Léčba glomerulonefritidy

Léčba glomerulonefritidy stanoví následující úkoly:

• posoudit, jak velká je aktivita a pravděpodobnost vývoje jadeitu a zda odůvodňují riziko uplatnění určitých terapeutických účinků;
• dosáhnout zpětného vývoje poškození ledvin (ideálně - úplné zotavení);
• zastavit progresi jade nebo alespoň zpomalit rychlost zvýšení selhání ledvin.

Etiologická léčba glomerulonefritidy

Reverzní vývoj poškození ledvin lze dosáhnout především etiologickým přístupem k léčbě, ale toto ošetření glomerulonefritidy je možné pouze u několika málo pacientů. Etiologická léčba je použití antibiotik v post-streptokokové nefritidě a nefritida spojená s subakutní infekční endokarditidou; antivirová léčiva pro glomerulonefritidu spojenou s virem; specifická léčba syfilitidní a malarické, paratuberkulární nefritidy s uvolněním imunitních komplexů a úplným vyléčením; odstranění nádoru v paraneoplastickém nefrotickém syndromu; přerušení užívání vhodného léčiva, které způsobilo lékovou nefritidu; trvalá abstinence v alkoholické nefritidě, vyloučení alergických faktorů u atopické nefritidy.

Zvrat v včasné odstranění etiologického faktoru je velmi reálné, o čemž svědčí naše pozorování pacientů nefritidy způsobené subakutní infekční endokarditidy, paraneoplastickým nefrit paratuberkuloznym IgA nefritidy a další.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogenetická léčba glomerulonefritidy

Vedou k regresi glomerulonefritidy, zastavit nebo zpomalit její progrese, abychom patogenetickou léčbu glomerulonefritidy, zaměřený na těchto nebo jiných patogenezi: imunitních procesů, zánětu, intravaskulární koagulaci. Do určité míry se antihypertenzní terapie vztahuje také na patogenetickou léčbu a v některých případech i na léčbu diuretiky.

Většina prostředků patogenetickým terapie nefritidy ( glukokortikoidy, cytotoxická činidla, včetně selektivních, heparin, plazmaferézu) má celou řadu kroků, které zasahují v homeostatické procesy často způsobit závažné komplikace, což umožňuje volání své metody „aktivní“ nebo „agresivní“ léčení nefritidy. Určení aktivní ošetření je ukázáno v těch fázích nefritida, když je zřejmé, úloha imunitních zánětlivých procesů nebo intravaskulární koagulace progrese onemocnění.

Komplexní hodnocení klinických projevů a morfologického obrazu onemocnění je optimálním přístupem k určení stupně aktivity procesu a závažnosti nefrosklerózy.

Léčba glomerulonefritidy je následující:

• s vysokou aktivitou glomerulonefritidy, zejména glomerulonefritidy s nefrotickým syndromem, je nutná imunosupresivní léčba. Pouze za přítomnosti kontraindikace k aktivní terapii nebo z nemožnosti provedení z jakéhokoli důvodu je omezena na symptomatickou léčbu, stejně jako na stanovení inhibitorů ACE a statinů;
• s prvním vzniklým nefrotickým syndromem, zejména bez hematurie a hypertenze, je indikována léčba glomerulonefritidy s glukokortikoidy. U následných relapsů začíná léčba glukokortikoidy (pokud byla první epizoda léčby glukokortikoidy účinná), pak jsou předepisovány cytostatika nebo cyklosporin;
• s progresivními formami nefritidy (s rychlým zvýšením hladiny kreatininu), jsou předepsány velké dávky glukokortikoidů a cytostatik dovnitř a / nebo ve formě pulzů;
• pro latentní nefritidu s proteinurií> 1 g / den ACE inhibitory jsou indikovány;
• neexistují jednotné taktiky pro hematurické formy (viz "Léčba IgA nefropatie").

