Sedativa

Tranquilizátory jsou třídou léků, které zpočátku kombinovaly léky určené především k léčbě úzkosti a poruch spánku. Absence antipsychotického účinku v rozsahu psychofarmakologické aktivity, stejně jako schopnost vyvolat extrapyramidové poruchy, sloužila jako základ pro jejich izolaci od jiných psychotropních léků. Podle chemické struktury jsou trankvilizéry hlavně benzodiazepinové deriváty, glycerol, kyselina trihydroxybenzoová; deriváty azapironu a řadu dalších chemických sloučenin.

Mechanismus působení benzodiazepinových derivátů

Mechanismus účinku benzodiazepinů se stal známý v roce 1977, kdy byly viditelné a lokalizované na benzodiazepinové receptory centrálního nervového systému, které jsou přímo spojené s GABA - hlavní inhibitor neurotransmiterů systémů. Když je GABA kombinován s jeho receptory, otevřou se tubuly iontů chloru a vstupují do neuronu, který vytváří odolnost vůči excitaci. GABA je aktivní zejména v těchto oblastech mozku: hvězdicových internuncial neuronů v mozkové kůře, striatální aferentních drah globus pallidus a substantia nigra, mozečku Purkinje buňky. Benzokiazepínové trankvilizátory mají GABAergní účinek, tj. Stimulovat produkci tohoto neurotransmiteru a usnadnit přenos GABA-ergického účinku na pre- a postsynaptické úrovni.

Klinické účinky benzodiazepinových derivátů

Klinické účinky benzodiazepinů zahrnují 6 hlavních: anxiolytickou nebo sedativní, uklidňující, centrální svalové relaxans, antikonvulzivní nebo antikonvulsivní, hypnotické nebo omamné, a 2 vegetostabiliziruyuschy volitelné: timoanaleptichesky, anxiolytickou. Závažnost různých efektů v spektra psychotropní aktivitu různých derivátů benzodiazepinu se mění, který generuje vlastní profil léčiva.

Použití benzodiazepinových derivátů je vhodné v případě disadaptace způsobené úzkostí. Účel těchto léků se nedoporučuje v případech, kdy je závažnost úzkosti nízká a nepřekračuje normální odezvu na stresovou situaci. Při terapii, situační a akutní úzkosti jsou preferovány léky s nízkou účinností s dlouhým poločasem, které snižují riziko závislosti na drogách a abstinenčních příznaků, zejména diazepamu (nejvýše 30 mg / den). Délka trvání kurzu je určena okamžikem expozice faktoru stresu, který přispěl k rozvoji úzkosti. Při léčbě úzkosti u somatických onemocnění se používají tyto léky.

Nejvíce výrazný účinek benzodiazepinových derivátů při léčbě záchvaty paniky je pozorován za předpokladu, že nejsou doprovázeny přetrvávajícími reakcemi na vyloučení situace u pacientů. Rychlý nástup anxiolytického účinku umožňuje zcela zabránit záchvatu paniky nebo mu zabránit v případě užívání drogy bezprostředně před situačně významnou událostí. Vzhledem k vysokému výskytu relapsu je většině pacientů předepsána kombinovaná léčba nebo použití několika léků s postupným posunem v průběhu kurzu. Navzdory poměrně vysoké bezpečnosti dlouhodobě působících léků může být jejich terapeutická dávka tak vysoká, že způsobí nadměrnou sedaci. Za přítomnosti příznaků deprese ve struktuře panické poruchy v kombinační terapii se používají antidepresiva, přičemž preferují selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu.

