Trankvilizéry

Trankilizéry jsou třídou léků, která původně sdružovala látky určené primárně k léčbě úzkostných symptomů a poruch spánku. Absence antipsychotického účinku a schopnost vyvolat extrapyramidové poruchy v rozsahu psychofarmakologické aktivity sloužily jako základ pro jejich izolaci od ostatních psychotropních léků. Z hlediska chemické struktury jsou trankvilizéry zastoupeny především deriváty benzodiazepinu, glycerolu, kyseliny trioxybenzoové; deriváty azapironu a řada dalších chemických sloučenin.

Mechanismus účinku derivátů benzodiazepinů

Mechanismus účinku derivátů benzodiazepinů se stal známým v roce 1977, kdy byly v centrálním nervovém systému objeveny a lokalizovány benzodiazepinové receptory, které jsou přímo vázány na GABA, jeden z hlavních inhibitorů neurotransmiterových systémů. Když se GABA naváže na své receptory, otevřou se chloridové iontové kanály a ty vstupují do neuronu, což formuje jeho rezistenci vůči excitaci. GABA je aktivní především v následujících částech mozku: stelátové interneurony v kůře hemisfér, striatální aferentní dráhy globus pallidus a substantia nigra a Purkyňovy buňky mozečku. Benzodiazepinové trankvilizéry mají GABAergní účinek, tj. stimulují produkci tohoto neurotransmiteru a usnadňují GABAergní přenos na pre- a postsynaptické úrovni.

Klinické účinky derivátů benzodiazepinu

Klinické účinky derivátů benzodiazepinů zahrnují 6 hlavních účinků: trankvilizační nebo anxiolytický, sedativní, centrální svalový relaxans, antikonvulzivní nebo antikonvulzivní, hypnotický nebo hypnotický, vegetativně stabilizující a 2 volitelné: thymoanaleptický, antifobní. Stupeň exprese různých účinků ve spektru psychotropní aktivity různých derivátů benzodiazepinů není stejný, což tvoří individuální profil konkrétního léku.

Použití derivátů benzodiazepinů je vhodné při maladaptačních jevech způsobených úzkostí. Použití těchto léků se nedoporučuje v případech, kdy je závažnost úzkosti nízká a nepřesahuje normální reakci na stresovou situaci. Při terapii situační, akutně rozvinuté úzkosti se upřednostňují léky s nízkou účinností a dlouhým poločasem, které snižují riziko lékové závislosti a abstinenčních příznaků, zejména diazepam (ne více než 30 mg/den). Délka léčby je určena dobou expozice stresovému faktoru, který přispěl k rozvoji úzkosti. Při léčbě úzkosti v kontextu somatických onemocnění se používají stejné léky.

Nejvýraznější účinek derivátů benzodiazepinů při léčbě panických atak je pozorován za předpokladu, že nejsou doprovázeny přetrvávajícími reakcemi vyhýbání se situaci ze strany pacientů. Rychlý nástup anxiolytického účinku umožňuje úplnou úlevu od panické ataky nebo její prevenci, pokud je lék užíván bezprostředně před situačně významnou událostí. Vzhledem k vysoké frekvenci relapsů je většině pacientů předepsána kombinovaná terapie nebo užívání několika léků s postupnou změnou v průběhu léčby. Navzdory relativně větší bezpečnosti dlouhodobě působících léků může být jejich terapeutická dávka tak vysoká, že způsobí nadměrný sedativní účinek. Při přítomnosti symptomů deprese ve struktuře panické poruchy se v kombinované terapii používají antidepresiva, přičemž se dává přednost selektivním inhibitorům zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu.