V současnosti jsou pro léčbu nefritidy používány následující skupiny léčiv: glukokortikoidy, cytotoxické léky, ACE inhibitory, antikoagulancia, antiagreganty, léky snižující lipidy; v některých situacích je metoda "mechanické" imunosuprese - plazmaferéza - velmi důležitá.

Glukokortikoidy a léčba glomerulonefritidy

Glukokortikoidy po několik desetiletí zůstávají jedním z hlavních způsobů patogenetické léčby nefritidy.

Mechanizmy působení

Glukokortikoidy mají jak protizánětlivé a imunosupresivní účinky, interferující na jedné straně, na funkci zánětlivých buněk a tvorbě humorálních zánětlivých faktorů, a další - v imunitní odpovědi, více v buňce než v protilátce.

Hlavní mechanismy působení glukokortikoidů vedoucích k potlačení zánětlivé odpovědi a imunitní odpovědi jsou:

• přerozdělování zánětlivých buněk a imunitního systému z krevního řečiště do jiných orgánů imunitního systému, což snižuje jejich vstup do zánětlivého zaměření a tím inhibuje vývoj zánětlivé reakce;
• inhibice produkce mnoha mediátorů zapojených do přetrvávání a imunitní odezvy a zánětu (cytokiny, metabolity kyseliny arachidonové, aktivních kyslíkových radikálů, proteolytických enzymů a podobně), jakož i sníženou citlivost na tyto mediátory zánětlivých a imunitních buněk (inhibice syntézy membránových receptorů pro cytokiny, zvýšení produkce antagonistů receptoru atd.).

Vliv na zánětlivou reakci

Glukokortikoidy interferují ve všech fázích zánětlivé reakce. Stupeň protizánětlivé aktivity glukokortikoidů souvisí s jejich koncentrací na místech zánětu, takže záleží na dávce a způsobu podání.

Glukokortikoidy narušují adhezi lidských neutrofilů k endotelu kapilár, inhibují příliv makrofágů, vliv na jejich funkčních bloků uvolňování cytokinů (IL-1, IL-6, TNF-alfa, a další.) A inhibují tvorbu makrofágů určité proteolytické enzymy (kolagenáza, elastázy, aktivátor plasminogenu); zatímco glukokortikoidy potlačují protinádorové a antimikrobiální aktivitu makrofágů.

Navíc, při podávání intravenózně ve vysokých dávkách, glukokortikoidy mění chemickou strukturu bazální membrány glomerulů s následným poklesem proteinurie.

Účinek na imunitní odpověď

U lidí, glukokortikoidy způsobit přechodné lymfopenie, inhibují prezentaci antigenu a makrofágů do T-buněk, aktivaci T-lymfocytů (snížení produkce IL-2) - pomocník, supresorové a cytotoxické podmnožiny.

Na rozdíl od T buněk jsou B buňky méně citlivé na glukokortikoidy. Účinky glukokortikoidů na tvorbu protilátek závisí na dávce: nízké to neovlivňuje, zatímco vysoké mohou snížit hladinu imunoglobulinů (potlačením aktivity T-pomocníků).

Při intravenózní aplikaci ve vysokých dávkách glukokortikoidy mít větší účinek na T-buněk: potlačování produkce cytokinů, které zvyšují propustnost glomerulární bazální membrány; snížení vaskulární permeability způsobené imunitními komplexy.

S klinickými polohách je důležité mít na paměti: potlačit migraci leukocytů do zánětlivých míst a buněčné imunitní reakce vyžadovat nižší dávky glukokortikoidů, a pro potlačení funkční aktivity leukocytů a humorální imunity - vyššími dávkami glukokortikoidů.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Indikace pro určení glukokortikoidů v nefritidě

Společné náznaky pro jmenování glukokortikoidů v nefritidě jsou:

• výrazná renální aktivita;
• přítomnost nefrotického syndromu bez závažné hypertenze a hematurie (morfologicky - minimální glomerulární změny, mesangioproliferační a membránová nefritida).

