a parasympatický nervový systém, hormonálních a metabolických. Porušení jakéhokoli článku v tomto regulačním mechanismu může vést ke změnám v příjmu potravy, ukládání a mobilizaci tuku a v konečném důsledku k rozvoji obezity.

Velký význam pro formování stravovacího chování mají peptidy gastrointestinálního traktu (cholecystokinin, substance P, opioidy, somatostatin, glukagon), které jsou periferními mediátory pocitu sytosti, a také neuropeptidy a monoaminy centrálního nervového systému. Ty ovlivňují množství konzumované potravy, délku příjmu potravy a určují sklony k jídlu. Některé (opioidní peptidy, neuropeptid Y, faktor uvolňující růstový hormon, norepinefrin, kyselina γ-aminomáselná atd.) příjem potravy zvyšují, jiné (cholecystokinin, faktor uvolňující kortikotropin, dopamin, serotonin) příjem potravy snižují. Konečný výsledek jejich vlivu na stravovací chování však závisí na jejich koncentraci, interakci a vzájemném ovlivňování v určitých oblastech centrálního nervového systému.

Důležitou součástí mechanismů patogeneze obezity a jejích komplikací je samotná tuková tkáň. Jak se ukázalo v posledních letech, má endo-, auto- a parakrinní funkce. Látky vylučované tukovou tkání (leptin, tumor nekrotizující faktor A, angiotenzinogen, inhibitor aktivátoru plazminogenu 1 atd.) mají řadu biologických účinků a mohou ovlivňovat aktivitu metabolických procesů v tkáních a různých systémech těla buď přímo, nebo nepřímo prostřednictvím neuroendokrinního systému, interagují s hormony hypofýzy, katecholaminy a inzulínem. Zvláštní význam v regulaci stravovacích návyků, energetického výdeje těla a regulaci neuroendokrinního systému má tukově-statický hormon leptin, produkt ovogenu. Předpokládá se, že hlavní účinek leptinu je zaměřen na zachování tukových zásob. Obezita je charakterizována hyperleptinémií, která je považována za důsledek rezistence vůči jeho působení.

Endokrinní systém hraje hlavní roli ve vývoji obezity a jejích komplikací.

Slinivka břišní. Jedním z hlavních článků patogeneze obezity a jejích komplikací je změna v sekreci inzulínu. Charakteristická je hyperinzulinémie v kombinaci s normální nebo nadnormální hladinou glukózy v krvi. I u obezity I. stupně glukózový toleranční test odhaluje inzulínovou hyperreakci na podání glukózy. S rostoucím stupněm obezity se její bazální hladina u většiny pacientů stává vysokou a u obezity III.-IV. stupně může výrazně překročit hladinu u zdravých lidí a podávání glukózy nebo jiných inzulínotropních stimulantů (arginin, leucin) pomáhá odhalit nedostatečnou reakci beta buněk pankreatu, která se projevuje jak nadměrným zvýšením, tak snížením sekrece inzulínu v reakci na stimulaci ve srovnání s normou. U pacientů s dlouhodobou masivní obezitou se zvyšuje výskyt diabetes mellitus. Současně s vysokým obsahem inzulínu v krvi se glykemické indexy nejen nesnižují, ale jsou normální nebo často zvýšené, což naznačuje snížení účinnosti endogenního inzulínu.

Bezprostřední příčiny vedoucí ke zvýšené sekreci inzulínu a rezistenci vůči jeho působení u pacientů s nadváhou nebyly dosud dostatečně objasněny. V genezi hyperinzulinémie u obezity hraje roli inzulínová rezistence, poruchy hypotalamické regulace realizované prostřednictvím sympatického a parasympatického nervového systému, opioidní peptidy, gastrointestinální hormony, zejména gastroinhibiční polypeptid, a nutriční charakteristiky.

Inzulinová rezistence je založena na snížení citlivosti na inzulín ve všech studovaných metabolických drahách, počínaje jeho vazbou na receptory. Předpokládá se, že obezita snižuje počet inzulínových receptorů na povrchu efektorových buněk, což vede ke snížení vazby a tím i ke snížení specifického účinku tohoto hormonu.

Postreceptorová porucha účinku inzulínu se podle řady autorů vyvíjí s dlouhodobou obezitou. Inzulinová rezistence přispívá k rozvoji kompenzační hyperinzulinémie, což vede k dalšímu snížení citlivosti periferních tkání na působení inzulínu.

