Leflutab

Leflutab je lék s imunosupresivní terapeutickou aktivitou. Je zařazen do skupiny základních antirevmatických látek.

Tento lék zabraňuje procesům buněčné reprodukce, reguluje imunitní funkce a navíc inhibuje imunitní odpověď a má protizánětlivý účinek. [1]

Složka leflunomidu je účinná při léčbě artritidy a dalších autoimunitních patologií a kromě transplantace orgánů - většinou při použití ve fázi senzibilizace. [2]

Indikace Leflutab

Používá se jako základní prvek (ke snížení intenzity projevů onemocnění a oddálení procesů poškození struktury kloubů) při léčbě aktivní fáze artritidy revmatoidní nebo psoriatické povahy.

Formulář vydání

Uvolňování terapeutické látky se provádí ve formě tablet - 30 nebo 90 kusů (objem 10 mg) uvnitř nádoby nebo 15, 30 nebo 90 kusů (objem 20 mg) uvnitř nádoby.

Farmakodynamika

Leflunomid má účinnější účinek při autoimunitních onemocněních, pokud je použit na počátku vývoje léze. In vivo je složka téměř úplně a vysokou rychlostí vyměňována za vzniku A771726, který má účinek in vitro a poskytuje terapeutickou aktivitu.

Prvek A771726, který je aktivní metabolickou složkou leflunomidu, inhibuje působení enzymu dehydroorotát dehydrogenázy a má antiproliferativní vlastnosti. [3]

Farmakokinetika

Leflunomid se vysokou rychlostí transformuje na aktivní produkt rozpadu A771726 - během procesů presystémové výměny (otevření kruhu) uvnitř jater a střevní stěny.

Informace o vylučování získané z testů s použitím značeného 14C-leflunomidu ukázaly, že je absorbováno méně než 82-95% léčiva. Termín požadovaný k získání plazmatické Cmax A771726 je variabilní; tyto ukazatele lze pozorovat v rozmezí 1–24 hodin od okamžiku aplikace 1. Porce léčiva.

Leflunomid se smí konzumovat s jídlem, protože závažnost absorpce se neliší od indikátorů při použití na prázdný žaludek. Vzhledem k dlouhému poločasu A771726 (asi 14 dní) byla v klinických testech k rychlému získání fáze plateau v A771726 použita část saturace rovnající se 0,1 g po dobu 3 dnů. Plató při hodnotách plazmatického léčiva Bez použití saturační dávky může být přibližně 2 měsíce.

V testech s vícenásobným použitím léků u lidí s revmatoidní artritidou byla farmakokinetika A771726 lineární při jakékoli dávce v rozmezí 5-25 mg. V těchto testech klinický účinek úzce souvisel s plazmatickou hladinou A771726 a denní dávkou leflunomidu. Po použití dávky 20 mg denně je průměrná hodnota A771726 uvnitř plazmy v plató fázi 35 μg / ml. Ve fázi plató jsou akumulované hodnoty intraplasmy přibližně 33-35krát vyšší než v případě použití jedné porce.

Uvnitř lidské krevní plazmy prochází A771726 rozsáhlou syntézou bílkovin (s albuminem). Nesyntetizovaná frakce prvku A771726 je přibližně 0,62%. Syntéza A771726 je lineární při jakékoli terapeutické dávce. Mírně snížená a variabilnější syntéza A771726 byla pozorována uvnitř plazmy u jedinců s revmatoidní artritidou nebo chronickým selháním ledvin.