Při léčbě generalizované úzkostné poruchy, které z různých zdrojů má vyšší stupeň komorbidity s hlavní depresivní poruchy, než u jiných úzkostných poruch, jako cílové příznaky jsou takové, specifické pro tento nosologie klinické jevy úzkosti, svalového napětí, hyperaktivita autonomního nervového systému a zvýšená úroveň bdělosti. Ve většině případů jsou tato patologie benzodiazepinové deriváty použít společně s SSRI antidepresiv a dvojčinnou (selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu). Kromě toho, jako monoterapie benzodiazepinové deriváty a použití kombinované účinnosti a bezpečnosti vyšší i při delším přípravku s dlouhým poločasem. Na rozdíl od ,, při použití silných léků s krátkým T1 / 2 (například alprazolam) zvýšené riziko drogové závislosti a relapsu úzkosti u mezi recepce. Doporučuje se používat dávku diazepamu nebo jiného léčiva v dávce 15-30 mg / den v ekvivalentní dávce. Zpravidla, dlouhodobé léčby (6 měsíců a déle) je bezpečná a účinná u většiny pacientů, i když by měla být dávka snížena regulováním možnému vzniku symptomů úzkosti.

Benzodiazepinové deriváty v terapii jednoduchých fóbií se ve všech případech nepovažují za volbu léčiv, kromě úzkostných očekávání, kdy je možné použít diazepam (10-30 mg / den) jako protiklad k fobickým podnětům. Základem léčby této patologie by měla být psychoterapie zaměřená na chování.

Při léčení obsesivně-kompulzivních poruch jsou benzodiazepinové deriváty méně účinné než SSRI a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu v kombinaci s psychoterapií.

Somatoformních poruch, které se vyskytují jako izolovaný z dysfunkce různých orgánů jsou předmětem léčby pouze v případě, benzodiazepiny sídla přímý vliv těchto látek na různé rostlinné a algickým komponent patologického stavu. Účinnost benzodiazepinových derivátů je významně vyšší u vedoucích vegetativních symptomů než u izolovaných algických příznaků.

Navzdory rozsáhlému klinickému použití derivátů benzodiazepinu v depresivních stavech je jejich vlastní antidepresivní aktivita nízká, i když je v klinickém obrazu (úzkostně-depresivní poruchy) jasně znázorněna úzkost. U takových pacientů by benzodiazepinové deriváty měly být používány pouze jako souběžná léčba pro zvýšení aktivity antidepresiv. Jinými slovy terapie úzkostné deprese začíná užíváním antidepresiv a po dobu nezbytnou pro vývoj jejich terapeutického účinku, navíc předepisuje průběh trankvilizátorů trvající 1-4 týdnů. Samostatné místo v terapii depresivních poruch zaujímá nesourodý, rezistentní na antidepresivní léčbu. V takových případech je indikováno dlouhodobé podávání benzodiazepinových derivátů (diazepam, fenazepam při průměrných terapeutických dávkách).

U jevů hypertenze a mělké mánie, jmenování benzodiazepinových derivátů podporuje snížení insomních poruch doprovázejících manické postižení, podrážděnost, vztek a pocity tělesného nepohodlí.

Při léčbě schizofrenie uklidňujících prostředků se používají ve složitých psychotropní účinky jako adjuvantní prostředek pro zmírnění úzkosti a psychotické snížení projevy neuroleptického akatizie.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Farmakokinetika benzodiazepinových derivátů

Většina benzodiazepinů se při perorálním podání úplně vstřebává a maximální koncentrace těchto sloučenin v krevní plazmě probíhá během několika hodin. Metabolická přeměna benzodiazepinů v játrech působením cytochromu P450 (RMS) ZA4, ZA7 a CYP 2C19. Většina léků v této skupině (alprazolam, diazepam, medazepam, chlordiazepoxid) tvoří aktivní metabolity, což výrazně zvyšuje jejich poločas rozpadu. Sloučeniny, které netvoří aktivní metabolity (oxazepam, lorazepam), přímo spojené s kyselinou glukuronovou a rychle odstranit z těla, což vysvětluje jejich značně lepší snášenlivost a nižší riziko lékových interakcí. Po dobu trvání poločasu jsou deriváty benzodiazepinu rozděleny do formulace s dlouhodobým účinkem (T1 / 2 20 h): chlordiazepoxid, diazepam a medazepam; rychlá akce (T1 / 2 méně než 5 hodin); průměrná doba trvání akce (T1 / 2 od 5 do 20 hodin); lorazepam, bromazepam, oxazepam a další.

