Léčba glomerulonefritidy

Léčba glomerulonefritidy má následující cíle:

• posoudit, jak velká je aktivita a pravděpodobnost progrese nefritidy a zda ospravedlňují riziko použití určitých terapeutických intervencí;
• dosáhnout zvrácení poškození ledvin (v ideálním případě úplného uzdravení);
• zastavit progresi nefritidy nebo alespoň zpomalit rychlost zhoršování selhání ledvin.

Etiologická léčba glomerulonefritidy

Zvrácení poškození ledvin lze dosáhnout primárně etiologickým přístupem k léčbě, ale taková léčba glomerulonefritidy je možná pouze u několika málo pacientů. Etiologická léčba spočívá v použití antibiotik u poststreptokokové nefritidy a nefritidy spojené se subakutní infekční endokarditidou; antivirotika u glomerulonefritidy spojené s virem; specifická léčba syfilitické a malarické, paratuberkulózní nefritidy s uvolněním imunitních komplexů a úplným vyléčením; odstranění nádoru u paraneoplastického nefrotického syndromu; vysazení odpovídajícího léku, který způsobil lékovou nefritidu; přetrvávající abstinence u alkoholické nefritidy, vyloučení alergenních faktorů u atopické nefritidy.

Možnost zpětného vývoje s včasnou eliminací etiologického faktoru je zcela reálná, o čemž svědčí naše pozorování pacientů s nefritidou způsobenou subakutní infekční endokarditidou, paraneoplastickou nefritidou, paratuberkulózní IgA nefritidou atd.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogenetická léčba glomerulonefritidy

Patogenetická léčba glomerulonefritidy, zaměřená na určité patogenetické články: imunitní procesy, zánět, intravaskulární koagulaci, může vést k obrácenému vývoji glomerulonefritidy, zastavit nebo zpomalit její progresi. Do jisté míry se k patogenetické léčbě vztahuje i antihypertenzní terapie a v některých případech i diuretická terapie.

Většina prostředků patogenetické terapie nefritidy ( glukokortikoidy, cytostatika, včetně selektivních, heparin, plazmaferéza) má široké spektrum účinku, narušuje homeostatické procesy a často způsobuje závažné komplikace, což jim umožňuje nazývat metodami „aktivní“ nebo „agresivní“ terapie nefritidy. Jmenování aktivní terapie je indikováno v těch stádiích nefritidy, kdy je zřejmá role imunitně-zánětlivých procesů nebo procesů intravaskulární koagulace v progresi onemocnění.

Komplexní posouzení klinických projevů a morfologického obrazu onemocnění je optimálním přístupem k určení stupně aktivity procesu a závažnosti nefrosklerózy.

Léčba glomerulonefritidy je následující:

• V případě vysoké aktivity glomerulonefritidy, zejména glomerulonefritidy s nefrotickým syndromem, je nutná imunosupresivní terapie. Pouze v případě kontraindikací aktivní terapie nebo nemožnosti jejího provedení z nějakého důvodu je symptomatická léčba omezena, stejně jako předepisování ACE inhibitorů a statinů;
• v případě nově vzniklého nefrotického syndromu, zejména bez hematurie a hypertenze, je indikována léčba glomerulonefritidy glukokortikoidy. Při následných relapsech se léčba zahajuje glukokortikoidy (pokud byla první epizoda léčby glukokortikoidy účinná), poté se předepisují cytostatika nebo cyklosporin;
• u progresivních forem nefritidy (s rychlým nárůstem hladiny kreatininu) se perorálně a/nebo pulzně předepisují velké dávky glukokortikoidů a cytostatik;
• při latentní nefritidě s proteinurií > 1 g/den jsou indikovány ACE inhibitory;
• Pro hematurické formy neexistuje jednotná taktika (viz „Léčba IgA nefropatie“).

V současné době se k léčbě nefritidy používají následující skupiny léků: glukokortikoidy, cytostatika, ACE inhibitory, antikoagulancia, antiagregační látky, léky snižující hladinu lipidů; v některých situacích má velký význam metoda „mechanické“ imunosuprese - plazmaferéza.

Glukokortikoidy a léčba glomerulonefritidy

Glukokortikoidy zůstávají po několik desetiletí jedním z hlavních prostředků patogenetické terapie nefritidy.

Mechanismy účinku

Glukokortikoidy mají jak protizánětlivé, tak imunosupresivní účinky, přičemž na jedné straně interferují s funkcí všech zánětlivých buněk a tvorbou humorálních zánětlivých faktorů a na druhé straně s imunitní odpovědí, a to více buněčnou než humorální.

