Normotimikum

Sekundární preventivní účinek psychofarmakoterapie znamená schopnost řady léků při dlouhodobém užívání zabránit vzniku nebo významně zmírnit závažnost další afektivní fáze či schizoafektivní ataky. Koncept sekundární lékové profylaxe se používá od 60. let 20. století. Pro označení takového preventivního účinku léků navrhl M. Schou termín „normotymický“, tj. vyrovnávání nálady. Tento termín znamená bimodálitu účinku léku v podobě schopnosti potlačit rozvoj symptomů obou pólů, aniž by způsobil inverzi afektu, a fixovat stav pacienta na stabilní úrovni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Indikace pro předepisování normotymik

Preventivní farmakoterapie by měla být zahájena během nebo bezprostředně po skončení dalšího schizoafektivního záchvatu nebo afektivní fáze na pozadí udržovací léčby neuroleptiky, antidepresivy nebo trankvilizéry, které se postupně vysazují s dosažením remise. Indikací pro předepsání normotymických léků je přítomnost alespoň dvou exacerbací afektivní nebo afektivno-bludné struktury v rámci následujících diagnostických kategorií ICD-10 za poslední dva roky:

• schizoafektivní porucha (F25);
• bipolární afektivní porucha (BAD);
• opakující se depresivní porucha (RDD);
• chronické poruchy nálady;
• cyklotymie (F4.0);
• dystymie (F34.1).

Algoritmy pro výběr normotymické terapie s ohledem na klinické a anamnestické faktory pro predikci účinnosti jsou následující.

Indikace pro použití karbamazepinu:

• časný nástup onemocnění;
• časté exacerbace (více než 4krát ročně);
• o - přítomnost „organicky defektní půdy“: dysthymie, dysforie;
• invertovaný cirkadiánní rytmus;
• odolnost vůči solím lithia;
• schizoafektivní poruchy;
• výskyt deprese v jakékoli formě;
• unipolární deprese;
• záchvaty hněvu;
• absence životně důležitých zážitků.

Účel lithných solí je uveden:

• dědičná zátěž poruch afektivního spektra;
• nízká závažnost negativních symptomů;
• syntonická osobnost v premorbidě;
• absence „organicky defektní půdy“;
• klasická bipolární porucha;
• harmonický obraz útoku;
• převaha manických epizod;
• absence fázových inverzí;
• cirkadiánní rytmus;
• přítomnost dobrých remisí.

Indikace pro valproáty je:

• bipolární porucha;
• převaha manických epizod;
• chronické afektivní poruchy nálady;
• přítomnost „půdy s nedostatkem organických látek“;
• dysforické projevy v epizodách;
• invertovaný cirkadiánní rytmus;
• odolnost vůči solím lithia;
• rezistence na karbamazepiny.

Podle standardů vyvinutých na základě expertního konsensu (The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder, 2000) zahrnuje léčba bipolární poruchy:

• nutnost užívání normotimik ve všech fázích léčby;
• jako léky první volby se podává monoterapie lithiem nebo valproáty; pokud je monoterapie neúčinná, podávají se kombinace těchto léků;
• jako lék druhé volby, použití karbamazepinu;
• pokud jsou normotymika 1. a 2. linie neúčinná, použijte jiná antikonvulziva;
• pokud klinický obraz obsahuje mírné depresivní stavy, léky první volby jsou monoterapie lamotriginem nebo valproáty;
• u těžších depresivních stavů - použijte kombinaci „standardního“ antidepresiva s lithiem nebo valproátem.

Antidepresiva se užívají 2–6 měsíců po nástupu remise.

Klasifikace normotymních agensů

V současné době normotymické léky zahrnují:

• lithné soli (uhličitan lithný, přípravky s prodlouženým uvolňováním lithia);
• antiepileptika;
• deriváty karbamazepinu;
• deriváty kyseliny valproové;
• antiepileptika třetí generace (lamotrigin);
• blokátory kalciových kanálů (verapamil, nifedipin, diltiazem).

[ 4 ], [ 5 ]

Lithiové soli

Lithiové soli se používají jako preventivní terapie od roku 1963 a do konce 60. let 20. století se ukázalo, že jejich dlouhodobé užívání má zřetelný preventivní účinek u pacientů s recidivujícími afektivními poruchami. Ukázalo se, že lithium zabraňuje patologickým fázovým poruchám nálady a duševní aktivity, tj. stabilizuje základní emoční stavy člověka. Proto lithiové soli přispěly k identifikaci nezávislé třídy psychotropních léčiv nazývaných normothymika nebo tymostabilizátory (tymoizoleptika - v souladu s nomenklaturou Delay J., Deniker P., 1961).