Charakterizace trankvilizátorů benzodiazepinových derivátů

Symptom	Deriváty benzodiazepinů krátkého trvání	Dlouhodobé deriváty benzodiazepinů
Potenciál	Vysoká	Nízká
Frekvence příjmu během dne	4 x denně (každých 4-6 hodin)	2 nebo 1 x denně
Vzhled úzkosti v intervalech zátěže mezi recepcemi	Časté	Vzácné
Kumulace	Minimální nebo chybějící	Charakteristika většiny léků
Sedět	Chybí nebo mírně vyslovuje	Mírná až středně závažná závažnost
Obnovení stavu alarmu	Velmi často	Zřídka
Riziko vzniku závislosti	Vysoká	Minor
Načasování vzhledu znamení stažení	1-3 dny	4-7 dní
Doba abstinenčního syndromu	2-5 dní	8-15 dní
Závažnost abstinenčního syndromu	Expresivní	Mírná až středně závažná závažnost
Nástup paradoxního jednání	Časté	Vzácné
Tvorba anterográdní amnézie	Velmi často	Zřídka
Intramuskulární injekce	Rychlá absorpce	Pomalá absorpce
Riziko komplikací při intravenózním podání	Minor	Vysoká s tryskovou injekcí
Přítomnost aktivních metabolitů	Ne nebo minimální	Velké číslo

Klasifikace uklidňujících látek

V tabulce jsou uvedeny hlavní skupiny trankvilizátorů, členěné podle mechanismu jejich působení.

Klasifikace trankvilizátorů mechanismem účinku (Voronina Seredenin SV, 2002)

Mechanismus účinku	Zástupci společnosti
Tradiční anxiolytika
Přímé agonisty komplexu GABA-benzodiazepinového receptoru	Benzodiazepinové deriváty: s převahou skutečného anxiolytického účinku (chlordiazepoxid, diazepam, fenazepam, oxazepam, lorazepam atd.); s převahou spacích pilulek (nitrazepam, flunitrazepam); s převahou protikřečového působení (klonazepam)
Přípravy různých mechanismů účinku	Přípravky různých struktur: mebicar, meprobamát, benakyzin, benzoklidin, atd.
Nové anxiolytiky
Částeční agonisté GABA-benzodiazepinového receptoru, látky s odlišným tropismem k podjednotkám benzodiazepinového receptoru a receptoru GABA	Abekarnil, imidazoliridinы (allidem, zollidem) imidazobenzodiazepinы (imidazenil, bretazenil, flumazenil) divalon », gidazepam
Endogenní regulátory (modulátory) komplexu GABA-benzodiazepinového receptoru	Fragmenty endozepinov (zejména DBI - vazba inhibitoru Diazepam, vázání inhibitoru diazepam), deriváty beta-karbolna (ambokarb, karbatsetam) nikotinamid a jejich analogů

[10], [11],

Anxiolytika řady nonbenzodiazepinů

I přes skutečnost, že benzodiazepinové deriváty zaujímají vynikající pozici ve stupni studia a šíři použití, používají se také jiné anxiolytiky v lékařské praxi.

Afobazol (INN: morfoinoetiltioetoksibenzimidazol) - Domácí farmakologický příprava anxiolytika skupiny, jako první na světě selektivní anxiolytikum s drogami nebendiazepinovogo série. Afobazol zbaven vedlejších účinků benzodiazepinových derivátů: hypnóza, miorelaksiruyuschego efekt, poruchy paměti atd.