Rozsáhlá syntéza proteinů A771726 může vyvolat vytěsnění jiných léčiv s vysokou úrovní vazby na bílkoviny. In vitro testování interakcí syntézy proteinů in vitro s použitím warfarinu v klinicky relevantních parametrech neodhalilo žádnou interakci. To ukázalo, že diklofenak s ibuprofenem nemůže nahradit A771726, zatímco volná frakce složky A771726 se při použití tolbutamidu zdvojnásobí / ztrojnásobí. Prvek A771726 nahradil diklofenak ibuprofenem a tolbutamidem, ale hodnoty volných frakcí těchto léčiv se zvýšily pouze o 10-50%. Neexistuje žádný důkaz, že by taková expozice měla klinický význam. Vzhledem k výrazné syntéze bílkovin A771726 jsou ukazatele jeho zdánlivého distribučního objemu poměrně nízké (asi 11 litrů). Nebyla zaznamenána žádná významná absorpce léčiva erytrocyty.

Leflunomid prochází výměnou za vzniku primárních (A771726) a mnoha sekundárních metabolických prvků, včetně TFMA. Transformace léčiva na A771726 a další metabolické procesy A771726 neprobíhají pomocí jediného enzymu, ale jsou realizovány uvnitř cytosolických a mikrosomálních buněčných frakcí.

Testování interakcí pomocí cimetidinu (který nespecificky zpomaluje působení hemoproteinu P450), jakož i rifampicinu (který nespecificky indukuje hemoprotein P450) odhalilo, že in vivo enzymy CYP nejsou významně zapojeny do metabolických procesů leflunomidu.

Vylučování A771726 se provádí při nízké rychlosti se zjevnou clearance přibližně 31 ml / h. Poločas rozpadu je přibližně 14 dní.

Při použití značené dávky leflunomidu došlo k vylučování radioaktivního štítku ve stejných částech močí a stolicí (pravděpodobně s vylučováním žlučí). Uvnitř výkalů a moči byl A771726 stanoven po 36 dnech po jednorázovém použití léků. Uvnitř moči byly hlavními metabolickými prvky glukuronidy, deriváty leflunomidu (hlavně ve vzorcích prvních 24 hodin) a kyselina oxanilová (derivát A771726). Uvnitř výkalů byl zaznamenán hlavně A771726.

Při použití v suspenzi aktivního uhlí nebo cholestyraminu se rychlost a rychlost vylučování A771726 významně zvýšila a také se snížily jeho plazmatické hodnoty. Předpokládá se, že tento účinek se vyvíjí v souvislosti s dialýzou uvnitř gastrointestinálního traktu nebo s přerušením využití uvnitř jater a tenkého střeva.

Dávkování a aplikace

Terapii je nutné provádět pod dohledem lékaře.

Léčba začíná orálním podáním šokové dávky 0,1 g. Užívá se jednou denně po dobu 3 dnů. Udržovací dávka v případě revmatoidní artritidy je 10-20 mg (jednou denně) a v případě psoriatické artritidy - 20 mg (jednou denně).

Vývoj terapeutického účinku je často zaznamenán po 1-1,5 měsících a jeho nárůst pokračuje až po 4-6 měsících.

• Aplikace pro děti

Leflutab se nepoužívá u osob mladších 18 let - neexistují žádné informace o bezpečnosti a terapeutické účinnosti léků na revmatoidní artritidu mladistvého typu.

Používejte Leflutab během těhotenství

Je zakázáno používat léky během kojení nebo těhotenství. Před zahájením léčby by měla být vyloučena pravděpodobnost těhotenství.

Muži užívající drogu by měli být upozorněni na fetotoxický účinek drogy a nutnost používat antikoncepci.

Kontraindikace

Mezi kontraindikace:

• silná citlivost na leflunomid nebo další prvky léčiva;
• závažné typy imunodeficience (například AIDS);
• jaterní dysfunkce;
• významné poruchy krvetvorných procesů v kostní dřeni, závažná leuko- nebo trombocytopenie a anémie spojená s dalšími faktory (kromě revmatoidní artritidy);
• závažná infekce, kterou nelze kontrolovat;
• závažné stadium hypoproteinémie (například během nefrotického syndromu);
• středně závažné nebo závažné selhání ledvin (kvůli omezeným klinickým zkušenostem s použitím u takových poruch);
• ženy v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Vedlejší efekty Leflutab