Podle moderních údajů je hlavní indikací pro terapeutické použití lithiových solí hypomanické a manické stavy střední závažnosti a účinnost terapie je tím vyšší, čím jednodušší je syndrom, tj. čím více se jeho psychopatologické rysy blíží typické (klasické) mánii. Vhodnost použití lithia při léčbě deprese zůstává kontroverzní. Lithiové soli nelze považovat za účinné antidepresivum. Lithium má pozitivní terapeutický účinek pouze u mělkých depresivních stavů smíšených s afektem, tj. zachovávajících inkluze předchozích manických fází. Lithium není indikováno k léčbě těžkých endogenních depresí a jeho použití u reaktivních a neurotických depresí je také nevhodné. Zároveň existují doporučení pro zařazení lithia do léčebného režimu rezistentních depresivních stavů. Preventivní terapie se provádí dlouhodobě (někdy i roky). Náhlé ukončení podávání normotymických léků může vést k rychlému rozvoji afektivních poruch. Vysazení profylaktické terapie by mělo být postupné, během několika týdnů. Pacient by měl být upozorněn na možné zhoršení stavu.

Přestože prokázaný profylaktický účinek lithiových solí a zavedení těchto léků do klinické praxe patří k nejvýznamnějším úspěchům klinické psychofarmakologie, je použití lithia v současnosti omezeno následujícími faktory.

Vysoký výskyt nežádoucích účinků:

• lithiový tremor;
• dyspeptické poruchy (nevolnost, zvracení, průjem);
• přibývání na váze (zejména v důsledku pití velkého množství tekutin);
• renální dysfunkce (polyurie se sekundární polydipsií, glomerulopatie, intersticiální nefritida, selhání ledvin);
• kardiotoxický účinek (hypokalemie);
• porušení metabolismu vody a soli;
• křeče (což znemožňuje jeho použití u pacientů s epilepsií);
• méně často - vliv na funkci štítné žlázy (struma, exoftalmus, hypertyreóza).

Obtížnost kontroly: obsah lithia v krvi pacienta musí být stanoven týdně po dobu prvního měsíce, poté jednou za 2 týdny po dobu druhého měsíce; po 6 měsících - každé 2 měsíce a pouze pokud je stav pacienta na lithiu stabilní po dobu jednoho roku, lze jeho hladinu sledovat 3-4krát ročně.

Nutnost dodržování vodno-solné diety pro pacienta. Změny množství vody v těle a obsahu různých solí ovlivňují množství lithia vylučovaného z těla, v důsledku čehož se jeho koncentrace v krvi buď snižuje, nebo zvyšuje. Nadměrná konzumace sodných solí způsobuje snížení hladiny lithia a naopak jejich nedostatek může vést k toxické hladině lithia. Snížení množství tekutin v těle (například při nadměrném pocení) vede k dehydrataci a intoxikaci lithiem. Lithium by mělo být používáno s opatrností v případech poruch metabolismu vody a elektrolytů (dehydratace, kombinované užívání s diuretiky, bezsolná dieta, zvracení, průjem).

Užívání lithia je komplikováno jeho krátkým terapeutickým intervalem. Klinický účinek se často projeví při dávkách lithia, které vyvolávají výrazné vedlejší účinky, což vede k intoxikaci lithiem. Interval mezi terapeutickou a toxickou koncentrací lithiových solí je nejmenší ze všech léků používaných v psychiatrii. Terapeutický účinek lithiových solí je dán stálou přítomností určitého množství lithia v těle. Při příliš nízkých koncentracích se účinek léků neprojevuje, při nadměrně vysokých koncentracích se může vyvinout intoxikace lithiem. Optimálním intervalem pro projevení profylaktického účinku lithiových solí je koncentrace lithia v krevní plazmě 0,6-1 mmol/l.

Preventivní terapie uhličitanem lithným začíná minimálními denními dávkami. Po týdnu se stanoví koncentrace lithia v krvi a pokud nedosáhne 0,6 mmol/l, denní dávka lithia se zvýší a koncentrace se po týdnu znovu zkontroluje. Obvykle se při použití průměrných dávek uhličitanu lithného jeho koncentrace v krvi udržuje v rozmezí 0,4–0,6 mmol/l. Mezi výsledky terapie a dávkou lithia potřebnou k dosažení stabilní terapeutické koncentrace byl zaznamenán určitý vztah: prognóza je lepší v případech, kdy k dosažení požadované koncentrace postačují malé dávky léku (do 1000 mg), a naopak, pokud je terapeutické koncentrace dosaženo dávkou nad 1500 mg, je prognóza horší.