Při léčbě generalizované úzkostné poruchy, která má podle různých údajů vyšší stupeň komorbidity s velkou depresivní poruchou než s jinými úzkostnými poruchami, jsou cílovými příznaky takové klinické jevy úzkosti specifické pro tuto nozologii, jako je svalové napětí, hyperaktivita autonomního nervového systému a zvýšená úroveň bdělosti. Ve většině případů této patologie se deriváty benzodiazepinů používají společně se SSRI a antidepresivy s dvojitým účinkem (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu). Navíc, jak při monoterapii deriváty benzodiazepinů, tak při kombinovaném použití, je účinnost a bezpečnost vyšší u léků s prodlouženým účinkem a dlouhým poločasem. Naopak při použití silných léků s krátkým T1/2 (například alprazolam) se zvyšuje riziko lékové závislosti a relapsů úzkosti v intervalech mezi dávkami. Doporučuje se užívat 15-30 mg/den diazepamu nebo jiného léku v ekvivalentní dávce. Dlouhodobá terapie (6 měsíců a déle) je zpravidla u většiny pacientů účinná a bezpečná, i když by dávka léku měla být snížena a sledován možný výskyt úzkostných příznaků.

Benzodiazepinové deriváty nejsou považovány za léky volby při léčbě jednoduchých fobií ve všech případech s výjimkou anticipační úzkosti, kdy lze k potlačení fobických podnětů použít diazepam (10-30 mg/den). Základem léčby této patologie by pravděpodobně měla být behaviorálně orientovaná psychoterapie.

Při léčbě obsedantně-kompulzivních poruch jsou deriváty benzodiazepinů v kombinaci s psychoterapií méně účinné než SSRI a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu.

Somatoformní poruchy vyskytující se jako izolovaná dysfunkce určitých orgánů jsou předmětem terapie deriváty benzodiazepinů pouze tehdy, pokud se vezme v úvahu přímý vliv těchto látek na různé vegetativní a algické složky patologického stavu. Účinnost derivátů benzodiazepinů je navíc u hlavních vegetativních symptomů výrazně vyšší než u izolovaných algických symptomů.

Navzdory širokému klinickému použití derivátů benzodiazepinu u depresivních stavů je jejich vlastní antidepresivní aktivita nízká, a to i v případech, kdy je v klinickém obraze jasně přítomna úzkost (úzkostně-depresivní poruchy). U těchto pacientů by měly být deriváty benzodiazepinu používány pouze jako souběžná terapie ke zvýšení aktivity antidepresiv. Jinými slovy, terapie úzkostně depresivní poruchy začíná užíváním antidepresiv a po dobu nezbytnou k rozvoji jejich terapeutického účinku se navíc předepisuje kúra trankvilizérů trvající 1–4 týdny. Zvláštní místo v terapii depresivních poruch zaujímají nespavosti rezistentní na antidepresivní terapii. V takových případech je indikováno delší podávání derivátů benzodiazepinu (diazepam, fenazepam v průměrných terapeutických dávkách).

V případech hyperthymie a mělké mánie pomáhá podávání derivátů benzodiazepinu zmírnit poruchy nespavosti, podrážděnost, hněv a pocity fyzického nepohodlí spojené s manickým afektem.

Při léčbě schizofrenie se trankvilizéry používají v komplexních psychotropních účincích jako adjuvantní látky určené k úlevě od psychotické úzkosti a ke snížení projevů neuroleptické akatizie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakokinetika derivátů benzodiazepinů

Většina benzodiazepinů se po perorálním podání kompletně vstřebává, přičemž vrcholových plazmatických koncentrací těchto sloučenin je dosaženo během několika hodin. Metabolická přeměna derivátů benzodiazepinů probíhá v játrech působením cytochromů P450 (CYP) 3A4, 3A7 a CYP 2C19. Většina léků v této skupině (alprazolam, diazepam, medazepam, chlordiazepoxid) tvoří aktivní metabolity, což významně prodlužuje jejich poločas rozpadu. Sloučeniny, které netvoří aktivní metabolity (oxazepam, lorazepam), se okamžitě vážou na kyselinu glukuronovou a rychle se vylučují z těla, což vysvětluje jejich výrazně lepší snášenlivost a nižší riziko lékových interakcí. Na základě délky poločasu se deriváty benzodiazepinů dělí na dlouhodobě působící léky (T1/2 více než 20 hodin): chlordiazepoxid, diazepam a medazepam; rychle působící (T1/2 méně než 5 hodin); středně působící (T1/2 od 5 do 20 hodin); lorazepam, bromazepam, oxazepam atd.