Hlavní mechanismy účinku glukokortikoidů vedoucí k potlačení zánětlivé reakce a imunitní odpovědi jsou:

• redistribuce zánětlivých buněk a imunitního systému z krevního oběhu do jiných orgánů imunitního systému, což snižuje jejich tok do místa zánětu a tím inhibuje rozvoj zánětlivé reakce;
• potlačení produkce mnoha mediátorů zapojených do realizace a perzistence imunitní odpovědi a zánětu (cytokiny, metabolity kyseliny arachidonové, aktivní kyslíkové radikály, proteolytické enzymy atd.), jakož i snížení citlivosti zánětlivých a imunitních buněk na tyto mediátory (potlačení syntézy membránových receptorů pro cytokiny, zvýšená produkce antagonistů receptorů atd.).

Vliv na zánětlivou reakci

Glukokortikoidy interferují se všemi fázemi zánětlivé reakce. Stupeň protizánětlivé aktivity glukokortikoidů je spojen s jejich koncentrací v místech zánětu, proto závisí na dávce a způsobu podání.

Glukokortikoidy narušují adhezi neutrofilů k kapilárnímu endotelu, inhibují příliv makrofágů, ovlivňují jejich funkci, blokují uvolňování cytokinů (IL-1, IL-6, TNF-a atd.) a také potlačují produkci některých proteolytických enzymů makrofágy (kolagenáza, elastáza, aktivátor plazminogenu); zároveň glukokortikoidy inhibují protinádorovou a antimikrobiální aktivitu makrofágů.

Kromě toho, při intravenózním podávání ve vysokých dávkách glukokortikoidy mění chemickou strukturu glomerulární bazální membrány, což vede ke snížení proteinurie.

Vliv na imunitní odpověď

U lidí glukokortikoidy způsobují přechodnou lymfopenii, potlačují prezentaci antigenů T buňkám makrofágy a aktivaci T lymfocytů (v důsledku snížení produkce IL-2) – pomocných, supresorových a cytotoxických subpopulací.

Na rozdíl od T buněk jsou B buňky méně citlivé na glukokortikoidy. Účinek glukokortikoidů na produkci protilátek závisí na dávce: nízké dávky ji neovlivňují, zatímco vysoké dávky mohou snižovat hladinu imunoglobulinů (v důsledku potlačení aktivity T helperů).

Při intravenózním podávání ve vysokých dávkách mají glukokortikoidy výraznější účinek na T buňky: potlačení produkce řady cytokinů, které zvyšují propustnost glomerulární bazální membrány; snížení vaskulární propustnosti způsobené imunitními komplexy.

Z klinického hlediska je důležité si uvědomit, že k potlačení migrace leukocytů do míst zánětu a buněčné imunitní odpovědi jsou nutné nižší dávky glukokortikoidů, zatímco k potlačení funkční aktivity leukocytů a humorální imunity jsou nutné vyšší dávky glukokortikoidů.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Indikace pro použití glukokortikoidů při nefritidě

Obecné indikace pro podávání glukokortikoidů při nefritidě jsou:

• výrazná aktivita renálního procesu;
• přítomnost nefrotického syndromu bez výrazné hypertenze a hematurie (morfologicky - minimální změny v glomerulech, mesangioproliferativní a membranózní nefritida).

Léčba je méně slibná u fokálně segmentální glomerulosklerózy, mesangiokapilární glomerulonefritidy a difúzní glomerulosklerózy vyplývající z jakékoli varianty glomerulonefritidy.

Specifické indikace pro jednotlivé klinické a morfologické varianty glomerulonefritidy budou diskutovány níže.

Metody (schémata) glukokortikoidní terapie nefritidy

Existují různé způsoby (režimy) použití glukokortikoidů u glomerulonefritidy. Pro dosažení účinných koncentrací glukokortikoidů v oblastech imunitního zánětu a edému v ledvinové tkáni, kde je průtok krve výrazně snížen, jsou účinné 2 způsoby podávání glukokortikoidů - dlouhodobé denní podávání vysokých a středně vysokých dávek glukokortikoidů (prednisolonu) perorálně a intravenózní podávání ultravysokých dávek (tzv. pulzů) glukokortikoidů (methylprednisolonu nebo prednisolonu).