Nízká účinnost terapie lithnými solemi byla prokázána u řady psychopatologických poruch. Patří mezi ně:

• rychlé střídání cyklů manických a depresivních epizod (více než 3-4 ročně); zpravidla nelze léčit lithiem, protože profylaktický účinek léku se obvykle dostaví 5-6 měsíců po zahájení léčby;
• smíšené afektivní stavy (hněv, úzkostná mánie, agitovaná deprese);
• organické poškození mozku (parkinsonismus, mozková ateroskleróza, následky traumatického poranění mozku);
• epilepsie;
• debut ve formě depresivní fáze onemocnění, v jejichž klinickém obrazu jsou výrazné bipolární afektivní fluktuace.

Jiné léky používané k léčbě poruch nálady

Karbamazepin se používá k léčbě afektivních poruch od 80. let 20. století díky svým antimanickým a thymostabilizačním vlastnostem. Teoretickým základem normotymického účinku karbamazepinu byla hypotéza o „kindlingu“ amygdaly, kterou předložili R. Post a J. Ballenger (1982), podle níž existence prodloužených, periodických podprahových podnětů u afektivních poruch vede k vyčerpání potenciálu GABA-ergního systému. Normothymický mechanismus účinku karbamazepinu byl vysvětlen jak blokádou nespecifických podnětů mozkových struktur, tak blokádou inhibičních funkcí prováděných GABA-ergním systémem (inhibice transamináz v hipokampu, bazálních gangliích a mozkové kůře). Podle této teorie schopnost karbamazepinu potlačovat „kindlingové procesy“, zejména projevené v limbickém systému, vysvětluje jeho účinnost při léčbě afektivních poruch.

První studie terapeutického účinku karbamazepinu u afektivních a schizoafektivních poruch prokázaly jeho vysokou účinnost při zmírňování manických stavů, srovnatelnou a dokonce i lepší než u tradičních antimanických léků.

Projev preventivních vlastností karbamazepinu nastává poměrně rychle. Stabilní účinek s následnou remisí karbamazepinu je zaznamenán již v prvních 2-3 měsících léčby. Současně je rychlost rozvoje klinického účinku karbamazepinu výrazně vyšší než u lithia, jehož preventivní účinek lze posoudit nejdříve po 6 měsících léčby. Manický stav během terapie karbamazepinem ustupuje, a to především díky afektivní a ideomotorické složce. Přetrvávající manické stavy zpravidla ztrácejí závažnost symptomů. V první řadě se snižuje závažnost psychopatických projevů, zejména konfliktu a hněvu. Výsledky terapie depresivních poruch ukázaly, že afekt úzkosti, stejně jako „klasické“ deprese, v jejichž struktuře jsou zastoupeny všechny složky depresivní triády, podléhají největší míře redukce. Vitální prožitky melancholie a úzkosti ztrácejí své dominantní postavení ve stížnostech pacientů a nemají stejný bolestivý charakter. Během terapie tímto lékem se subdeprese mění a nabývají charakteru astenických stavů, u kterých se do popředí dostávají astenohypochondrické poruchy.

Srovnávací studie klinického účinku léků z normotymické skupiny ukázaly, že karbamazepin je lepší než lithiové soli, pokud jde o závažnost preventivního účinku na depresivní fáze, ale poněkud horší, pokud jde o účinek na manické ataky. Zvláštní pozornost si zaslouží účinnost karbamazepinu u pacientů s kontinuálním průběhem psychózy s rychlou změnou fází. Byla také prokázána vysoká účinnost karbamazepinu ve srovnání s lithiem u atypických a schizoafektivních psychóz. Karbamazepin je tedy lékem volby pro normotymickou terapii u afektivních a schizoafektivních psychóz, s převahou depresivních poruch v průběhu onemocnění, stejně jako u kontinuálního průběhu s rychlou změnou fází.

Dlouhodobá povaha preventivní terapie afektivních a schizoafektivních záchvatů určuje důležitost otázky interakce karbamazepinu s jinými psychotropními léky (neuroleptika, antidepresiva, trankvilizéry). Je třeba vzít v úvahu, že karbamazepin, který má silný indukční účinek na izoenzymový systém cytochromu P450 (ZA4, ZA5, ZA7), zvyšuje metabolismus všech léků užívaných současně s ním, metabolizovaných těmito enzymy, což vede ke snížení koncentrace těchto léků v krevním séru. Kromě toho karbamazepin snižuje účinnost perorálních antikoncepčních přípravků.