Afobazol má anxiolytický účinek s aktivačním složky, které nejsou doprovázeny gipnosedativny účinky (sedativní účinek afobazola detekován v dávkách 40-50 krát větší než ED50 pro anxiolytického účinku). Lék neobsahuje svalově relaxační vlastnosti, negativní vliv na paměť a ukazatele pozornosti; nevytváří se žádná drogová závislost a abstinenční syndrom se nevyvíjí. Snížení nebo odstranění úzkosti (obava, předtucha, strach, podrážděnost), tah (bázlivost, plačtivost, úzkost, neschopnost relaxovat, nespavost, strach), a proto, somatické (svalová, senzorické, kardiovaskulární, respirační, gastrointestinální příznaky), autonomní (sucho v ústech, pocení, závratě) a kognitivní (obtížné soustředění, poruchy paměti) porušení pozorované po 5-7 dnech léčby afobazole. Maximální účinek dosáhne konce 4 týdnů léčby a zůstává v období po terapii v průměru 1-2 týdny.

Léčivo je indikováno k použití při léčbě neurotických poruch. Obzvláště vhodné jmenování afobazole osob s převážně astenických osobnostní rysy jsou alarmující podezíravost, nejistoty, zvýšené zranitelnosti a emoční labilitou, sklonem k emoční a stresových reakcí.

Afobazol je netoxický (LD50 u potkanů je 1,1 g s ED50 - 0,001 g). Poločas rozpadu afobazola požití 0,82 hod, průměrná maximální koncentrace (Cmax) - rozlišením 0,130 ± 0,073 pg / ml, střední doba zdržení léčiva v organismu (MRT) - 1,60 ± 0,86ch. Afobazol je intenzivně distribuován přes dobře vaskularizované orgány. Aplikujte uvnitř po jídle. Optimální jednotlivé dávky léku - 10 mg, denní dávka - 30 mg, rozdělená na 3 recepty během dne. Doba trvání užívání léku je 2-4 týdny. V případě potřeby lze dávku léku zvýšit na 60 mg / den.

Benzoklidin inhibuje aktivitu kortikálních neuronů a retikulární tvorbu mozkového kmene, snižuje excitabilitu vasomotorického centra, zlepšuje mozkovou cirkulaci. Tento léčivý přípravek se používá k léčbě úzkostných poruch, včetně úzkostných depresivních stavů (zvláště nevýrazných a spojených s cerebrální cirkulační nedostatečností). Navíc je benzoklidin předepisován starším pacientům s aterosklerózou s mozkovými poruchami, arteriální hypertenzí, paroxysmální tachykardií.

Hydroxisin je blokátor centrálních M-cholinergních receptorů a receptorů H1. Exprimovaný sedativní a mírný anxiolytický účinek je spojen s inhibicí aktivity některých subkortikálních struktur centrálního nervového systému. Pro hydroxysin je charakteristický poměrně rychlý vývoj anxiolytického účinku (během prvního týdne léčby), nedostatek amnestinálního účinku. Na rozdíl od benzodiazepinů s prodlouženým užíváním hydroxyzinu nezpůsobuje závislost a závislost, neexistují žádné známky syndromů vysazení a zpětného odrazu.

Benaktyzinu - difenylmethan derivát, anxiolytický účinek léčiva způsobila reverzibilní blokádu centrálních receptorů M-cholinergní. V souvislosti s výrazným vlivem na centrální cholinoreaktivní struktury se benakyzin vztahuje na skupinu centrálních cholinolytik. Účinky na CNS projevují klinicky uklidňující účinek, inhibice křečových a toxické účinky Anticholinesterázy a cholinomimetickými činidla, vylepšený efekt barbituráty a dalších hypnotika, analgetika a další. V současné době, vzhledem k přítomnosti účinných anxiolytik, jakož i v důsledku nežádoucích vedlejších účinků spojených atropinem akce (xerostomie, tachykardie, mydriáza a kol.), benactyzin prakticky aplikovány jako anxiolytikum.