Užívání vysokých dávek prednisolonu perorálně každý den

V závislosti na závažnosti glomerulonefritidy lze vysoké dávky prednisolonu [1-2 mg/kg/den) po dobu 1-2 měsíců] podávat perorálně ve 2-3 dávkách (hlavní část ráno) nebo jednorázově ráno. V prvním případě se při frakčním podávání prednisolonu dosáhne lepší kontroly zánětu ledvin, ale okamžité nežádoucí účinky se vyvíjejí častěji a jsou výraznější. Proto někteří autoři doporučují při první příležitosti (klinické známky zlepšení) převést pacienta z frakčního na jednorázové podávání. Poté se po dosažení pozitivního účinku denní dávka pomalu snižuje na minimální možnou udržovací dávku.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Užívání vysokých dávek prednisolonu obden

Při užívání glukokortikoidů obden je funkce hypotalamo-hypofyzárně-adrenálního systému potlačena v mnohem menší míře než při denním užívání. V tomto případě je dávka prednisolonu, kterou pacient užívá obden jednou ráno, ekvivalentní dvojnásobné denní dávce denního příjmu. Tato metoda se používá nejčastěji v pediatrické praxi, méně často u dospělých. Účinnost se blíží obecně uznávanému schématu, ale nežádoucí účinky jsou pozorovány méně často a u dětí se nepozoruje růstová retardace. Takový střídavý režim je zvláště indikován pro udržovací terapii.

Pulzní terapie methylprednisolonem

Aby se rychle dosáhlo velmi vysokých plazmatických koncentrací glukokortikoidů, intravenózní pulzní podávání methylprednisolonu se již mnoho let používá k léčbě krizí rejekce ledvinového alograftu. Míra komplikací byla obecně nízká. Podobný přístup se používá k léčbě rychle progredující srpkovité glomerulonefritidy a dalších závažných forem glomerulonefritidy s tvorbou srpku nebo bez ní (např. difúzní proliferativní glomerulonefritida u pacientů se systémovým lupus erythematodes). Postup zahrnuje intravenózní kapkovou infuzi 0,5-1,5 g methylprednisolonu (nebo prednisolonu, který je v této situaci poněkud méně účinný) po dobu 20-40 minut, která se v následujících dnech opakuje ještě dvakrát, aby se dosáhlo celkové dávky 3-4 g. S téměř 30 lety zkušeností s používáním této metody podávání glukokortikoidů (od roku 1977) ji považujeme za relativně bezpečnou metodu pro rychlé dosažení kontroly nad závažným glomerulárním zánětem. Metoda je kontraindikována u pacientů s těžkou hypertenzí, stejně jako s myokarditidou nebo těžkou kardiomyopatií.

Podpůrná terapie

Po léčebné kúře vysokými dávkami (obvykle po dobu 2 měsíců) se dávka snižuje (obvykle po stejnou dobu a u systémových onemocnění pomaleji) na udržovací dávku (10–20 mg/den). Délka udržovací terapie se stanoví empiricky, obvykle 2 měsíce, někdy (zejména u glomerulonefritidy spojené se systémovými onemocněními) je nutná delší udržovací terapie, a to i po dobu několika let, přičemž užívání léku obden způsobuje méně nežádoucích účinků než denní léčba glukokortikoidy, a to i v případech, kdy je dávka glukokortikoidů při střídavé terapii 2–3krát vyšší než při denním podávání. V tomto ohledu se za nejlepší taktiku udržovací terapie glukokortikoidy považuje snížení denní dávky na nejnižší možnou úroveň a následný přechod na střídavý režim s dvojnásobnou denní dávkou.

Pokud jsou k potlačení aktivity glomerulonefritidy nebo k udržení normální funkce ledvin nutné nepřijatelně vysoké dávky glukokortikoidů a pokud se rychle objeví nežádoucí účinky léčby glukokortikoidy, je vhodné předepsat cytostatika. To umožňuje použití menších dávek glukokortikoidů a tím snížit riziko nežádoucích účinků.

Nežádoucí účinky glukokortikoidů

Nežádoucí účinky glukokortikoidů se mohou projevit rychle (euforie, deprese, nespavost, zvýšená chuť k jídlu, kortikosteroidní psychóza, retence tekutin, snížená glukózová tolerance) a také po určité době po zahájení léčby (obezita, myopatie, strie, atrofie kůže, hirsutismus, katarakta, růstová retardace, steroidní diabetes, osteoporóza, aseptická nekróza a zlomeniny kostí, akné a oportunní infekce). První z nich vymizí po ukončení léčby glukokortikoidy, druhé mohou přetrvávat dlouhodobě.