Léčba na méně slibné fokální segmentová glomeruloskleróza, mesangiocapillary glomerulonefritidy a difuzní glomeruloskleróza na výsledku jakéhokoliv provedení glomerulonefritidy.

Zvláštní indikace pro jednotlivé klinicko-morfologické varianty glomerulonefritidy budou uváděny níže.

Metody (schémata) léčby glukokortikoidy u nefritidy

Různé metody (módy) aplikace glukokortikoidů v glomerulonefritidy. K dosažení účinné koncentrace glukokortikoidů v oblasti imunitního zánětu a otoku v ledvinové tkáni, kde se průtok krve výrazně snížena, účinnou 2 způsob podávání glukokortikoidů - dlouhá denní podávání vysokých a středně vysokých dávek glukokortikoidů (prednisolonu) směrem dovnitř a intravenózní ultravysoké dávek (tzv pulsech) glukokortikoidy (prednisolon nebo methylprednisolon).

Denní příjem vysokých dávek prednisolonu

V závislosti na závažnosti glomerulonefritida prednisolonu ve vysokých dávkách [1-2 mg / kghsut) po dobu 1-2 měsíců] může dát dovnitř 2-3 hodiny (hlavní část v ranních hodinách), nebo jednou ráno. V prvním případě s frakčním podáváním prednisolonu se dosáhne lepší kontroly renálního zánětu, avšak více okamžitých vedlejších účinků se pravděpodobně rozvíjí a výrazněji. Proto někteří autoři doporučují při první příležitosti (klinické známky zlepšení) přenést pacienta z frakčního na jednorázový vstup. Po dosažení pozitivního účinku se denní dávka pomalu sníží na nejnižší možnou úroveň podpory.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Užívání vysokých dávek prednisolonu každý druhý den

Při užívání glukokortikoidů v den je mnohem méně než při denním příjmu, je potlačena funkce hypotalamus-hypofýza-nadledvinek. V tomto případě dávka prednisolonu, kterou pacient užívá každý druhý den každé ráno, odpovídá dvojnásobné denní dávce denního příjmu. Tato metoda se nejčastěji používá v pediatrické praxi, méně často u dospělých. Účinnost se blíží běžnému schématu, ale vedlejší účinky jsou méně časté, děti nemají žádné zpomalení růstu. Takový střídavý režim je zvláště indikován pro udržovací terapii.

Impulsní léčba methylprednisolonem

K rychle dosáhnout velmi vysokých koncentrací glukokortikoidů v krevní plazmě pulzní intravenózní methylprednisolon po mnoho let používají pro léčbu renální rejekce alotransplantátu krizí. Počet komplikací byl zpravidla malý. Podobný přístup se používá pro léčbu rychle progredující srpková glomerulonefritida a jiných těžkých forem glomerulonefritida, a bez tekoucí tvorby semilunární (např., Difuzní proliferativní glomerulonefritida u pacientů se systémovým lupus erythematodes). Postup se skládá z intravenózní odkapat po dobu 20-40 min 0,5-1,5 g methylprednisolon (nebo prednisolon, je o něco méně účinný v tomto případě), který se opakuje 2 krát během následujících dní v celkové dávce 3-4 g drogy . S téměř 30 let zkušeností v uplatňování takového způsobu podávání glukokortikoidů (od roku 1977), věříme, že je relativně bezpečný způsob, jak rychle dosáhnout kontroly nad těžkým zánětem glomerulů. Metoda je kontraindikována u pacientů s těžkou hypertenzí, stejně jako s myokarditidou nebo těžkou kardiomyopatií.

