Příčiny a patogeneze generalizované lipodystrofie

Příčina generalizovaného lipodystrofického syndromu není známa. Rozvoj onemocnění může být vyvolán různými nepříznivými faktory (infekce, kraniocerebrální trauma, chirurgický zákrok, těhotenství a porod, různé druhy stresových situací). V některých případech nelze příčinu onemocnění určit. Jsou známy případy vrozeného i získaného generalizovaného lipodystrofického syndromu. Onemocnění se vyskytuje převážně u žen a projevuje se ve většině případů před 40. rokem věku.

Většina badatelů se drží „centrální“ teorie původu generalizovaného lipodystrofického syndromu. Tuto teorii přesvědčivě podporují výsledky série vědeckých studií provedených v letech 1963-1972 L. H. Louisem a kol. Tito autoři izolovali z moči pacientů trpících generalizovaným lipodystrofickým syndromem bílkovinnou látku, která při systematickém podávání experimentálním zvířatům způsobovala klinický obraz onemocnění, a při jednorázovém podání lidem způsobovala hypertriglyceridemii, hyperglykemii a hyperinzulinémii. Podle autorů má tato látka výrazný účinek mobilizující tuky a je hypofyzárního původu. Izolovaná a purifikovaná látka byla studována pomocí izoelektrické fokusace. Bylo zjištěno, že není identická s žádným ze známých hypofyzárních hormonů, ačkoli má fyzikálně-chemické vlastnosti podobné této skupině bílkovinných hormonů. V následujících letech tyto studie nalezly stejnou látku v moči některých pacientů s diabetes mellitus, v hypofýze psů a ovcí a nakonec v adenohypofýze zdravých lidí. Kvantitativní stanovení popsaného peptidu u zdravých lidí, pacientů s diabetem a pacientů s generalizovaným lipodystrofickým syndromem bohužel nebylo provedeno, takže v současné době nelze říci, že jeho nadměrný obsah v těle vede k rozvoji generalizovaného lipodystrofického syndromu. Aminokyselinová sekvence tohoto peptidu také zůstává neprozkoumaná. Studie provedené v našem ústavu společně s Yu. M. Kedou ukázaly, že plazma pacientů s generalizovaným lipodystrofickým syndromem má skutečně zvýšenou lipolytickou aktivitu, což hovoří ve prospěch přítomnosti faktoru s vlastnostmi mobilizujícími tuky v krvi těchto pacientů.

Existuje předpoklad o zvýšené sekreci růstového hormonu u syndromu generalizované lipodystrofie. Většina výzkumníků však zjistila normální obsah STH v plazmě pacientů. Studie hypofyzárních rezerv růstového hormonu u pacientek se syndromem generalizované lipodystrofie, provedená v Ústavu experimentální endokrinologie, neodhalila u žádné z vyšetřovaných žen žádné odchylky od normy. Domníváme se proto, že kvantitativní porušení sekrece STH se nepodílí na patogenezi syndromu generalizované lipodystrofie. Zároveň zůstává otevřená otázka sekrece růstového hormonu se změněnými biologickými vlastnostmi, stejně jako otázka porušení metabolismu STH. Je známo o existenci fragmentu molekuly lidského růstového hormonu, který má výraznou aktivitu mobilizující tuky, ale zcela postrádá růstový stimulační účinek.

Za pozornost stojí nedávno získané údaje, které ukazují, že hlavní příznaky generalizované lipodystrofie mohou být způsobeny užíváním inhibitorů α-proteázy v klinické léčbě. Sugg A. a kol. tak prokázali, že při užívání těchto léků u pacientů s AIDS se rozvíjí lipodystrofie, hyperinzulinismus a poruchy metabolismu sacharidů, tj. typický klinický obraz generalizované lipodystrofie. Mechanismy vývoje těchto příznaků dosud nebyly objasněny.

Řada výzkumníků preferuje „periferní“ teorii vzniku generalizované lipodystrofie. Absence ukládání podkožního tuku může být podle jejich názoru spojena s enzymatickou vadou – vrozenou absencí triglyceridových receptorů na adipocytech, a možná i s dalšími důvody. Zdá se, že obě tyto teorie se vzájemně nevylučují. Syndrom generalizované lipodystrofie je s největší pravděpodobností heterogenní, protože jakýkoli důvod, který způsobuje neschopnost adipocytů ukládat neutrální tuky, automaticky vede k rozvoji lipoatrofie, hyperlipidemie a kompenzační chronické endogenní hyperinzulinémie s následným rozvojem kaskády hormonálních a metabolických reakcí, které tvoří klinický obraz onemocnění.

Patogeneze generalizované lipodystrofie

O patogenezi generalizovaného lipodystrofického syndromu je v současnosti známo jen málo. Z neznámých důvodů tělo ztrácí schopnost akumulovat neutrální tuky v tukových zásobách, což vede k rozvoji generalizované lipoatrofie a významné hyperlipidemie. V tomto případě lipidy zřejmě přestávají být energetickým substrátem, jejich využití se výrazně zpomaluje a játra a gastrointestinální trakt se stávají jedinou cestou eliminace. Objevují se předpoklady pro rozvoj tukové jaterní dystrofie. Hyperinzulinémie vzniká sekundárně, aby se obnovily procesy ukládání neutrálních tuků v adipocytech. Tato reakce však jako kompenzační reakce není schopna normalizovat funkční aktivitu tukové tkáně. V důsledku toho přetrvávají kardinální příznaky generalizovaného lipodystrofického syndromu - lipodystrofie a hyperlipidemie - a doprovodná hyperinzulinémie se z kompenzačního mechanismu mění v jeho opak, což přispívá k urychlení a zvýšení syntézy lipidů v játrech. Stav se zhoršuje přidáním inzulínové rezistence s následným rozvojem inzulínrezistentní hyperglykémie.