Náhlé vysazení glukokortikoidů po dlouhodobém užívání vede k život ohrožující adrenální krizi. Mezi příznaky hrozící adrenální krize patří malátnost, horečka, bolesti svalů a hlavy, pocení a hypotenze s teplými končetinami v důsledku dilatace periferních cév.

Cytostatické (cytotoxické) léky a léčba glomerulonefritidy

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Alkylační činidla (cyklofosfamid a chlorbutin)

Cyklofosfamid (CFA) a chlorbutin jsou alkylační sloučeniny, které se po perorálním podání vstřebávají ve střevě a poté se v játrech přeměňují na aktivní metabolity. Hlavním mechanismem účinku těchto metabolitů je zesíťování nukleových kyselin, které narušuje proces transkripční informace nezbytné pro syntézu proteinů a v důsledku toho i buněčné dělení.

[ 26 ], [ 27 ]

Cyklofosfamid

Poločas rozpadu cyklofosfamidu je 6 hodin a prodlužuje se současným podáváním alopurinolu. Ve velmi vysokých dávkách cyklofosfamid potlačuje dělení všech buněk v těle, přičemž klinicky nejvýznamnější jsou účinky potlačení kostní dřeně. Při perorálním užití v dávkách, které snižují počet bílých krvinek na 3 000 buněk/µl (počet neutrofilů 1 500 buněk/µl), je imunitní odpověď na nové antigeny (zprostředkovaná T i B buňkami) potlačena. V těchto dávkách má cyklofosfamid menší vliv na zánět, může potlačovat proliferaci fibroblastů a tím i rozvoj fibrózy, ale jeho hlavním účinkem je potlačení imunitního systému.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Perorální užívání cyklofosfamidu

Cyklofosfamid se obvykle užívá perorálně v dávce 2-2,5 mg/(kg x den). U závažného poškození ledvin (jako je rychle progredující glomerulonefritida) u systémové vaskulitidy lze zahájit dávkou 3,5-4 mg/kg x den. Očekává se pokles počtu leukocytů v periferní krvi na přibližně 3500 buněk/μl (ale ne méně než 3000 buněk/μl), zatímco obsah neutrofilů by měl být 1000-1500 buněk/μl. Počet leukocytů klesá během několika dnů nebo týdnů. Během tohoto období indukce imunosuprese je velmi důležité kontrolovat počet leukocytů v periferní krvi alespoň obden, aby bylo možné v případě poklesu počtu leukocytů pod povolenou úroveň dávku léku snížit nebo zrušit.

Od okamžiku, kdy se hladina leukocytů stabilizuje, by měl být jejich obsah monitorován alespoň jednou za 2 týdny. Postupem času je nutné snížit dávku cyklofosfamidu potřebnou k udržení leukocytů na správné úrovni. Pokud je prednisolon (který chrání kostní dřeň před útlumem) předepsán současně s cyklofosfamidem, pak se snížením dávky prednisolonu musí snížit i dávka cyklofosfamidu.

Nežádoucí účinky léčby cyklofosfamidem

Nežádoucí účinky během léčby cyklofosfamidem mohou být krátkodobé, mizí po ukončení léčby (nevolnost, zvracení, průjem, alopecie a infekce rozvíjející se v období leukopenie), a dlouhodobé (selhání gonád s možností následné neplodnosti, na kterou by pacienti měli být upozorněni; hemoragická cystitida, teratogenní účinek, nádory a chronické infekce). Při kumulativní dávce do 200 mg/kg je pravděpodobnost závažných nežádoucích účinků nízká, ale významně se zvyšuje při kumulativní dávce nad 700 mg/kg. V tomto ohledu by měli být pacienti (zejména mladí muži) při rozhodování o dlouhodobé léčbě cyklofosfamidem informováni o možných komplikacích. Při velmi vysokých dávkách se může rozvinout syndrom nepřiměřené sekrece ADH.