Hlavní vedlejší účinky:

• poruchy v gastrointestinálním traktu: nevolnost, onemocnění postihující ústní sliznici (vředy na rtech, aftózní stomatitida), řídká stolice, bolest v pobřišnice a ztráta chuti k jídlu, a navíc hepatitida, cholestáza se žloutenkou, pankreatitida a těžká stádia jaterních poruch (insuficience nebo aktivní fáze nekrózy);
• problémy s krvetvornými procesy: leuko- nebo trombocytopenie, agranulocytóza, anémie a eozinofilie;
• dysfunkce CVS: silné nebo střední zvýšení krevního tlaku a vaskulitida;
• změny metabolických procesů: hypokalémie, astenie a ztráta hmotnosti;
• respirační problémy: intersticiální procesy (mezi nimi zápal plic);
• neurologické poruchy: závratě, poruchy chuti, parestézie, astenie, polyneuropatie, úzkost a bolesti hlavy;
• epidermální léze: silná alopecie, epidermální suchost, ekzém, alergie a erythema polyformis;
• poruchy spojené s prací ODA: zánět nebo prasknutí šlach;
• infekce: závažné infekce (také oportunního typu) a sepse.

Předávkovat

V případě otravy se objeví bolest v břišní oblasti, leukopenie, průjem, anémie a zvýšení intrahepatálních testů.

Léčba je zrušena, stejně jako použití sorbentů s cholestyraminem.

Interakce s jinými léky

Závažnost vedlejších příznaků lze potencovat nedávným nebo společným užíváním hematotoxických nebo hepatotoxických látek, a navíc v případě podávání léků po použití leflunomidu, kdy není brán v úvahu čas potřebný k jeho úplné eliminaci. Z tohoto důvodu je v počáteční fázi po přechodu nutné pečlivě sledovat ukazatele jaterních enzymů a hematologické hodnoty.

Očkovací procesy.

Očkování živými vakcínami by nemělo být prováděno. Pokud je takový postup plánován po vysazení léku, je třeba vzít v úvahu delší poločas leflunomidu.

Warfarin a další koagulanty nepřímého typu vlivu.

Existují informace týkající se zvýšení hodnot PTV v případě užívání léku v kombinaci s warfarinem. Interakce farmakokinetických parametrů s warfarinem byla pozorována při klinickém testování pomocí A771726. Z tohoto důvodu musíte v případě použití kombinace s warfarinem nebo jiným kumarinovým antikoagulantem pečlivě sledovat ukazatele MHB.

GCS nebo NSAID.

V případech, kdy pacient již používá GCS nebo NSAID, lze jejich užívání po zahájení používání Leflutabu prodloužit.

Vliv jiných léků na leflunomid.

Pozastavení aktivního uhlí nebo cholestyraminu.

Osoby, které používají leflunomid, by neměly používat výše uvedené látky, protože způsobují významný a velmi rychlý pokles plazmatické hladiny A771726. Předpokládá se, že tento účinek se vyvíjí v důsledku přerušení procesů využití prvku uvnitř jater a tenkého střeva nebo dialýzy A771726 uvnitř gastrointestinálního traktu.

Léky, které indukují nebo zpomalují aktivitu hemoproteinu P450.

Samostatné testy in vitro, ve kterých byly použity intrahepatické mikrozomy, ukázaly, že hemoprotein P450 (CYP) 1A2 a navíc 2C19 s 3A4 jsou účastníky metabolických procesů leflunomidu.

Při použití jedné části léčiva u jedinců užívajících více dávek rifampicinu (který nespecificky indukuje působení hemoproteinu P450) se hodnoty Cmax A771726 zvýšily přibližně o 40%, zatímco indikátor AUC zůstal téměř beze změny. Dosud nebylo možné určit mechanismus takové reakce.

Účinek leflunomidu na jiné léky.