Podporní terapie

Po průběhu léčby vysokými dávkami (obvykle během 2 měsíce) snížení dávky (typicky po stejnou dobu, a v systémových chorob pomaleji) na podporu (10 až 20 mg / den). Časování udržovací terapii určit empiricky, typicky 2 měsíce, někdy (zejména v glomerulonefritidy spojené se systémovými chorobami) vyžaduje udržovací terapii dlouhodobý, a to i po dobu několika let, přičemž lék každý druhý den, způsobuje méně vedlejších účinků než denní terapie glukokortikoidy, v kdy je dávka glukokortikoidů pro střídavou léčbu 2-3krát vyšší než u denního příjmu. V tomto ohledu je nejlepší taktikou udržovací léčba glukokortikoidy je považován snížit denní dávku na nejnižší možnou úroveň a poté přechod na střídavém režimu, za použití 2-násobné denní dávku příjmu.

V případě, že potlačení aktivity glomerulonefritidy nebo udržení normální funkce ledvin vyžadují nepřijatelně vysoké dávky glukokortikoidů, v případě, že jsou rychlé vedlejší účinky terapie glukokortikoidy, je vhodné předpisy cytostatický účinek. To umožňuje použití menších dávek glukokortikoidů a tím snížit riziko nežádoucích účinků.

Nežádoucí účinky glukokortikoidů

Nežádoucí účinky glukokortikoidů mohou nastat rychle (euforie, deprese, nespavost, zvýšená chuť k jídlu, kortikosteroid psychóza, zadržování tekutin, snížená tolerance glukózy), a nějaký čas po začátku léčby (obezity, myopatie, strie, atrofie kůže, hirsutismu, šedý zákal, retardace růstu , steroidní diabetes, osteoporóza, avaskulární nekróza a zlomenin kostí, akné a oportunní infekce). První zmizí po vysazení terapie glukokortikoidy, zatímco druhý může být skladován po dlouhou dobu.

Náhlá vylučování glukokortikoidů po jejich dlouhém příjmu vede k život ohrožující adrenální krizi. Příznaky nadcházející krize adrenálů zahrnují nevolnost, horečku, svaly a bolesti hlavy, pocení a hypotonii s teplými končetinami v důsledku dilatace periferních cév.

Cytostatické (cytotoxické) léky a léčba glomerulonefritidy

[22], [23], [24], [25]

Alkylační činidla (cyklofosfamid a chlorobutin)

Cyklofosfamid (CFA) a chlorbutin jsou alkylační sloučeniny, které jsou absorbovány do střeva při požití a poté převedeny na aktivní metabolity v játrech. Hlavním mechanismem působení těchto metabolitů je zesíťování nukleových kyselin, které narušují proces informační transkripce nezbytný pro syntézu proteinů a v důsledku toho buněčné dělení.

[26], [27]

Cyklofosfamid

Poločas cyklofosfamidu je 6 hodin a prodlužuje se současným podáním alopurinolu. Ve velmi vysokých dávkách inhibuje cyklofosfamid rozdělení všech buněk v těle a klinicky nejdůležitější důsledky potlačení kostní dřeně. Při orálním podání v dávkách, které snižují hladinu bílých krvinek do 3000 buněk. / Ml (počet buněk 1500 neutrofilů. / L), imunitní reakce na nové antigeny (zprostředkované oběma T a B buňky) inhibována. Tyto dávky cyklofosfamidu menší účinek na zánět, může inhibovat proliferaci fibroblastů a tím i vývoj fibrózy, ale jeho hlavní účinek - potlačení imunitního systému.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Vzít cyklofosfamid uvnitř

Cyklofosfamid se užívá perorálně obvykle v dávce 2-2,5 mg / (kilogram). Se závažným poškozením ledvin (typem rychle progresivní glomerulonefritidy) může systémová vaskulitida začít dávkou 3,5-4 mg / kghsut. Předpokládá se, že počet leukocytů v periferní krvi je snížen na přibližně 3500 buněk / μl (ale ne méně než 3000 buněk / μl), zatímco počet neutrofilů by měl být 1000-1500 buněk / μl. Počet bílých krvinek klesá během několika dnů nebo týdnů. Během tohoto období je velmi důležité pro vyvolání imunosuprese alespoň každý druhý den kontrolovat počet leukocytů v periferní krvi, tak, aby při snížení počtu impulzů pod úrovní dovoleného dávkou by mohla být snížena nebo zrušena.