Intravenózní pulzní terapie cyklofosfamidem

Skupina nefrologů v čele s J. Balowem a A. Steinbergem (National Institutes of Health, USA) navrhla na začátku 80. let 20. století „pulzní terapii“ cyklofosfamidem pro léčbu pacientů s lupusovou glomerulonefritidou. V současné době je považována za vysoce účinnou a zároveň má méně vedlejších účinků než konvenční perorální cyklofosfamid. Používaly se dávky 0,5–2,0 g/m2 tělesného povrchu ^, které způsobovaly pokles hladiny leukocytů na maximálně 2000–3000 buněk/μl, k čemuž docházelo mezi 8. a 12. dnem, poté se leukocyty přibližně ve 3. týdnu vracely k normálu. Pulzy se používaly každé 3 měsíce, délka léčby byla 2 roky nebo déle. Bylo zjištěno, že frekvence komplikací z močového měchýře se při tomto režimu (1 pulz za 3 měsíce) významně snižuje. To je pravděpodobně způsobeno skutečností, že doba kontaktu toxických metabolitů cyklofosfamidu se stěnou močového měchýře se zkrátí na přibližně 36 hodin každé 3 měsíce a celková dávka léku během těchto 3 měsíců se také sníží. Infekce, závažné i méně závažné (např. herpes zoster), byly nadále pozorovány, zejména v období maximálního poklesu počtu bílých krvinek. Amenorea zůstala závažným problémem, ačkoli její incidence se poněkud snížila (45 % místo 71 %, které je pozorováno při dlouhodobé perorální léčbě).

V následujících letech naše centrum a několik dalších center navrhlo nové způsoby užívání cyklofosfamidu, zejména zvýšení tepové frekvence na jednou měsíčně v počáteční fázi léčby lupusu a chronické idiopatické glomerulonefritidy. Účinnost léčby lze posoudit nejdříve po 6 měsících. Pokud se objeví známky zlepšení, pokračujte v léčbě glomerulonefritidy další 3 měsíce; následně, pokud je nutné v léčbě pokračovat, by se intervaly mezi pulzy měly prodloužit na 2–3 měsíce. Riziko vzniku nežádoucích účinků závisí na celkové dávce léku.

Při podávání pulzní terapie cyklofosfamidem musí být splněny následující podmínky:

• Aby se zabránilo závažné supresi kostní dřeně, měla by dávka léku odpovídat hladině SCF, protože metabolity cyklofosfamidu se vylučují ledvinami (lék se podává intravenózně ve 150-200 ml izotonického roztoku chloridu sodného po dobu 30-60 minut):
  • s normální CF - 15 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta (nebo přibližně 0,6-0,75 g/m2 ^tělesného povrchu);
  • s CF menším než 30 ml/min - 10 mg/kg (nebo přibližně 0,5 g/m2 ⁾.
• 10. a 14. den po pulzní terapii je nutné přísně sledovat hladinu leukocytů: pokud hladina leukocytů klesne na 4000 buněk/μl, zvyšte další dávku cyklofosfamidu o 25 % (až do 1 g/m2 ⁾;
• K prevenci nevolnosti a zvracení se doporučují antagonisté serotoninových receptorů: cerucal 10 mg 3krát denně, ondansetron 4-8 mg perorálně 3-4krát každé 4 hodiny (alternativně - navoban nebo latran); lze kombinovat s jednorázovou dávkou 10 mg dexamethasonu perorálně;
• k prevenci toxického účinku metabolitů cyklofosfamidu na sliznici močového měchýře: stimulace častého močení (zvýšený příjem tekutin) a užívání mesny, která váže toxické metabolity v močovém měchýři (4krát každé 3 hodiny, celková dávka odpovídá 80 % dávky cyklofosfamidu).

Pomocí metod matematického modelování byly identifikovány prognostické znaky, které umožňují předem předpovědět citlivost pacienta na terapii ultravysokými dávkami cyklofosfamidu, čímž se zabrání neodůvodněnému předepisování imunosupresiv. Výsledky analýzy provedené u 44 pacientů s glomerulonefritidou naznačují, že:

• léčba glomerulonefritidy ultravysokými dávkami cyklofosfamidu je uspokojivě tolerována většinou (89 %) pacientů s chronickou glomerulonefritidou;
• do konce léčby byl pozitivní účinek zaznamenán u téměř 50 % pacientů dříve rezistentních na perorální imunosupresivní terapii;
• Dobrý dlouhodobý výsledek lze očekávat u pacientů s normální hladinou kreatininu a dobou trvání onemocnění nepřesahující 2 roky. Přesnost prognózy (zejména při zvýšených hladinách kreatininu a době trvání onemocnění delší než 2 roky) se zvyšuje provedením biopsie ledvin: vyšší účinnost lze předpokládat u MN, MPGN a MCGN, nižší - u fokálně segmentální glomerulosklerózy a sklerotizující glomerulonefritidy. Rozhodující význam má však stupeň aktivity imunitně-zánětlivého procesu: u všech morfologických variant je přežití vyšší při vysokém indexu morfologické aktivity;
• k dosažení účinku (u pacientů potenciálně citlivých na cyklofosfamid) je nutná dlouhodobá léčba glomerulonefritidy (alespoň 6,0 g cyklofosfamidu po dobu 6 měsíců a déle). Nedostatečná léčba významně zhoršuje prognózu, zejména při zvýšených hladinách kreatininu;
• pozitivní odpověď pacienta na konci léčebného cyklu (úplná nebo částečná remise) je ukazatelem dobré dlouhodobé prognózy;
• Absence okamžité odpovědi činí dobrou prognózu nepravděpodobnou.