Charakteristika trankvilizérů na bázi derivátů benzodiazepinu

Znamení	Krátkodobě působící deriváty benzodiazepinů	Dlouhodobě působící deriváty benzodiazepinů
Účinnost	Vysoký	Nízký
Frekvence podávání během dne	4krát denně (každých 4-6 hodin)	2krát nebo 1krát denně
Výskyt úzkosti v intervalech mezi dávkami	Časté	Vzácný
Kumulace	Minimální nebo žádné	Typické pro většinu léků
Sedace	Chybí nebo je mírně vyjádřen	Mírná až středně závažná
Obnovení stavu úzkosti	Často	Zřídka
Riziko vzniku závislosti	Vysoký	Menší
Načasování abstinenčních příznaků	1–3 dny	4–7 dní
Trvání abstinenčního syndromu	2–5 dní	8–15 dní
Závažnost abstinenčního syndromu	Vyjádřený	Mírná až středně závažná
Vznik paradoxního jednání	Časté	Vzácný
Vznik anterográdní amnézie	Často	Zřídka
Intramuskulární injekce	Rychlá absorpce	Pomalá absorpce
Riziko komplikací při intravenózním podání	Menší	Vysoká s tryskovým vstřikováním
Přítomnost aktivních metabolitů	Žádné nebo minimálně	Velké množství

Klasifikace uklidňujících prostředků

Hlavní skupiny trankvilizérů, rozdělené podle mechanismu účinku, jsou uvedeny v tabulce.

Klasifikace trankvilizérů podle mechanismu účinku (Voronina Seredenin SV, 2002)

Mechanismus účinku	Zástupci
Tradiční anxiolytika
Přímí agonisté komplexu GABAA-benzodiazepinových receptorů	Deriváty benzodiazepinů: s převahou vlastního anxiolytického účinku (chlordiazepoxid, diazepam, fenazepam, oxazepam, lorazepam atd.); s převážně hypnotickým účinkem (nitrazepam, flunitrazepam); s převážně antikonvulzivním účinkem (klonazepam)
Léky s různými mechanismy účinku	Přípravky různých struktur: mebikar, meprobamát, benaktizin, benzoklidin atd.
Nová anxiolytika
Parciální agonisté GABA-benzidiazepinového receptoru, látky s různou afinitou k podjednotkám benzodiazepinového receptoru a GABA receptoru	Abekarnil, imidazoliridiny (allidem, zollidem), imidazobenzodiazepiny (imidazenil, bretazenil, flumazenil), divalon, gidazepam
Endogenní regulátory (modulátory) komplexu GABA-benzodiazepinových receptorů	Fragmenty endosepinů (zejména DBI - inhibitor vazby diazepamu), deriváty beta-karbolu (ambokarb, karbacetam), nikotinamid a jeho analogy

[ 10 ], [ 11 ]

Nebenzodiazepinová anxiolytika

Přestože deriváty benzodiazepinů zaujímají vedoucí postavení, co se týče stupně studia a šíře aplikace, v lékařské praxi se používají i jiná anxiolytika.

Afobazol (INN: morphoinoethylthioethoxybenzimidazol) je domácí farmakologický lék ze skupiny anxiolytik, první selektivní lék proti úzkosti na světě ze skupiny nebendiazepinů. Afobazol nemá vedlejší účinky derivátů benzodiazepinů: hypnosedativní účinek, svalový relaxační účinek, poruchy paměti atd.