Nežádoucí účinky karbamazepinu - jsou zpravidla nejvýraznější v raných fázích léčby. Jejich výskyt slouží jako vodítko pro výběr adekvátní dávky pro další preventivní léčbu. Nejčastější jsou ospalost, nezřetelná řeč, závratě, mírná ataxie, diplopie, leukopenie, dyspeptické poruchy, méně časté - trombocytopenie, eozinofilie, edém, přibývání na váze atd. Tyto nežádoucí účinky rychle vymizí s individuálním tempem zvyšování dávky u každého pacienta a nevyžadují vysazení léku. Ve většině případů spontánně odezní, a to i bez snížení dávky. Během léčby karbamazepinem se někdy pozorují alergické kožní reakce, nejčastěji ve formě kopřivky nebo erytému. Existuje názor, že frekvence kožních alergických reakcí během léčby karbamazepinem je vyšší u psychiatrických pacientů ve srovnání s pacienty s epilepsií, což souvisí s již existujícími jevy senzibilizace u těchto pacientů na jiné psychotropní léky užívané dříve. Ve většině případů jsou mírné (ve formě makulopapilární erytematózní vyrážky), vyskytují se hlavně na začátku léčby a mizí po vysazení karbamazepinu nebo užívání antihistaminik. U některých pacientů užívajících karbamazepin se v první fázi léčby vyvíjí krátkodobá leukopenie. Nesouvisí s hladinou koncentrace léku v krevním séru. Změny se zpravidla vyskytují v klinicky přijatelných mezích, jsou reverzibilní a nevyžadují vysazení léku. Ve vzácných případech se vyvíjí agranulocytóza, aplastická anémie, trombocytopenie. Vzhledem k riziku vzniku hematologických komplikací se během léčby karbamazepinem doporučují pravidelné klinické krevní testy (jednou za 3 měsíce).

Léčba karbamazepinem začíná malými dávkami, které se předepisují večer, dávka se postupně zvyšuje - o 100 mg každé 2-3 dny až do maximální tolerované dávky. Denní dávka se rovnoměrně rozdělí do 3 dávek, prodloužené formy karbamazepinu se předepisují 2krát denně: ráno a večer. Pokud se objeví nežádoucí účinky, dávka se sníží a vrátí se k předchozí dávce, která je považována za maximální tolerovanou pro pacienta. Tato dávka se ponechá po celou dobu další léčby. Pokud není patrný zřejmý profylaktický účinek, pak se během terapie dávky karbamazepinu upraví. V tomto případě jsou kritérii pro nedostatečnou účinnost takové příznaky, jako je absence úplného snížení atak nebo pozitivní dynamika v ukazatelích průběhu onemocnění (tj. pokud pacienti nepozorují změnu v jejich délce od ataky k atace, nedochází ke snížení závažnosti psychopatologických symptomů, nedochází k prodloužení doby remise). Doba, po kterou se posuzuje účinnost preventivní terapie s iniciálně zvolenými dávkami karbamazepinu, se stanoví individuálně pro každého pacienta a určí se na základě charakteristik průběhu onemocnění a četnosti relapsů. Indikací pro úpravu dávkování je výskyt subklinických afektivních fluktuací u pacientů v remisi ve formě hypomanie nebo subdeprese. Dávka se zvyšuje stejným pomalým tempem jako na začátku terapie.

V případě neúčinnosti monoterapie lithiem a karbamazepinem se někdy provádí kombinovaná léčba těmito léky. Její užívání vyžaduje opatrnost vzhledem ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků a toxických reakcí spojených s lékovými interakcemi těchto léků. Rizikovým faktorem jsou v tomto případě známky reziduální organické insuficience CNS nebo souběžného metabolického onemocnění. V rámci této lékové kombinace je nutné používat nižší dávky léků, pomalejší tempo zvyšování dávky karbamazepinu při jeho přidání k lithiové terapii a udržovat koncentraci lithia v krvi na nižší úrovni.

Oxkarbazepin se v klinické praxi objevil relativně nedávno a svou chemickou strukturou je podobný karbamazepinu. Oxkarbazepin se doporučuje k použití jako lék volby jak v monoterapii, tak i jako součást kombinovaných léčebných režimů. Je také možné přejít na terapii oxkarbazepinem z jiných léků, pokud jsou špatně snášeny. Mimořádně atraktivní vlastností oxkarbazepinu je možnost nahradit jím karbamazepin během jednoho dne v případě neúčinnosti nebo netolerovatelných vedlejších účinků.