Vzhledem k stabilizaci hladiny leukocytů by měl být jejich obsah monitorován nejméně jednou za 2 týdny. Časem musí být snížena dávka cyklofosfamidu nezbytná k udržení leukocytů na správné úrovni. Pokud se současně s cyklofosfamidem prednisolonem (která chrání kostní dřeň potlačení), pak snížení dávky prednisonu musí být snížena a dávka cyklofosfamidu.

Nežádoucí účinky léčby cyklofosfamidem

Nežádoucí účinky při léčbě cyklofosfamidem může být krátkodobá, vymizí po ukončení léčby (nevolnost, zvracení, průjem, alopecie a infekce se rozvíjející v období leukopenie) a dlouhodobě (selhání pohlavních žláz s pravděpodobností následnou neplodnost, co je třeba upozornit pacienty, hemoragické cystitidy, teratogenní účinek, nádorů a chronické infekce). Když se kumulativní dávka 200 mg / kg těžkého pravděpodobnosti vedlejších účinků je nízká, ale zvyšuje významně na vyšší kumulativní dávce 700 mg / kg. V této souvislosti, při řešení problému dlouhodobé léčbě s cyklofosfamidem pacientů (zejména mladí muži), je třeba, aby je informoval o možných komplikací. Při velmi vysoké dávky se mohou rozvinout syndrom nepřiměřené sekrece ADH.

Intravenózní pulzní terapie cyklofosfamidu

Výzkumný tým nefrologie v čele s J. Balow a A. Steinberg (National Institutes of Health, USA), na počátku 80. Let navrhl pro léčbu pacientů s lupus glomerulonefritidou ‚pulsní terapie‘ cyklofosfamid, který je považován v současné době, a je vysoce účinná současně má méně vedlejších účinků než konvenční příjem cyklofosfamidu. Použili jsme dávku 0,5 až 2,0 g / m ² tělesného povrchu, způsobí pokles bílé krevní počtu buněk maximálně 2000- 3000 buněk. / L, který se vyskytuje mezi dny 8-12 m, potom leukocyty se vrátil do normálu asi 3 minut týden. Impulsy byly používány každé 3 měsíce, doba trvání léčby byla 2 roky nebo déle. Bylo zjištěno, že frekvence komplikací z močového měchýře v tomto režimu (1 pulz za 3 měsíce) je významně snížena. To je pravděpodobně způsobeno tím, že doba trvání kontaktu toxických metabolitů cyklofosfamidu se stěnou močového měchýře je snížen na přibližně 36 hodin každé 3 měsíce, a také se snižuje celková dávka v průběhu 3 měsíců. Infekce se oba těžké a méně závažné (například herpes zoster), nadále dochází, a to zejména při maximálním poklesu počtu leukocytů. Amenorea zůstal vážný problém, i když jeho frekvence se mírně snížila (45% místo 71%, která je pozorována při dlouhodobém orální terapie).

V následujících letech, a mnohem více v několika centrech byly nabídnuty nové způsoby použití cyklofosfamidu, zejména zvýšení tepové frekvenci až 1 krát za měsíc v počáteční fázi terapie při léčbě lupus, stejně jako chronické idiopatické glomerulonefritidy. Účinnost léčby může být posouzena nejdříve šest měsíců. Pokud se vyskytnou známky zlepšení, pokračujte v léčbě glomerulonefritidou dalších 3 měsíců; v budoucnu - pokud je potřeba pokračovat v léčbě, přestávky mezi pulzy by měly být zvýšeny na 2-3 měsíce. Riziko vývoje nežádoucích účinků závisí na celkové dávce léku.