Chlorbutin

Předepisuje se v dávce 0,1-0,2 mg/kg x den. Poločas rozpadu je 1 hodina; je kompletně metabolizován. Chlorbutin působí pomaleji než cyklofosfamid a související útlum kostní dřeně se rozvíjí méně rychle a je často reverzibilní. Mezi nežádoucí účinky patří gastrointestinální poruchy a selhání gonád. Mezi méně časté nežádoucí účinky patří plicní fibróza, záchvaty, dermatitida a toxické poškození jater. Nádory se vyvíjejí méně často než u cyklofosfamidu.

U mladých mužů je vhodnější cyklofosfamid (méně gonadotoxický než chlorbutin) v dávce

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetabolity a léčba glomerulonefritidy

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Azathioprin

Azathioprin, analog purinové báze hypoxanthinu, je derivát 6-merkaptopurinu. Metabolity azathioprinu inhibují enzymy potřebné pro syntézu DNA, čímž potlačují jakoukoli imunitní odpověď, která vyžaduje buněčné dělení. Azathioprin se užívá v dávce 1–3 mg/mg/kg/den, přičemž dávka je volena tak, aby se počet bílých krvinek udržel alespoň 5000 buněk/μl. Hlavním vedlejším účinkem je potlačení kostní dřeně, zejména neugropenie s rozvojem infekcí. Mezi další komplikace patří anémie, trombocytopenie, hepatitida, dermatitida, stomatitida, alopecie, gastrointestinální poruchy a zvýšené riziko nádorů, zejména rakoviny kůže a lymfomů.

Obecně platí, že ve srovnání s cyklofosfamidem působí azathioprin méně aktivně na zánět ledvin, ale způsobuje méně závažných komplikací. U pacientů se známkami selhání ledvin se nedoporučuje předepisovat azathioprin společně s alopurinolem, který blokuje jeho inaktivaci.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Selektivní imunosupresiva a léčba glomerulonefritidy

Cyklosporin A

Cyklosporin A je cyklický polypeptid houbového původu, syntetizovaný v roce 1980. Z těla je vylučován játry žlučovody. Účinek cyklosporinu A na imunitní odpověď je způsoben potlačením nejen aktivity T-helperů v době prezentace antigenu, ale také produkce interleukinu-2, proliferace cytotoxických T-buněk a nepřímo (prostřednictvím potlačení T-buněk) aktivace B-buněk. Cyklosporin A nemá žádný vliv na již vyvinutou protilátkovou odpověď.

Největší zkušenosti s užíváním cyklosporinu A byly nashromážděny u transplantace ledvin. V posledních letech se používá k léčbě steroid-rezistentního nefrotického syndromu, přičemž se k prevenci nefrotoxicity předepisují nižší dávky než u transplantace ledvin. Podle některých údajů, na rozdíl od pacientů s transplantovanou ledvinou, účinnost cyklosporinu A u pacientů s glomerulonefritidou tak jednoznačně nesouvisí s koncentrací léčiva v krevní plazmě.

Cyklosporin A může být alternativní léčbou pro pacienty s glomerulonefritidou se steroid-rezistentním nebo steroid-dependentním nefrotickým syndromem. Jedná se především o pacienty s minimálními změnami (lipoidní nefróza) a fokálně segmentální glomerulosklerózou, v jejíž patogenezi hraje roli hyperprodukce lymfokinů, potlačená cyklosporinem A.

Četnost pozitivních výsledků léčby je přibližně 80 % s minimálními změnami a 50 % u FSGS. V našich pozorováních byla léčba glomerulonefritidy cyklosporinem A doprovázena remisí u 20 z 25 pacientů se steroid-dependentním a steroid-rezistentním nefrotickým syndromem.

Před léčbou je povinná biopsie ledvin: intersticiální skleróza, tubulární atrofie nebo poškození cév brání podávání cyklosporinu A. U pacientů starších 60 let lék zvyšuje riziko vzniku nádorů.

