Slinivka břišní ↔ hipokampus: nalezeno „kyvadlo“ denní a noční nálady

Výzkumníci popsali novou zpětnovazební smyčku mezi slinivkou břišní a hipokampem, která reguluje cirkadiánní variace v chování spojeném s depresí a mánií. U lidí s bipolární poruchou vykazovaly iPSC-pankreatické ostrůvky poruchu sekrece inzulínu spojenou se zvýšenou expresí genu RORβ. A umělé zvýšení RORβ v myších β buňkách indukovalo „depresivní“ reakce během dne a „mánii podobné“ reakce v noci, a to prostřednictvím posunů v aktivitě inzulínu a neuronů hipokampu. Autoři navrhují model „slinivka břišní↔hipokampus“, ve kterém metabolismus a cirkadiánní hodiny spolupracují na ovlivňování chování. Studie je publikována v časopise Nature Neuroscience.

Pozadí

U bipolární poruchy (BP) jsou velmi časté metabolické poruchy – inzulínová rezistence, cukrovka, kolísání chuti k jídlu a tělesné hmotnosti. Zároveň je BP charakterizována denními výkyvy spánku, energie a nálady. Souvislost je znatelná, ale mechanismus, který by přímo propojil metabolismus a mozek „na hodinkách“, dlouho chyběl.

• Inzulin ovlivňuje mozek. Inzulinové receptory se nacházejí v hipokampu; hormon může měnit neuronální excitabilitu a synaptickou plasticitu. Zůstávalo však nejasné, zda rytmus sekrece inzulínu ze samotné slinivky břišní může „pumpovat“ náladu v průběhu cirkadiánního cyklu.
• Hipokampus se nezabývá jen pamětí. Kromě paměti se podílí na regulaci emocí a stresu. Nerovnováha v jeho síťové aktivitě byla spojována s depresivními a manickými stavy, ale zdroj periferního „metabolického pohonu“ pro tyto posuny nebyl zřejmý.
• Hodiny a transkripční faktor RORβ. Cirkadiánní geny koordinují rytmy v tkáních. RORβ je „hodinový“ transkripční faktor; jeho role v pankreatických β-buňkách a možný vliv na chování prostřednictvím inzulínu jsou do značné míry neznámé.
• Hlavní mezera. Není zobrazeno:
  1. že defekt v β-buňkách (a nejen v mozku) může způsobit denní a noční změny v emočním chování;
  2. že mezi slinivkou břišní a hipokampem existuje zpětnovazební smyčka (slinivka břišní → inzulín → hipokampus → reakce → následná sekrece inzulínu).

Myšlenka díla

• Cílem je otestovat, zda část pacientů s bipolární poruchou má buněčné důkazy o poruchách sekrece inzulínu (na iPSC ostrůvcích).
• Cílem je modelovat selektivní zvýšení RORβ v β buňkách u myší a zjistit, zda by to vyvolalo předvídatelné denní posuny hladiny inzulínu, změnilo excitabilitu hipokampu a vedlo k depresivním/manickým behaviorálním fenotypům.
• Otestovat myšlenku obousměrného okruhu „slinivka břišní ↔ hipokampus“, který by mohl vysvětlit denní výkyvy nálad u bipolární poruchy.

Jinými slovy, autoři uzavírají mezeru mezi klinickými pozorováními (metabolické komorbidity a cirkadiánní poruchy u bipolární poruchy) a specifickým mechanismem, kterým jsou inzulínové rytmy ze slinivky břišní schopny restrukturalizovat aktivitu hipokampu a v důsledku toho i chování.

Co přesně udělali?

• V buněčných modelech (iPSC ostrůvky) od pacientů s bipolární poruchou byl zjištěn deficit inzulinu a jeho souvislost se zvýšeným RORβ.
• U myší lokální zvýšení RORβ v β buňkách během dne snížilo uvolňování inzulínu → hyperaktivitu hipokampu a depresivní chování; v noci měl tento posun opožděný účinek – inzulín se zvýšil, neurony hipokampu se „uklidnily“, objevily se maniopodobné reakce.
• Výsledkem je obousměrná smyčka: slinivka břišní ladí hipokampus pomocí inzulínu a stav hipokampu mění následnou sekreci inzulínu, čímž nastavuje inverzi chování mezi dnem a nocí.

Proč je to důležité?

Souvislost mezi psychiatrií a metabolismem je již dlouho známá: inzulínová rezistence a diabetes jsou častější u bipolární poruchy a poruchy cirkadiánního rytmu jsou jednou z „tváří“ onemocnění. Nová práce naznačuje mechanistické spojení – hormon inzulín a hodiny, které synchronizují periferii a mozek. To pomáhá vysvětlit, proč někteří pacienti zažívají „vlny“ nálad v závislosti na denní době.

Jak tohle zapadá do známé biologie?

• Inzulín a paměť. Inzulínové receptory jsou přítomny v hipokampu; inzulínová signalizace se podílí na plasticitě a kódování paměti. Metabolické poruchy ovlivňují hipokampální okruhy a kognitivní funkce.
• Cirkadiánní faktory a nálada. Řada „hodinových“ transkripčních faktorů již byla spojena s denními výkyvy afektu; skutečnost, že tento okruh zahrnuje i periferní hormon, celkový obraz dále dokresluje.
• Paralelní zjištění: Související modely manipulovaly sekreci inzulínu (např. prostřednictvím Syt7) a zjistily podobné denní a noční fluktuace v emočním chování – nepřímá podpora pro „metabolickou páku“ nálady.

Co to neznamená

• Toto je preklinická studie: buněčné modely a myši. Je příliš brzy hovořit o „léčbě bipolární poruchy inzulinem“ nebo „inhibitory/agonisty RORβ“ u lidí. U pacientů je nutné potvrzení: Mají podskupiny bipolární poruchy stabilní poruchy inzulinového rytmu, které korelují s aktivitou hipokampu a denními výkyvy nálad?

Možné praktické důsledky (pokud hypotéza obstojí při zkoumání)

• Načasování terapie. Při předepisování léků a behaviorálních intervencí berte v úvahu denní dobu; jako součást léčby upravte spánek, světlo a výživu.
• Metabolický screening u bipolární poruchy: inzulínová rezistence a narušené rytmy příjmu potravy/spánku jsou potenciálními cíli pro stabilizaci afektu.

Závěr

Článek v Nature Neuroscience nabízí odvážnou myšlenku: inzulín ze slinivky břišní a neurony v hipokampu tvoří zpětnovazební smyčku, která každou hodinu mění náladu. Pokud se tento okruh potvrdí u lidí, mohl by vysvětlit některé metabolické komorbidity u bipolární poruchy a naznačit nové oblasti použití, od načasování terapie až po cíle v ose metabolismus↔mozek.