Při pulzní terapii cyklofosfamidem musí být splněny následující podmínky:

• aby se zabránilo vážnému kostní dřeň potlačení dávku drogy by měla odpovídat na úroveň GFR, jako cyklofosfamid metabolity vylučovány ledvinami (přípravek se podává intravenózně v 150-200 ml isotonického roztoku chloridu sodného po dobu 30-60 minut):
  • při normálním CF - 15 mg / kg tělesné hmotnosti pacienta (nebo asi 0,6 až 0,75g / m ² tělesného povrchu);
  • KF alespoň 30 ml / min - 10 mg / kg (nebo asi 0,5 g / m ² ).
• přísná kontrola bílých krvinek v 10. A 14. Dnem po pulzní terapie: Klesající počet bílých krvinek, - 4.000 buněk / mm - zvýšit další dávku <2000 buněk / mm snížit další dávku o 25%, s úrovněmi leukocytů.>. Cyklofosfamid v 25% (až do 1 g / m ² );
• pro prevenci nevolnosti a zvracení doporučujeme antagonisty receptoru serotoninu: Reglan 10 mg 3-krát denně, 4-8 mg ondansetronu směrem dovnitř 3-4 krát za 4 h (alternativně - nebo navoban Latrán); může být kombinována s jednou dávkou 10 mg dexamethasonu uvnitř;
• aby se zabránilo toxické účinky metabolitů cyklofosfamidu na sliznici močového měchýře: frekvence stimulace v moči (vysoká spotřeba uvnitř tekutiny) a přijímací mesny spojující měchýře toxických metabolitů (4 krát každé 3 hodiny, celková dávka odpovídá 80% dávky cyklofosfamidu).

Pomocí matematického modelování identifikovány prognostické znaky, umožňuje pacientovi převzít předem citlivost na velmi vysokých dávkách léčbě cyklofosfamidem, čímž se zabrání nežádoucímu cílové imunosupresiva. Výsledky analýzy provedené u 44 pacientů s glomerulonefritidou ukazují, že:

• léčba glomerulonefritidy s velmi vysokými dávkami cyklofosfamidu uspokojivě toleruje většinu (89%) pacientů s chronickou glomerulonefritidou;
• na konci léčby byl pozitivní účinek zaznamenán u téměř 50% pacientů dříve rezistentních na perorální imunosupresivní terapii;
• Dobrý dlouhodobý výsledek lze očekávat u pacientů s normální hladinou kreatininu a trvání nemoci nejvýše 2 roky. Předpověď přesnost (zejména při zvýšené omezení hladiny kreatininu a více než 2 roky nemoci) se zvyšuje v průběhu biopsii ledvin: vyšší účinnost lze s MN a MPGN uH, nižší - s fokální segmentová glomeruloskleróza, a sklerotizující glomerulonefritida provedení. Nicméně rozhodující imunologickou aktivitu fázi procesu: při všech výše uvedených provedeních morfologické přežití při vysoké morfologické index aktivity;
• k dosažení účinku (u pacientů potenciálně citlivých na cyklofosfamid) je nutná dlouhodobá léčba glomerulonefritidou (nejméně 6,0 g cyklofosfamidu po dobu 6 měsíců nebo déle). Nedostatečná léčba výrazně zhoršuje prognózu, zejména se zvýšenou hladinou kreatininu;
• pozitivní odezva pacienta na konci léčby (úplná nebo částečná remise) - ukazatel dobré prognózy na dlouhé vzdálenosti;
• absence okamžité odpovědi činí dobrou prognózu nepravděpodobnou.

Chlorbutin

Přiřaďte dávku 0,1-0,2 mg / kg). Poločas je 1 hodina; je zcela metabolizován. Chlorobutin působí pomaleji než cyklofosfamid a přidružená suprese kostní dřeně se rozvíjí méně rychle a je častěji reverzibilní. Mezi vedlejší účinky patří gastrointestinální poruchy a gonadální nedostatečnost. Vzácnější nežádoucí účinky jsou plicní fibróza, křečové záchvaty, dermatitida a toxické poškození jater. Nádory se vyvíjejí méně často než při léčbě cyklofosfamidem.