Deriváty kyseliny valproové

V historii medicíny existuje mnoho příkladů, kdy je přehodnocována hodnota zavedených léčebných metod a dříve vyvinutých léků, což může vést k rozšíření indikací pro jejich použití. Deriváty kyseliny valproové ilustrují tento vzorec. Přestože antiepileptický účinek kyseliny valproové byl objeven již v roce 1963 a dnes jsou valproáty nejběžnějšími antiepileptiky, které pomáhají při všech typech záchvatů, v posledních letech se používají jako normotymické léky. Zvláštností farmakokinetiky valproátů je, že na rozdíl od karbamazepinu neindukují, ale inhibují jaterní cytochromy, v důsledku čehož se zvyšuje koncentrace dalších léků užívaných společně s ním (neuroleptika, antidepresiva, benzodiazepiny) v krvi, což umožňuje široké použití valproátů v kombinované terapii s výše uvedenými léky.

Výhody použití valproátů k prevenci a léčbě bipolárních afektivních poruch spočívají v jejich výrazně vyšší účinnosti ve srovnání s lithiovými solemi při léčbě smíšených afektivních stavů (především hněvivých mánií), v prevenci monopolárních depresivních poruch, při léčbě bipolárních afektivních poruch s rychlými fázovými změnami (více než 3-4 ročně), které nejsou vhodné k léčbě lithiem. Tyto léky jsou indikovány k prevenci afektivních poruch u pacientů s epilepsií, organickým poškozením mozku (zánětlivým, traumatickým, vaskulárním původem) a alkoholismem.

Při dlouhodobém užívání valproátů se mohou vyskytnout nežádoucí účinky ve formě tremoru, gastrointestinální dysfunkce, přibývání na váze, alopecie. Hematologické nežádoucí účinky se prakticky nevyskytují. Tyto léky nemají sedativní účinek, nevedou ke snížení kognitivních funkcí a nezvyšují toleranci k terapii.

Valproáty se užívají 3krát denně (retardované formy 1–2krát denně). Dávka se zvyšuje postupně, pokud se objeví nežádoucí účinky (dyspepsie), vraťte se k předchozí dávce, která se během další léčby nezmění.

Valproáty lze tedy použít jako účinný prostředek prevence opakujících se emočních poruch a jejich použití při léčbě pacientů s epilepsií je prostředkem preventivní terapie pro širokou škálu afektivních poruch.

V posledních letech probíhají studie o použití nových antiepileptik jako normotimik: topamax, lamotrigin.

Řada moderních studií zaznamenala účinnost kombinovaného užívání normotymických léků s atypickými antipsychotiky jako doplňkového činidla v případech terapeutické rezistence na profylaktickou monoterapii normotymickými léky.

Blokátory kalciových kanálů

Blokátory kalciových kanálů (nifedipipe, verapamil) jsou nepsychotické léky s normotymickým účinkem. Tyto léky se používají hlavně jako antianginózní látky při ischemické chorobě srdeční s anginózními atakami, ke snížení krevního tlaku u různých typů arteriální hypertenze. Podle moderních konceptů hrají poruchy procesů v buněčných membránách spojených s vápníkem významnou roli v patogenezi afektivních poruch. Zároveň je účinnost tradičních normotymických léků spojena také s jejich vlivem na procesy závislé na vápníku. V tomto ohledu byla předložena hypotéza, že léky, které přímo ovlivňují metabolismus vápníku, mohou mít normotymický účinek. Klinické studie prokázaly, že užívání blokátorů kalciových kanálů má preventivní účinek u bipolárních poruch, včetně akutní mánie. Blokátory kalciových kanálů se doporučují k užívání u pacientů, kteří nemohou být léčeni lithiem, valproáty nebo karbamazepinem, a to i během těhotenství. Existují doporučení pro užívání těchto léků v kombinaci s tradičními normotymickými látkami k léčbě rychle se měnících variant bipolárních poruch. Nifedipin, na rozdíl od verapamilu, nemá depresivní účinek na srdeční vodivý systém a má slabou antiarytmickou aktivitu, s preferencí použití léků ze skupiny SSRI a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu. V případě rychle se cyklující varianty průběhu je první volbou monoterapie valproátem. Antipsychotika se doporučují k léčbě psychotických depresí a mánií, stejně jako v kombinaci s normotymickými látkami jako další preventivní opatření. Přednost by měla být dána atypickým antipsychotikům.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]