Afobazol má anxiolytický účinek s aktivační složkou, který není doprovázen hypnosedativními účinky (sedativní účinek afobazolu je detekován v dávkách 40–50krát překračujících ED50 pro anxiolytický účinek). Léčivo nemá myorelaxační vlastnosti, negativní vliv na paměť a pozornost; netvoří se drogová závislost a nevyvíjí se abstinenční syndrom. Snížení nebo odstranění úzkosti (obavy, špatné pocity, strachy, podrážděnost), napětí (plachost, plačtivost, pocit neklidu, neschopnost relaxace, nespavost, strach), a tedy i somatických (svalové, senzorické, kardiovaskulární, respirační, gastrointestinální příznaky), vegetativních (sucho v ústech, pocení, závratě) a kognitivních (potíže s koncentrací, oslabená paměť) poruch je pozorováno po 5–7 dnech léčby afobazolem. Maximální účinek se dostaví do konce 4 týdnů léčby a přetrvává v postterapeutickém období v průměru 1–2 týdny.

Léčivo je indikováno k léčbě neurotických poruch. Zvláště vhodné je předepisovat Afobazol lidem s převážně astenickými osobnostními rysy, jako je úzkostná podezřívavost, nejistota, zvýšená zranitelnost a emoční labilita, sklon k emocionálně-stresovým reakcím.

Afobazol je netoxický (LD50 u potkanů je 1,1 g s ED50 0,001 g). Poločas rozpadu afobazolu při perorálním podání je 0,82 h, průměrná maximální koncentrace (Cmax) je 0,130±0,073 μg/ml a průměrná retenční doba léčiva (MRT) je 1,60±0,86 h. Afobazol je intenzivně distribuován v dobře vaskularizovaných orgánech. Užívá se perorálně po jídle. Optimální jednotlivá dávka léku je 10 mg, denní dávka je 30 mg, rozdělená do 3 dávek během dne. Délka léčebné kúry je 2-4 týdny. V případě potřeby lze dávku zvýšit na 60 mg/den.

Benzoklidin inhibuje aktivitu kortikálních neuronů a retikulární formace mozkového kmene, snižuje excitabilitu vazomotorického centra a zlepšuje mozkový oběh. Tento lék se používá k léčbě úzkostných poruch, včetně úzkostně-depresivních stavů (zejména mírných a těch, které jsou spojeny s nedostatečností mozkového oběhu). Benzoklidin se dále předepisuje starším pacientům s aterosklerózou s mozkovými poruchami, arteriální hypertenzí a paroxysmální tachykardií.

Hydroxyzin je blokátor centrálních M-cholinergních receptorů a H1 receptorů. Výrazný sedativní a mírný anxiolytický účinek je spojen s potlačením aktivity některých subkortikálních struktur centrálního nervového systému. Hydroxyzin se vyznačuje poměrně rychlým rozvojem anxiolytického účinku (během prvního týdne léčby) a absencí amnestické účinnosti. Na rozdíl od benzodiazepinů hydroxyzin při dlouhodobém užívání nezpůsobuje závislost a nebyly zaznamenány žádné abstinenční ani rebound syndromy.

Benaktyzin je derivát difenylmetanu, anxiolytický účinek léčiva je dán reverzibilní blokádou centrálních M-cholinergních receptorů. Vzhledem k výraznému účinku na centrální cholinergní struktury je benaktyzin klasifikován jako centrální anticholinergikum. Účinek na centrální nervový systém se klinicky projevuje sedativním účinkem, potlačením konvulzivního a toxického účinku anticholinesterázy a cholinomimetických látek, zvýšeným účinkem barbiturátů a dalších hypnotik, analgetik atd. V současné době se benaktyzin prakticky nepoužívá jako anxiolytikum, a to vzhledem k dostupnosti účinných trankvilizérů, a také kvůli nežádoucím vedlejším účinkům spojeným s účinkem podobným atropinu (sucho v ústech, tachykardie, mydriáza atd.).