U mladých mužů je preferován cyklofosfamid (méně gonadotoxický než chlorbutin) v dávce <2 mg / (kilogram); u žen a starších mužů - chlorbutin (vaječníky jsou méně citlivé na toxický účinek alkylačních léků) v dávce 0,15 mg / (kilogram).

[36], [37]

Antimetabolity a léčba glomerulonefritidy

[38], [39], [40]

Azatioprin

Azatioprin, analog k purinové bázi hypoxanthinu, je derivátem 6-merkaptopurinu. Metabolity azathioprinu inhibují enzymy potřebné pro syntézu DNA, a tak potlačují jakoukoliv imunitní odpověď, která vyžaduje buněčné dělení. Azatioprin se užívá v dávce 1 až 3 mg / mg / kg) a dávka se volí tak, aby se udrželo množství leukocytů v krvi nejméně 5000 buněk / μl. Hlavním vedlejším účinkem je potlačení kostní dřeně, zejména neuropatie s vývojem infekcí. Jiné komplikace patří anémie, trombocytopenie, hepatitida, dermatitida, stomatitida, alopecie, gastrointestinální poruchy a zvýšené riziko vzniku nádorů, zejména rakoviny kůže a lymfomu.

Ve srovnání s cyklofosfamidem obecně působí azathioprin méně aktivně na zánět ledvin, ale způsobuje méně závažných komplikací. U pacientů se známkami selhání ledvin se azathioprin nedoporučuje podávat spolu s alopurinolem, což blokuje jeho inaktivaci.

[41], [42], [43], [44],

Selektivní imunosupresiva a léčba glomerulonefritidy

Cyklosporin A

Cyklosporin A - cyklický polypeptid houbového původu - je syntetizován v roce 1980. Vzhledem k tomu, tělo je eliminován játry prostřednictvím žlučovodu. Účinek cyklosporinu A na imunitní odpověď nejen vzhledem k potlačení aktivity T-pomocných buněk v době prezentaci antigenu, ale produkce IL-2, proliferaci cytotoxických T-buněk, a také nepřímo (prostřednictvím inhibice T-buňky), aktivace B buněk. Na již vyvinuté protilátkové odpovědi nemá cyklosporin A žádný účinek.

Největší zkušenost s cyklosporinem A se nahromadila při transplantaci ledvin. V posledních letech byla používána k léčbě nefrotického syndromu rezistentního na steroidy s nižšími dávkami předepisovanými pro prevenci nefrotoxických účinků než při transplantaci ledvin. Podle některých údajů není na rozdíl od pacientů s transplantovanou ledvinou účinnost cyklosporinu A u pacientů s glomerulonefritidou tak jasně spojena s koncentrací léčiva v krevní plazmě.

Cyklosporin A může být alternativní léčbou u pacientů s glomerulonefritidou s nefrotickým syndromem závislým na steroidu nebo na steroidu. Především se jedná o pacienty s minimálními změnami (lipoidní nefróza) a fokální segmentová glomeruloskleróza do patogeneze, které hrají roli nadprodukce lymfokiny potlačené s cyklosporinem A.

Četnost pozitivních výsledků léčby je minimální asi 80%, u FSGS - 50%. V našich pozorováních byla léčba glomerulonefritidou s cyklosporinem A doprovázena remisi u 20 z 25 pacientů s nefrotickým syndromem, který je závislý na steroidech a steroidu.

Před zahájením léčby se ujistěte, provádět biopsii ledvin : intersticiální sklerózou, tubulární atrofie a vaskulární léze bránit jmenování cyklosporin A. U pacientů starších než 60 let, lék zvyšuje riziko vzniku nádorů.