Expozice vzhledem k repaglinidu (je substrátem prvku CYP2C8).

Průměrné hodnoty Cmax a AUC látky se zvýšily o 1,7, stejně jako 2,4krát při použití opakovaných dávek A771726. To naznačuje, že prvek A771726 zpomaluje enzym CYP2C8, když působí in vivo. Je nutné sledovat stav osob užívajících léky, jejichž metabolické procesy se provádějí za účasti CYP2C8 (mezi nimi kromě repaglinidu také pioglitazon s paklitaxelem nebo rosiglitazonem), protože jsou schopny mít intenzivnější účinek.

Dopad na kofein (který je substrátem pro prvek CYP1A2).

Při použití opakovaných dávek A771726 se průměrná hladina Cmax a AUC látky snížila o 18%a také o 55%. Z toho lze usoudit, že A771726 je schopen slabě indukovat působení CYP1A2 za podmínek in vivo. Látky, jejichž metabolismus je spojen s prvkem CYP1A2 (mezi nimi alosetron s duloxetinem, tizanidinem a teofylinem), proto musí být používány velmi opatrně - protože jejich účinnost může být oslabena.

Účinky na substráty prvku OATP 3.

Se zavedením opakovaných dávek A771726 došlo ke zvýšení průměrných hodnot cefacloru - Cmax (1,43krát) a AUC (1,54). To naznačuje, že prvek A771726 zpomaluje aktivitu OATP 3 in vivo. Z tohoto důvodu musí být Leflutab používán s extrémní opatrností v kombinaci se substráty látky OATP 3 (kromě cefacloru jsou mezi nimi ciprofloxacin, methotrexát s benzylpenicilinem, zidovudin s indomethacinem, cimetidinem a ketoprofenem a kromě toho furosemid).

Expozice substrátům BCRP proteinu rezistence na karcinom prsu nebo složek P1B1 / B3 OATP.

Při opakovaném podávání porcí A771726 došlo ke zvýšení průměrných hodnot Cmax a AUC látky rosuvastatinu (o 2,65, stejně jako 2,51krát). Ale takové zvýšení nezpůsobilo významný účinek na aktivitu HMG-CoA reduktázy. V případě podávání s léky by denní dávka rosuvastatinu měla být maximálně 10 mg.

Při použití jiných látek BCRP (to zahrnuje sulfasalazin, doxorubicin s methotrexátem, daunorubicinem a topotekanem) a také substráty prvku OATP, zejména ty, které inhibují účinek HMG-CoA reduktázy (to zahrnuje pravastatin s rifampicinem, simvastatinem a repagstatinem s atorva), buďte také opatrní. Je nutné neustále sledovat stav pacientů, aby bylo možné včas identifikovat známky nadměrného vystavení výše uvedeným léčivům a v případě potřeby snížit jejich podíl.

Účinky na perorální antikoncepci (ethinylestradiol 0,03 mg a levonogestrel 0,15 mg).

Při opakovaném použití prvku A771726 dochází ke zvýšení průměrných hodnot Cmax a AUC v etinylestradiolu (1,58 a 1,54krát) a levonorgestrelu (1,33 a 1,41krát). Přestože nebyly zjištěny žádné negativní dopady na účinnost antikoncepce, měl by být vzat v úvahu typ OC.

Účinky týkající se warfarinu.

V případě použití A771726 v kombinaci s warfarinem došlo k 25% poklesu vrcholových hodnot INR (ve srovnání s podáním samotného warfarinu). Z tohoto důvodu musí být u těchto kombinací úroveň MHB pečlivě sledována.

Podmínky skladování

Leflutab musí být uchováván mimo dosah malých dětí, v těsně uzavřené nádobě, aby se zabránilo pronikání vlhkosti.

Skladovatelnost

Leflutab lze použít do 30 měsíců od data výroby terapeutického produktu.

Analogy

Analogem léčiva je lék Arava.