Zástupci třetí generace anxiolytik jsou buspiron, oxymethylethylpyridin sukcinát (mexidol) atd. Anxiolytický účinek mexidolu je spojen s jeho modulačním účinkem na membrány, včetně komplexu receptorů GABA, a projevuje se zlepšením synaptického přenosu.

Buspiron je parciální agonista serotoninových receptorů, má vysokou afinitu k serotoninovým 5-HT1a receptorům. Mechanismus účinku není zcela objasněn. Je známo, že buspiron snižuje syntézu a uvolňování serotoninu, aktivitu serotonergních neuronů, včetně neuronů v dorzálním raphe nucleus. Kromě toho selektivně blokuje (antagonizuje) pre- a postsynaptické D2-dopaminové receptory (střední afinita) a zvyšuje rychlost excitace dopaminových neuronů středního mozku. Některé údaje naznačují, že buspiron má vliv na další neurotransmiterové systémy. Je účinný při léčbě smíšených úzkostně-depresivních stavů, panických poruch atd. Anxiolytický účinek se rozvíjí postupně, objevuje se po 7-14 dnech a dosahuje maxima po 4 týdnech. Na rozdíl od benzodiazepinů nemá buspiron sedativní účinek, negativně neovlivňuje psychomotorické funkce, nezpůsobuje toleranci, drogovou závislost a abstinenční příznaky a nepotencuje účinky alkoholu.

Kromě léků patřících do anxiolytické skupiny mají v různé míře antianxiolytický účinek i léky jiných farmakologických skupin: některé TNF-adrenoblokátory (propranolol, oxprenolol, acebutolol, timolol atd.), alfa-adrenomimetika (klonidin). Propranolol je tedy účinný při léčbě úzkostných stavů spojených s hyperreaktivitou sympatického nervového systému a doprovázených výraznými somatickými a vegetativními příznaky, klonidin má schopnost snižovat somatovegetativní projevy při abstinenčním syndromu závislosti na opiátech.

V současné době pokračuje intenzivní hledání nových léků s anxiolytickým účinkem, které by byly zároveň bezpečnější a účinnější než stávající léky. Screening derivátů benzodiazepinů je zaměřen na identifikaci nejselektivněji působících léků s nejvýraznějším anxiolytickým účinkem s minimem vedlejších účinků. Hledání probíhá také mezi látkami ovlivňujícími serotonergní přenos, antagonisty excitačních aminokyselin (glutamát, aspartát) atd.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Nežádoucí účinky trankvilizérů

V rané fázi terapie je za nejvýznamnější účinek považován sedativní účinek, který sám odezní během několika týdnů s rozvojem anxiolytického účinku. Také při užívání standardních dávek léků se může v důsledku individuální citlivosti objevit zmatenost, ataxie, agitovanost, exaltace, přechodná hypotenze, závratě a gastrointestinální potíže.

Mentální dezinhibice je nejzávažnějším vedlejším účinkem derivátů benzodiazepinů, charakterizovaným nepřátelstvím, dysforií a ztrátou kontroly nad vlastním jednáním. Vedoucí role alkoholu v jejich rozvoji byla prokázána při současném užívání s deriváty benzodiazepinů. Výskyt těchto poruch je menší než 1 %.

U pacientů, kteří dlouhodobě užívají minimální terapeutické dávky derivátů benzodiazepinů, je pozorováno kognitivní poškození. Snižuje se kvalita vizuálně-prostorových aktivit a zhoršuje se pozornost. Sami pacienti si toho zpravidla nevšimnou.

Předávkování trankvilizéry

Nejsou hlášeny žádné případy fatálního předávkování. I při injekčním podání velkých dávek dochází k rekonvalescenci poměrně rychle a bez závažných následků. Při kombinaci s velkými dávkami látek tlumících CNS jiných skupin závisí závažnost intoxikace ve větší míře na druhu a množství doprovodné látky než na koncentraci derivátů benzodiazepinu v krvi.

Při předepisování derivátů benzodiazepinů se věnuje zvláštní pozornost osobnostním rysům a behaviorálnímu profilu pacienta, což pomáhá předcházet případům zneužívání těchto léků.

