Příčiny a patogeneze generalizované lipodystrofie

Příčina syndromu generalizované lipodystrofie není známa. Různé nepříznivé faktory (infekce, traumatické poranění mozku, operace, těhotenství a porod, různé stresové situace) mohou sloužit jako podnět k rozvoji onemocnění. V některých případech nelze zjistit příčinu onemocnění. Existují případy vrozeného i získaného syndromu generalizované lipodystrofie. Onemocnění se vyskytuje hlavně u žen a projevuje se ve většině případů až 40 let.

Většina výzkumníků dodržuje "centrální" teorii vzniku syndromu generalizované lipodystrofie. Tato teorie je přesvědčivě prokázána výsledky řady vědeckých studií provedených v letech 1963-1972. LH Louis a kol. Tito autoři izolovali z moči pacientů trpících syndromem generalizované lipodystrofie, což je protein, který jim při systematickém podávání pokusným zvířatům poskytl klinický obraz onemocnění a jednou byl podán osobě, hypertriglyceridemii, hyperglykémii a hyperinzulinemii. Podle autorů má tato látka výrazný tuk-mobilizující účinek a má hypofyzární původ. Izolovaná a purifikovaná látka byla studována metodou isoelektrické fokusace. Bylo zjištěno, že není identický s žádným ze známých hormonů hypofýzy, ačkoli má fyzikálně-chemické vlastnosti podobné této skupině proteinových hormonů. V následujících letech tyto studie zjistily stejnou látku v moči některých diabetických pacientů, v hypofýze psů a ovcí a nakonec v adenohypofýze zdravých lidí. Kvantitativní stanovení popsaného peptidu u zdravých, diabetických pacientů a pacientů se syndromem generalizované lipodystrofie nebylo bohužel provedeno, proto v současné době nelze konstatovat, že jeho nadměrný obsah v těle vede k rozvoji syndromu generalizované lipodystrofie. Aminokyselinová sekvence tohoto peptidu také zůstává neprozkoumaná. Studie provedené v našem ústavu společně s Yu M. Kedou ukázaly, že plazma pacientů s generalizovaným syndromem lipodystrofie má ve skutečnosti zvýšenou lipolytickou aktivitu, která hovoří ve prospěch přítomnosti těchto pacientů v krvi u faktorů s vlastnostmi mobilizujícími tuk.

Předpokládá se, že zvýšení syndromu generalizované sekreční lipodystrofie růstového hormonu. Většina výzkumníků však zjistila normální hladiny GH v plazmě pacientů. Studie zásob hypofýzy růstového hormonu u pacientů s generalizovaným syndromem lipodystrofie, prováděných na Ústavu experimentální endokrinologie, neodhalila žádné odchylky od normy u jedné z vyšetřovaných žen. Proto se domníváme, že kvantitativní porušení sekrece růstového hormonu se nepodílí na patogenezi syndromu generalizované lipodystrofie. Zároveň zůstává otevřená problematika sekrece růstového hormonu se změněnými biologickými vlastnostmi a problematika poruch metabolismu GH. Je známo, že existuje fragment molekuly lidského růstového hormonu, který má výraznou aktivitu mobilizující tuk, ale je zcela bez účinku stimulujícího růst.

Nedávné důkazy naznačují, že hlavní symptomy generalizované lipodystrofie mohou být spouštěny, když se používají na klinice k léčbě inhibitorů a-proteáz. Sagg A. Et al. Ukázali, že použití těchto léků u pacientů s AIDS vyvíjí lipodystrofii, hyperinzulinismus a metabolismus sacharidů, tj. Typický klinický obraz generalizované lipodystrofie. Mechanismy vývoje těchto symptomů nebyly dosud objasněny.

Řada výzkumníků preferuje "periferní" teorii geneze generalizované lipodystrofie. Nedostatek depozice podkožního tuku může být podle jejich názoru způsoben enzymatickým defektem - vrozenou absencí triglyceridových receptorů na adipocytech a případně i jinými příčinami. Zdá se, že obě tyto teorie se vzájemně nevylučují. S největší pravděpodobností je syndrom generalizované lipodystrofie heterogenní, protože jakýkoli důvod, který způsobuje neschopnost adipocytů ukládat neutrální tuky, automaticky vede k lipoatrofii, hyperlipidemii a kompenzační chronické endogenní hyperinzulinemii s následným vývojem kaskády hormonálních a metabolických reakcí, které tvoří klinické onemocnění onemocnění.

Patogeneze generalizované lipodystrofie

O patogenezi generalizovaného syndromu lipodystrofie je málo známo. Z důvodů, které dosud nejsou známy, tělo ztrácí schopnost hromadit neutrální tuky ve skladech tuků, v důsledku čehož se generuje generalizovaná lipoatrofie a významná hyperlipidemie. Současně přestávají být lipidy energetickým substrátem, jejich využití významně zpomaluje a jediný způsob, jak eliminovat játra a gastrointestinální trakt. Existují předpoklady pro rozvoj tukových jater. K obnovení depozice neutrálních tuků v adipocytech dochází k hyperinzulinémii podruhé. Tato reakce jako kompenzační reakce však není schopna normalizovat funkční aktivitu tukové tkáně. V důsledku toho zůstávají kardinální příznaky syndromu generalizované lipodystrofie - lipodystrofie a hyperlipidémie - a spojená hyperinzulinémie z kompenzačního mechanismu se promění v opak, což přispívá ke zrychlení a zvýšení syntézy lipidů v játrech. Stav se zhoršuje přidáním inzulínové rezistence s následným výskytem hyperglykémie rezistentní na inzulin.