Glukagon nehraje významnou roli v patogenezi výše uvedených odchylek. Podle literárních údajů není jeho sekrece u pacientů s obezitou různého stupně a trvání narušena.

Somatotropní funkce hypofýzy hraje v obezitě hlavní roli. Její narušení je nepochybně důležité v patogenezi vzniku, rozvoje a udržování nadváhy. Bylo prokázáno, že u obezity I.-II. stupně se bazální sekrece somatotropinu nemění, reakce na inzulínovou hypoglykémii je snížena. S nárůstem tělesné hmotnosti se pozoruje pokles bazální sekrece a žádné zvýšení hladiny somatotropinu v noci, reakce na podání L-dopy a uvolňujícího faktoru růstového hormonu je výrazně pod normou. Předpokládá se, že na vzniku zjištěných poruch tvorby somatotropinu se podílí zvýšená sekrece somatostatinu a poruchy dopaminergní regulace.

Hypothalamo-hypofyzárně-reprodukční systém. Je známo, že při obezitě jsou poměrně časté poruchy menstruační a reprodukční funkce u žen a poruchy sexuálních funkcí u mužů.

Jsou založeny jak na změnách centrálních regulačních mechanismů, tak na změnách metabolismu pohlavních steroidů v periferii, zejména v tukové tkáni. Obezita ovlivňuje jak načasování menarché, tak i další vývoj menstruační funkce. Hmotnost tukové tkáně v těle má nemalý význam pro její vzhled a normální cyklickou aktivitu vaječníků. Podle Frisch-Rovelleovy hypotézy k menarché dochází, když tělesná hmotnost dosáhne tzv. kritické hmotnosti, která je 48 kg (tuková tkáň - 22 %). Vzhledem k tomu, že dívky s nadváhou rostou rychleji a získávají „kritickou“ hmotnost dříve, jejich menstruace začíná mnohem dříve, i když se často dlouho neustálí a v budoucnu je často nepravidelná. Obezita může být zodpovědná za vyšší frekvenci neplodnosti, pravděpodobnost vzniku polycystických vaječníků a dřívější nástup menopauzy. Výsledky studia sekrece gonadotropních hormonů během cyklu u žen s obezitou neodhalují žádné zvláštnosti. Existují zprávy o určitém snížení sekrece FSH ve folikulární fázi cyklu a nízkém preovulačním vzestupu LH. Bazální sekrece prolaktinu u obezity se neliší od sekrece u zdravých žen, ale u většiny pacientek je reakce prolaktinu na různé farmakologické podněty (inzulínová hypoglykémie, tyreoliberin, blokátor dopaminových receptorů - sulpirid) snížena. Byly zjištěny výrazné individuální rozdíly v reakcích gonadotropinů na stimulaci luteinizačním hormonem. Zjištěné poruchy naznačují dysfunkci hypotalamo-hypofyzárního systému u této patologie. Periferní metabolismus estrogenů a androgenů a jejich vazba na plazmatické proteiny mají velký význam pro rozvoj sexuálních poruch u obezity. V tukové tkáni, pravděpodobně v jejích stromálních prvcích, dochází k urychlení aromatizace androgenů, zejména testosteronu a androstendionu na estradiol, respektive estron, což vede k hyperestrogenismu, který přispívá k výskytu děložního krvácení. U některých pacientek může být zaznamenán hyperandrogenismus způsobený jak poruchou steroidogeneze ve vaječnících, tak zvýšenou produkcí androgenů nadledvinami. Pokud je však zvýšená produkce těchto hormonů kompenzována zrychlením jejich metabolismu, pak mohou příznaky hyperandrogenismu u žen chybět. Je zaznamenána změna poměru androgenů/estrogenů směrem k jeho snížení. Existují náznaky vztahu mezi povahou distribuce tuku a tímto ukazatelem. Předpokládá se existence regionální citlivosti adipocytů na steroidy, převaha androgenů je kombinována se zvýšením adipocytů zejména v horní polovině těla. Některé obézní ženy mají nedostatečnou produkci progesteronu v luteální fázi cyklu, což může být příčinou snížení jejich plodnosti. Kromě toho,Je možný rozvoj syndromu polycystických ovarií (sekundárního syndromu sklerocystických ovarií) s klinickými příznaky hyperandrogenismu. Hlavní roli ve vývoji těchto poruch hraje hypotalamo-hypofyzární dysfunkce a porucha periferního metabolismu pohlavních steroidů ve stromálních buňkách tukové tkáně.