Charakteristika jedinců užívajících benzodiazepinové trankvilizéry k léčbě a užívajících tyto léky k nelékařským účelům

Osoby užívající deriváty benzodiazepinů k terapeutickým účelům	Osoby užívající deriváty benzodiazepinů k toxikomanickým účelům
Častěji ženy ve věku 50 let a starší	Nejčastěji muži ve věku 20-35 let
Deriváty benzodiazepinu se užívají dle lékařského předpisu a pod dohledem lékaře pro konkrétní onemocnění.	Užívají deriváty benzodiazepinu dle lékařského předpisu nebo bez lékařského předpisu, nikoli však na konkrétní onemocnění, ale samostatně si předepisují léky za účelem umělé stimulace.
Obvykle se užívá pouze v předepsaných dávkách. Užívají se pouze deriváty benzodiazepinů.	Překročení doporučených dávek Obvykle se zneužívá několik léků, přičemž deriváty benzodiazepinů se užívají v kombinaci s alkoholem, omamnými látkami atd.
Tolerance se obvykle nevyvíjí	Tolerance se obvykle rozvíjí rychle a pacienti mají tendenci zvyšovat dávku, aby dosáhli požadovaného účinku.
Jsou zatíženi sedativním účinkem derivátů benzodiazepinů. Zřídka užívají diazepam v dávkách přesahujících 40 mg/den (nebo jiné ekvivalentní léky a dávky). Riziko vzniku výrazného abstinenčního syndromu je nevýznamné. Užívání léků nezpůsobuje významné somatické ani sociální problémy. Nesnaží se nelegálně získat léky na předpis.	Snaží se zesílit sedativní účinek derivátů benzodiazepinů. Často užívají diazepam v dávce 80-120 mg/den nebo více. Často trpí těžkým abstinenčním syndromem. Užívání drog vede ke zdravotním a sociálním problémům. Léky a recepty na ně často získávají nelegálně.

Abstinenční syndrom

Všechny deriváty benzodiazepinů mohou v různé míře způsobovat abstinenční syndrom. Tento patologický stav se obvykle projevuje ve formě různých gastrointestinálních poruch, hyperhidrózy, třesu, křečí, tachykardie, ospalosti, závratí, cefalgie, hyperakuzie, podrážděnosti.

V některých případech se při náhlém ukončení léčby objevují závažné příznaky, jako je těžká a dlouhodobá deprese, akutně se rozvíjející psychotické stavy, halucinace, opisthotonus, choreoatetóza, myoklonus, deliriózní stavy s katatonickými epizodami atd.

Abstinenční syndrom je vzácný, pokud léčba deriváty benzodiazepinu nepřesáhne 3–4 týdny. Mezi abstinenční jevy patří také tzv. interdávkové příznaky neboli průlomové příznaky – obnovení příznaků mezi dávkami derivátů benzodiazepinu (adaptováno z dat Americké psychiatrické asociace, 1990). Při ukončení léčby deriváty benzodiazepinu je důležité dodržovat následující základní doporučení.

• Vypracujte jasné schéma terapeutického užívání léku, abyste zabránili jeho zneužívání.
• Je důležité správně zvážit rovnováhu mezi přínosy a možnými negativními aspekty léčby.
• Postupně snižujte dávku a pečlivě sledujte možné abstinenční příznaky.
• Vyřešte otázku alternativní léčby (psychoterapie, behaviorální terapie nebo medikamenty).
• Je nezbytné udržovat ve vztahu s pacientem ducha spolupráce, aby se posílila compliance.

Obecným doporučením pro snížení denní dávky derivátů benzodiazepinů, aby se zabránilo vzniku abstinenčního syndromu, je možnost poměrně rychlého snížení o 50 % dávky užívané pacientem; následné snižování by však mělo být prováděno pomaleji (o 10–20 % nové dávky každé 4–5 dní).