Chronická endogenní hyperinzulinémie u generalizovaného lipodystrofického syndromu má zřejmě složitý původ. Studie provedené u jedinců se středně těžkou intolerancí sacharidů ukazují, že hyperinzulinémie se rozvíjí nejen v důsledku nadměrné produkce inzulínu beta buňkami pankreatu, ale také v důsledku zhoršeného metabolismu tohoto hormonu. Za normálních okolností se 50–70 % inzulínu ničí v játrech. Snížená funkční aktivita jaterní tkáně u generalizovaného lipodystrofického syndromu v důsledku její tukové degenerace vede ke snížené extrakci inzulínu hepatocyty a ke zvýšenému obsahu inzulínu v periferní krvi. Jak je známo, určitá část degradace inzulínu je zprostředkována receptory a inzulínové receptory mohou být zřejmě rezervoárem hormonu obsaženého v plazmě. Proto může určité snížení počtu inzulínových receptorů nebo jejich afinity k inzulínu, ke kterému dochází u generalizovaného lipodystrofického syndromu, také přispívat ke zvýšení koncentrace hormonu v krvi.

Naše pozorování umožnila částečně vysvětlit vývoj řady klinických příznaků u syndromu generalizované lipodystrofie. Hypertrofie kosterních svalů, mírný prognatismus, visceromegalie, opětovný růst u některých pacientů v dospělosti, nadměrný rozvoj podkožního tuku tam, kde se stále může ukládat (v oblasti obličeje a krku u přibližně poloviny našich pacientů), charakteristické pro toto onemocnění, lze, jak je uvedeno výše, vysvětlit přítomností chronické endogenní hyperinzulinémie. Inzulín má výraznou anabolickou a určitou růstovou aktivitu. Kromě toho existují předpoklady o možném vlivu nadbytku inzulínu cirkulujícího v krvi na specifické tkáňové receptory inzulínu podobných růstových faktorů, které mají chemickou strukturu podobnou inzulínu. Byly získány experimentální údaje o křížové interakci inzulínu a inzulínu podobných růstových faktorů se vzájemnými specifickými receptory.

V tomto ohledu jsou zajímavá naše pozorování týkající se vztahu mezi hyperinzulinémií a funkčním stavem vaječníků, stejně jako hyperinzulinémií a sekrecí prolaktinu. Klinické studie provedené v zahraničí zjistily přímý vztah mezi hladinou testosteronu a obsahem inzulinu v krvi žen s polycystickou chorobou vaječníků. Zároveň existují experimentální údaje naznačující schopnost inzulinu stimulovat sekreci androgenů stromatem a tkání vaječníků u lidí.

Práce E. I. Adashiho a spoluautorů prokázaly modelovací roli inzulínu ve vztahu k citlivosti přední hypofýzy na gonadotropin uvolňující hormon. Titíž autoři prokázali přímý stimulační účinek inzulínu na laktotrofy a gonadotrofy adenohypofýzy. Existují také klinické údaje o vztahu mezi hypersekrecí prolaktinu a inzulínu. U žen se středně těžkou hyperprolaktinemií byl tedy zjištěn spolehlivý nárůst hladiny imunoreaktivního inzulínu po jídle. Prezentované údaje naznačují komplexní genezi hypotalamo-hypofyzárně-vaječníkových poruch u generalizovaného lipodystrofického syndromu.

V. G. Baranov a kol. považují generalizovaný lipodystrofický syndrom za typ syndromu polycystických ovarií. Vzhledem k existující úzké souvislosti mezi generalizovaným lipodystrofickým syndromem a funkčním stavem vaječníků s tímto názorem nemůžeme souhlasit. Syndrom polycystických ovarií u generalizovaného lipodystrofického syndromu je sekundární a je zřejmě způsoben hyperinzulinémií. Literatura popisuje řadu syndromů těžké inzulínové rezistence (mezi které patří i generalizovaný lipodystrofický syndrom), často doprovázených ovariální polycystickou chorobou. Skutečnost, že hyperandrogenní ovariální dysfunkce se vyvíjí pouze u některých pacientek s generalizovaným lipodystrofickým syndromem, naznačuje nezávislost generalizovaného lipodystrofického syndromu jako nozologické entity. Morfologická studie vaječníků pacientek s generalizovaným lipodystrofickým syndromem operovaných pro ovariální hyperandrogenismus, kterou provedl M. E. Bronstein, odhalila u těchto pacientek výraznou stromální tekomatózu s charakteristickými morfologickými rysy, které se vyskytují pouze u generalizovaného lipodystrofického syndromu. Proto by podle našeho názoru bylo správné nepovažovat generalizovaný lipodystrofický syndrom za variantu Stein-Leventhalova syndromu, ale naopak považovat hyperandrogenní ovariální dysfunkci pozorovanou u generalizovaného lipodystrofického syndromu za specifickou formu polycystické choroby vaječníků.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patologická anatomie generalizované lipodystrofie

Během morfologické studie adipocytů u pacientů s generalizovaným lipodystrofickým syndromem byly v oblastech lipoatrofie nalezeny nezralé tukové buňky. Po transplantaci těchto buněk zdravým lidem transplantované adipocyty dozrály a začaly normálně fungovat, čímž se vytvořila tuková tkáň. U generalizovaného lipodystrofického syndromu se pozoruje hypertrofie a hyperplazie endokrinních žláz a vnitřních orgánů, skutečná hypertrofie kosterních svalů, ztluštění kloubní chrupavky, pouzder a vazů.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]