Chronická endogenní hyperinzulinémie u syndromu generalizované lipodystrofie má zjevně komplexní původ. Jak ukázaly studie provedené u jedinců se středně těžkou poruchou tolerance uhlohydrátů, hyperinzulinémie se u nich vyvíjí nejen kvůli nadměrné tvorbě inzulínu beta buňkami pankreatu, ale také v důsledku metabolických poruch tohoto hormonu. Normálně je 50-70% inzulínu zničeno v játrech. Snížení funkční aktivity jaterní tkáně při syndromu generalizované lipodystrofie v důsledku jeho tukové degenerace vede ke snížení extrakce inzulínu hepatocyty a zvýšení jeho obsahu v periferní krvi. Jak je známo, určitá část degradace inzulínu je podmíněna receptorem a receptory inzulínu zřejmě mohou být rezervoárem hormonu obsaženého v plazmě. Mírné snížení počtu inzulinových receptorů nebo jejich afinity k inzulínu, ke kterému dochází u syndromu generalizované lipodystrofie, může také přispět ke zvýšení koncentrace hormonu v krvi.

Naše pozorování nám umožnilo částečně vysvětlit vývoj řady klinických příznaků u generalizovaného syndromu lipodystrofie. Lze například vysvětlit hypertrofii kosterních svalů, mírnou prognózu, visceromegalii, obnovení růstu u řady pacientů v dospělosti, nadměrný rozvoj podkožního tuku, kde může být stále uložen (v oblasti obličeje a krku přibližně u poloviny našich pacientů). Jak je uvedeno výše, přítomnost chronické endogenní hyperinzulinémie. Inzulín má výraznou anabolickou a určitou růstovou aktivitu. Kromě toho existují návrhy týkající se možného účinku nadbytku inzulínu cirkulujícího v krvi na specifické tkáňové receptory růstových faktorů podobných inzulínu, které mají chemickou strukturu podobnou inzulínu. Byly získány experimentální údaje o vzájemné interakci inzulínu a růstových faktorů podobných inzulínu se specifickými receptory.

V tomto ohledu jsou zajímavá naše pozorování týkající se vztahu hyperinzulinémie a funkčního stavu vaječníků, stejně jako hyperinzulinémie a sekrece prolaktinu. Vedené zahraniční klinické studie zjistily přímou korelaci mezi hladinou testosteronu a obsahem inzulínu v krvi žen s ovariálním polycystickým onemocněním. Současně existují experimentální data, která ukazují schopnost inzulínu stimulovat sekreci androgenů ovariální stromální a lidskou tkání.

Práce E. I. Adashi et al. Modelová úloha inzulínu byla prokázána ve vztahu k citlivosti přední hypofýzy k hormonu uvolňujícímu gonadotropin. Stejní autoři prokázali přímý stimulační účinek inzulínu na laktotrofy a gonadotrofy adenohypofýzy. Existují také klinické údaje o vztahu mezi prolaktinem a hypersekrecí inzulínu. U žen s mírnou hyperprolaktinemií bylo tedy zjištěno významné zvýšení hladiny imunoreaktivního inzulínu po jídle. Tato data naznačují komplexní genezi hypotalamicko-hypofyzárně-ovariálních poruch u generalizovaného syndromu lipodystrofie.

V. G. Baranov a kol. Zvážit generalizovaný syndrom lipodystrofie typu syndromu polycystických vaječníků. S ohledem na skutečně existující úzké spojení mezi syndromem generalizované lipodystrofie a funkčním stavem vaječníků nemůžeme s tímto názorem souhlasit. Syndrom polycystických ovarií s generalizovaným syndromem lipodystrofie je sekundární a je způsoben zřejmě hyperinzulinémií. Literatura popisuje řadu syndromů nejsilnější inzulínové rezistence (které zahrnují syndrom generalizované lipodystrofie), často doprovázené ovariálním polycystickým onemocněním. Skutečnost, že hyperandrogenní dysfunkce vaječníků se vyvíjí pouze u některých pacientů s generalizovaným syndromem lipodystrofie, indikuje nezávislost syndromu generalizované lipodystrofie jako nosologické formy. Morfologická studie ovariálních pacientů s generalizovaným syndromem lipodystrofie, operovaná pro hyperandrogenismus vaječníků, provedená M.E. E. Bronsteinem, ukázala výrazný stromální tekomatoz s charakteristickými morfologickými znaky, které se vyskytují pouze u generalizovaného syndromu lipodystrofie. Proto by bylo podle našeho názoru správné nezohlednit syndrom generalizované lipodystrofie jako variantu Stein-Leventhalova syndromu, ale naopak hyperandrogenní dysfunkce vaječníků pozorovaná u syndromu generalizované lipodystrofie by měla být považována za zvláštní formu polycystických ovariálních vaječníků.

[1], [2], [3], [4]

Patologie generalizované lipodystrofie

Při provádění morfologické studie adipocytů u pacientů s generalizovaným syndromem lipodystrofie byly nalezeny nezralé tukové buňky v místech lipoatrofie. Když byly tyto buňky transplantovány zdravým lidem, transplantované adipocyty vyzrály a začaly fungovat normálně a tvořily tukovou tkáň. Syndrom generalizované lipodystrofie je poznamenán hypertrofií a hyperplazií endokrinních žláz a vnitřních orgánů, skutečnou hypertrofií kosterních svalů, zesílením kloubní chrupavky, kapslí a vazů.

[5], [6], [7]