Počáteční denní dávka cyklosporinu A pro dospělé je 2,5-5 mg/kg, pro děti - 6 mg/kg. V závislosti na morfologii glomerulonefritidy je obvykle pozorován pokles proteinurie během 1-3 měsíců. Hladina cyklosporinu A v krvi nemusí vždy korelovat s účinností léčby, ale je užitečná pro sledování přesnosti příjmu léku pacientem a odhalování možných interakcí cyklosporinu A s jinými léky. Monitorování renálních funkcí je povinné: zvýšení kreatininu o 30 % oproti počáteční hladině vyžaduje snížení dávky cyklosporinu A o 30-50 %.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou nefrotoxicita, která je závislá na dávce a obvykle reverzibilní, a rozvoj arteriální hypertenze, která je spojena se spasmem aferentní glomerulární arterioly.

Mezi další nežádoucí účinky patří hypertrichóza a hypertrofie dásní (s tím pomáhá azithromycin; pomoci může i metronidazol).

Nefrotoxicita cyklosporinu při dlouhodobém podávání je často obtížné klinicky posoudit. Kontinuální podávání cyklosporinu po dobu 12–38 měsíců je doprovázeno významným zvýšením tubulointersticiální fibrózy a její závažnost v opakovaných biopsiích koreluje s počtem glomerulů se segmentální sklerózou v první biopsii, hladinou kreatininu v době první biopsie a s dávkou cyklosporinu přesahující 5,5 mg/kg denně. Vývoj nefrotoxicity nemusí být klinicky znatelný, protože neexistuje přímá korelace mezi závažností strukturálního poškození a stavem renálních funkcí. Pro prevenci nefrotoxicity je nezbytný dostatečný příjem tekutin a pokud možno vyloučení jiných nefrotoxických léků, zejména NSAID, protože u pacientů s hypovolemií může blokáda produkce prostaglandinů prudce zhoršit průtok krve ledvinami.

Po vysazení cyklosporinu A je možný relaps nefrotického syndromu a steroidně závislý nefrotický syndrom se může stát závislým na cyklosporinu A. Pacienti s komplikacemi steroidní terapie však cyklosporin A snášejí poměrně dobře.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Takrolimus (FK-506) a mykofenolát mofetil

V současné době se v nefrologii pokoušejí o využití nových imunosupresiv - takrolimu a mykofenolát mofetilu.

Takrolimus (FK-506) je inhibitor kalcineurinu, mechanismem účinku podobný cyklosporinu A, relativně selektivně potlačuje CD4 T-helpery; pravděpodobně poněkud silněji potlačuje uvolňování cytokinů; nelze vyloučit inhibiční účinek na produkci faktoru vaskulární permeability. V experimentu zabránilo podání FK-506 rozvoji autoimunitní nefritidy u potkanů.

Takrolimus má stejné spektrum četných nežádoucích účinků jako cyklosporin A: akutní a chronickou nefrotoxicitu, neurotoxicitu, hypertenzi, hyperlipidemii, zvýšené hladiny draslíku a kyseliny močové.

Mykofenolát mofetil, derivát kyseliny mykofenolové, je inhibitor inosinmonofosfátdehydrogenázy, který odbourává guanidinové nukleotidy v buňkách, selektivně inhibuje proliferaci T a B lymfocytů, produkci protilátek a tvorbu cytotoxických T lymfocytů. Kromě toho inhibuje glykosylaci adhezních molekul, což může ovlivnit příliv lymfocytů do míst zánětu v odmítnutých transplantátech. Používá se především v transplantologii. Potlačuje proliferaci mezangiálních buněk potkanů a lidí v tkáňových kulturách bez rozvoje buněčné nekrózy nebo apoptózy.

Mykofenolát mofetil způsobuje řadu závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků: nevolnost, zvracení, průjem, které vyžadují snížení dávky léku nebo dokonce ukončení léčby glomerulonefritidy. Leukopenie se rozvíjí se stejnou frekvencí jako při předepisování azathioprinu. Zvyšuje se riziko oportunních infekcí.

Nová forma léku (Mayfortic), která je rozpustná pouze ve střevě, způsobuje méně gastrointestinálních vedlejších účinků a otevírá cestu k širšímu použití tohoto léku.

Klinických pozorování glomerulonefritidy je stále málo. Tak F. Schweda a kol. (1997) dosáhli remise během léčby takrolimem u mladé ženy s minimálními změnami v glomerulech a NS, rezistentní na glukokortikoidy a cyklosporin A, po dobu 20 měsíců bez viditelných vedlejších účinků. M. Choi a kol. (1997) použili mykofenolát mofetil k léčbě 8 pacientů se steroid- nebo cyklosporin A-dependentním nefrotickým syndromem (s různým morfologickým podkladem) - stav se zlepšil u 6 pacientů. Největší zkušenosti byly získány v kontrolovaných studiích u pacientů s difuzní proliferativní lupusovou nefritidou, kde byl mykofenolát mofetil použit jako supresivní [Chan, 2000] nebo udržovací [Contreras, 2004] terapie. Hlavním závěrem těchto studií je, že mykofenolát mofetil je stejně účinný jako cyklofosfamid při navození remise nefritidy, ale zvyšuje přežití pacientů díky nižšímu počtu septických komplikací.