Zástupci III anxiolytika generace -. Buspiron oksimetiletilpiridina kyseliny jantarové (meksidol), atd. Anxiolýza mexidol pokud jde o její modulující účinek na membránu, včetně komplexu GABA receptoru, a zřejmé zlepšení ve synaptického přenosu.

Buspiron je částečný agonista serotoninových receptorů a má vysokou afinitu k receptorům serotoninu 5-HT1a. Mechanismus účinku není plně pochopen. Je známo, že buspiron redukuje syntézu a uvolňování serotoninu, což je aktivita serotonergních neuronů, včetně dorsálního jádra sutury. Navíc selektivně blokuje (antagonisty) pre- a postsynaptické D2-dopaminové receptory (střední afinitu) a zvyšuje rychlost excitace dopaminových neuronů v středním mozku. Některé údaje naznačují, že buspiron má vliv na jiné neurotransmiterní systémy. Efektivní při léčbě smíšených úzkostně depresivních stavů, panických poruch atd. Anxiolytický účinek se postupně rozvíjí, projevuje se po 7-14 dnech a po 4 týdnech dosahuje maxima. Na rozdíl od benzodiazepinů nemá buspiron sedativní účinek, negativní účinek na psychomotorické funkce, nezpůsobuje toleranci, drogovou závislost a abstinenční příznaky, nepůsobí účinek alkoholu.

Kromě léků, které patří do skupiny anxiolytik, v různé míře, mají anxiolytický účinek drogy jiné farmakologické skupiny: některé, TNF-blokátory (propranolol, okspreno- lol, acebutolol, timolol a kol.), A-adrenergní agonisty (klonidin). Například, propranolol, je účinný při léčení úzkostných stavů spojených s hyperreaktivitou sympatického nervového systému a je doprovázena těžkým somatických a autonomních symptomů, klonidin má schopnost snižovat somatovegetativnye projevy abstinenčního syndromu na opiátech.

V současné době pokračuje intenzivní vyhledávání nových léků s anxiolytickým účinkem a současně bezpečnější a účinnější než stávající léky. Screening benzodiazepinových derivátů je zaměřen na identifikaci nejselektivnějších léků s nejvýraznějším anxiolytickým účinkem s minimálními vedlejšími účinky. Hledání se provádí také mezi látkami, které ovlivňují přenos serotoninu, antagonisty excitačních aminokyselin (glutamát, aspartát) atd.

[12], [13], [14], [15], [16], [17],

Nežádoucí účinky sedativ

V počáteční fázi léčby je nejvýznamnější sedativní účinek, který sám zmizí během několika týdnů po vyvíjení anxiolytického účinku. Také při použití standardních dávek léků kvůli individuální citlivosti, zmatenosti, ataxie, agitovanosti, exaltace, přechodné hypotenze, závratě a gastrointestinálních poruch se mohou objevit.

Mentální dezinhibace je nejzávažnějším vedlejším účinkem benzodiazepinových derivátů, charakterizovaných nepřátelstvím, dysforií a ztrátou kontroly nad vlastními účinky. Při jejich vývoji byla prokázána vedoucí úloha alkoholu ve společném užívání s benzodiazepinovými deriváty. Výskyt těchto poruch je méně než 1%.

Porušení kognitivních funkcí je zaznamenána u pacientů, kteří užívají dlouhodobě minimální terapeutické dávky benzodiazepinových derivátů. Kvalita vizuálních a prostorových aktivit je snížena a pozornost je narušena. Zpravidla se pacienti samy necítí.

Předávkování pomocí trankvilizérů

Případy úmrtí při předávkování nejsou popsány. I při injekci velkých dávek dochází k rychlé rekonvalescenci bez vážných následků. V kombinaci s použitím vysokých dávek léků, tlumících CNS, jiné skupiny závažnosti toxicity ve větší míře na druhu a množství doprovodných látek, než je koncentrace v krvi benzodiazepiny.