U mužů s nadváhou jsou pozorovány nízké hladiny testosteronu v plazmě při absenci klinických příznaků hypoandrogenismu, zřejmě v důsledku zvýšení volné frakce hormonu. Periferní přeměna testosteronu na estradiol a androstendionu na estron je zvýšena, což často přispívá k rozvoji gynekomastie. V některých případech je pozorována snížená sekrece lutropinu a v důsledku toho testosteronu se středně závažnými klinickými příznaky hypogonadotropního hypogonadismu v důsledku inhibice zpětnovazebního mechanismu sekrece gonadotropinů zvýšenými hladinami estrogenu.

Hypothalamo-hypofyzárně-nadledvinový systém. Pacienti s obezitou III. a IV. stupně mají často poruchy cirkadiánního rytmu sekrece kortikotropinu a kortizolu. Plazmatické hladiny ACTH a kortizolu jsou zpravidla ráno normální a večer nízké nebo nad normálem. Reakce kortikotropinu a kortizolu na inzulínovou hypoglykémii může být normální, zvýšená nebo snížená. Pacienti s dětskou obezitou se vyznačují poruchami zpětnovazebních mechanismů, které se odhalují při studiu citlivosti hypotalamo-hypofyzárního systému na dexamethason podávaný v různých denních dobách (ráno a noc). Velký počet pacientů (zejména s obezitou III. a IV. stupně) má zvýšenou rychlost produkce kortizolu, zrychlený metabolismus a zvýšené vylučování 17-hydroxykortikosteroidů močí. Plazmatická hladina kortizolu zůstává normální, protože zvýšení rychlosti metabolické clearance kortizolu vede ke snížení jeho obsahu v plazmě a prostřednictvím mechanismu zpětné vazby stimuluje sekreci ACTH. Zvýšení rychlosti sekrece ACTH zase vede ke zvýšení produkce kortizolu, a tím se jeho hladina v plazmě udržuje v normálních mezích. Zvýšení sekrece kortikotropinu také způsobuje zrychlení produkce androgenů nadledvinami.

Studie metabolismu kortizolu in vitro v tukové tkáni ukázaly, že tato tkáň je schopna oxidovat kortizol na kortizon. Vzhledem k tomu, že kortizon v menší míře inhibuje sekreci kortikotropinu, může také stimulovat sekreci kortizolu.

Hypothalamo-hypofyzárně-tyreoidální systém. Mnoho autorů věnovalo svůj výzkum studiu funkčního stavu štítné žlázy vzhledem k tomu, že hormony štítné žlázy mají velký význam v regulaci metabolismu tuků, a v souvislosti se stále diskutovanou otázkou možnosti použití hormonů štítné žlázy k terapeutickým účelům při obezitě. Bylo prokázáno, že v počátečních stádiích onemocnění zůstává sekrece tyreotropinu, bazální a stimulovaná hormonem uvolňujícím tyreotropin, v normálním rozmezí. A pouze u obezity III.-IV. stupně je u řady pacientů zaznamenán pokles reakce tyreotropinu na hormon uvolňující tyreotropin. V některých případech klesá i bazální hladina hormonu stimulujícího štítnou žlázu v plazmě.

U většiny pacientů s nadváhou se zpravidla nevyskytují změny v obsahu celkových a volných frakcí hormonů štítné žlázy. Povaha výživy do značné míry určuje obsah tyroxinu (T4) a trijodtyroninu (T3) v plazmě a jejich poměr. Celkový kalorický obsah potravy, stejně jako poměr sacharidů, bílkovin a tuků, jsou důležitými parametry určujícími hladiny T4 _, T3 _a RT3 _v krvi. Zjištěné změny obsahu hormonů štítné žlázy v krvi v závislosti na množství konzumované potravy (zejména sacharidů) jsou zřejmě kompenzační a zaměřené na udržení stability tělesné hmotnosti. Například přejídání vede k urychlení periferní přeměny T4 _na T3 _, zvýšení T3 v krvi a během hladovění dochází ke snížení hladiny T3 a zvýšení T4 v krvi.

Někteří autoři zaznamenávají změnu citlivosti periferních tkání (přítomnost rezistence) na hormony štítné žlázy v důsledku poklesu receptorových míst. Uvádí se také, že v některých případech _{je narušena vazba T4 na globulin vázající tyroxin a žeT4} se snadněji odbourává, což vede ke snížení obsahu tyroxinu a v důsledku toho i trijodtyroninu v tkáních, k rozvoji relativní tyreoidální insuficience a ke vzniku klinických příznaků hypotyreózy u těchto pacientů.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]