Kombinované režimy pro léčbu glomerulonefritidy

Mezi kombinovanými léčebnými režimy jsou nejčastějšími léčebnými režimy glukokortikoidy s cytostatiky a tzv. 4-komponentní.

Glukokortikoidy v kombinaci s různými cytostatiky lze podávat perorálně i parenterálně. Například se podává pulzní terapie methylprednisolonem, následovaná perorálním podáváním prednisolonu a cytostatik, pulzní terapie cyklofosfamidem a methylprednisolonem. Používají se následující kombinované režimy pulzní terapie: 1. den se intravenózně podává 800–1200 mg cyklofosfamidu a 1000 mg methylprednisolonu nebo prednisolonu, další dva dny pouze methylprednisolon nebo prednisolon.

Unikátní léčebný režim se střídáním glukokortikoidů a cytostatik navrhli S. Ponticelli a kol. (1984). Během prvních 3 dnů 1. měsíce léčby se intravenózně podává methylprednisolon (1000 mg), v následujících 27 dnech se methylprednisolon podává perorálně denně v dávce 0,4 mg/kg, tj. 28 mg při tělesné hmotnosti 70 kg; během 2. měsíce léčby pacient užívá pouze chlorbutin ve velmi vysoké dávce - 0,2 mg/kg x denně), tj. 14 mg při tělesné hmotnosti 70 kg. Tento 2měsíční cyklus se opakuje 3krát; celková doba léčby je 6 měsíců.

[ 53 ], [ 54 ]

Šestiměsíční terapie methylprednisolonem a chlorbutinem (režim PONTICELLI)

A. 1., 3., 5. měsíc

Methylprednisolon - 1000 mg intravenózně po dobu 3 dnů, následované perorálním podáváním prednisolonu (0,5 mg/kg/den) - po dobu 27 dnů.

B. 2., 4., 6. měsíc

Chlorbutin - 0,2 mg/kg/den) - po dobu 30 dnů

Doporučení:

Intravenózní methylprednisolon – dávka může být snížena na 500 mg na pulz u pacientů s hmotností nižší než 50 kg.

Chlorbutin – dávka by měla být snížena na 0,1 mg/kg/den), pokud je hladina leukocytů nižší než 5000 buněk/mm3, ^a zcela vysazena, pokud je hladina nižší než 3000 buněk/ ^mm3.

Možné úpravy

Chlorbutin je indikován v dávce 0,1 mg/kg denně:

• u mladých mužů k prevenci azoospermie;
• u pacientů, u kterých se po 1 měsíci léčby rozvinula leukopenie.

V roce 1968 navrhl P. Kincaid-Smith kombinaci imunosupresiv (prednisolon a cytostatika) s antikoagulancii (heparin s následnou náhradou warfarinem) a antiagregačními látkami (dipyridamol 400 mg/den) v léčbě rychle progredující glomerulonefritidy. Později byla tato kombinace nazvána čtyřsložkovým schématem. Používají se i podobná schémata, kdy se místo cyklofosfamidu předepisuje chlorbutin. Kromě toho bylo navrženo upravené schéma: po dobu 8 týdnů se předepisuje prednisolon v dávce 60 mg/den, azathioprin v dávce 2 mg/kg x den, dipyridamol v dávce 10 mg/kg x den, heparin v dávce způsobující zdvojnásobení trombinového času. Poté se po dobu jednoho roku pokračuje v léčbě glomerulonefritidy azathioprinem a dipyridamolem ve stejných dávkách a heparin se nahrazuje fenylinem (v dávce, která způsobuje zdvojnásobení protrombinového času). Doporučují se podobné režimy bez prednisolonu.

U některých pacientů s pomalu progresivním selháním ledvin může agresivní léčba kortikosteroidy a/nebo cytostatiky zlepšit funkci ledvin. Pacienti s selháním ledvin jsou však citlivější na nežádoucí účinky imunosupresiv. Léčba glomerulonefritidy by proto měla být používána pouze tehdy, pokud existuje reálná šance na zlepšení.