Při jmenování benzodiazepinových derivátů se věnuje zvláštní pozornost osobnostním charakteristikám a profilu chování pacienta, který se vyhýbá zneužívání těchto léků.

Charakteristika osob užívajících benzodiazelenové trankvilizéry pro léčení a užívání těchto léků pro neléčebné účely

Osoby užívající deriváty benzodiazepinu pro léčebné účely	Osoby užívající benzodiazepinové deriváty s toxikologickým účinkem
Častěji ženy ve věku 50 let a více	Často muži ve věku 20-35 let
Benzodiazepinové deriváty se podávají podle předpisu a pod dohledem lékaře pro konkrétní onemocnění	Přijměte deriváty benzodiazepinů předepsané lékařem nebo bez lékařského předpisu, ale ne pro konkrétní nemoc, ale samostatně předepište léky za účelem umělé stimulace
Obvykle jen přijímal e předepsán dávky přijímány pouze benzodiazepinové deriváty	Překročení doporučených dávek Obvykle se zneužívá několik léků, zatímco deriváty benzodiazepinů se užívají v kombinaci s alkoholem, omamnými látkami atd.
Tolerance se obvykle netvoří	Typicky se rychle vytváří tolerance a pacienti mají tendenci zvýšit dávku, aby dosáhli požadovaného účinku
Zatížené sedating benzodiazepiny zřídka se diazepam v dávce vyšší než 40 mg / den (nebo jiné léky a dávky ekvialentnye) Riziko stažení vyjádřený zanedbatelné Vstupné přípravky nezpůsobuje významné fyzické nebo sociální problémy nesnaží nelegální recepty podle	Usilovat k zesílení sedativní účinek benzodiazepinů často se diazepam v dávce 80 až 120 mg / den nebo více často syndrom výraznější odnětí návykový léků vede ke zdravotním problémům v sociální oblasti často se z formulací a recepty pro ně nelegálně

Abstinenční syndrom

Všechny benzodiazepinové deriváty mohou v různých míře způsobovat abstinenční příznaky. Je to patologický stav se obvykle vyskytuje ve formě různých poruch trávení, nadměrné pocení, třes, křeče, tachykardie, ospalost, závratě, cephalgia, hyperacusis, podrážděnost.

V řadě případů, s ostrým zrušením terapie, výskytem tak závažných symptomů, jako je výrazná a prodloužená deprese, akutní vývoj psychotických stavů, halucinace, opistotonus. Choreoatetóza, myoklonus. Deliriózních stavů s katatonickými inkluzemi atd.

Abstinenční syndrom se vyvíjí zřídka, pokud průběh léčby deriváty benzodiazepinu nepřekročí 3-4 týdny. Zrušením jevy a zahrnují tak zvané mezhdozovogo příznaky nebo symptomy průlomové - příznaky obnovení mezi recepce benzodiazepinových derivátů (upraveno z údajů American Psychiatrie Association, 1990). Při přerušení léčby deriváty benzodiazepinu je důležité dodržovat následující základní pokyny.

• Vyvinout jasný vzor terapeutického užívání léku, aby se zabránilo jeho zneužívání.
• Správně zvažte poměr přínosů a možných negativních bodů léčby.
• Postupně snižte dávku a pozorně sledujte výskyt možných příznaků z vysazení.
• Řešit problém alternativní léčby (psychoterapie, behaviorální terapie nebo užívání drog).
• Je třeba zachovat ducha spolupráce s pacientem s cílem posílit jeho dodržování.

Obecné doporučení ke snížení denní dávky benzodiazepinových derivátů pro vyloučení výskytu abstinenčního syndromu je možnost poměrně rychlé redukce 50% příjmu pacientů; následné snížení by však mělo být provedeno pomaleji (o 10-20% nové dávky každých 4-5 dní).