Počáteční dávka cyklosporinu A denně pro dospělé je 2,5-5 mg / kg, u dětí 6 mg / kg. V závislosti na morfologii glomerulonefritidy se obvykle pozoruje pokles proteinurie během 1-3 měsíců. Úroveň cyklosporinu A v krvi nemusí vždy korelovat s účinností léčby, ale je užitečná pro sledování jasnosti podávání léku pacientům a zjištění možné interakce cyklosporinu A s jinými léky. Povinná kontrola funkce ledvin: zvýšení hladiny kreatininu o 30% ve srovnání s počátečním očkováním vyžaduje snížení dávky cyklosporinu A o 30-50%.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou nefrotoxicita, která závisí na dávce a je obvykle reverzibilní, a rozvoj hypertenze, která je spojena s křečemi aferentních glomerulárních arteriol.

Dalšími vedlejšími účinky jsou hypertrichóza, gingivální hypertrofie (s azithromycinem a možná metronidazolem).

Cyklosporinové nefrotoxicity při dlouhodobé podávání klinicky je často obtížné posoudit. Kontinuální přijímající cyklosporin za 12-38 měsíců doprovázen výrazným zvýšením tubulointersticiální fibrózy, s jeho hmotností v opakovaných biopsií koreluje s výše segmentová glomerulární sklerózy v první biopsii, hladiny kreatininu v prvním okamžiku biopsie a dávkou cyklosporin nejvýše 5 5 mg / kg za den. Nefrotoxicita může být klinicky zanedbatelné, protože přímá souvislost mezi závažnosti poškození konstrukce a stavu funkce ledvin není. Aby se zabránilo nefrotoxicity potřebné adekvátní příjem tekutin a vytlačování, jak je to možné, další nefrotoxických léčiv zvláště NSAID, jako u pacientů s hypovolémií prostaglandinu blokády může výrazně zhoršit průtok krve ledvinami.

Po zrušení cyklosporinu A může dojít k relapsu nefrotického syndromu ak steroidnímu závislému non-rytmickému syndromu, který je závislý na cyklosporinu A. Pacienti s komplikacemi léčby steroidy však tolerují cyklosporin A poměrně dobře.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Takrolimus (FK-506) a mykofenolát mofetil

V současné době se provádí pokus o aplikaci nových imunosupresiv v nefrologii - takrolimu a mykofenolát mofetil.

Takrolimus (FK-506) - inhibitor kalcineurinu, mechanizmem účinku je blízko cyklosporinu A, poměrně selektivně potlačuje CD4 T-pomocníky; možná, poněkud potlačuje uvolňování cytokinů; je možné, že inhibiční účinek na produkci faktoru vaskulární permeability není vyloučen. V pokusu zavedení FK-506 zabránilo rozvoji autoimunní nefritidy u potkanů.

Takrolimus má stejné spektrum jako četné vedlejší účinky, že cyklosporin A: akutní a chronické nefrotoxicity, neurotoxicita, hypertenze, hyperlipidemie, zvýšená hladina draslíku a kyseliny močové.

Mykofenolát mofetil, derivát kyseliny mykofenolové - inhibitor inosinmonofosfátdehydrogenázy, vyčerpává guanidinové nukleotidů v buňkách, selektivně inhibuje proliferaci T a B lymfocytů, produkci a tvorbu cytotoxických T-lymfocytů protilátky. Kromě toho glykosylační inhibuje adhezivní molekuly, které mohou mít vliv na příliv lymfocytů do zánětlivých lézí v jsou transplantace odmítnuta. Používá se především při transplantaci. Inhibuje proliferaci v tkáňové kultuře, mesangiální buňky potkanů a vývoje člověka bez nekróze buněk nebo apoptózy.

Mykofenolát mofetil je celá řada závažných nežádoucích účinků na gastrointestinální trakt: nevolnost, zvracení, průjem, - kvůli které je nutné snížit dávku nebo zrušit léčbu glomerulonefritidy. Leukopenie se vyvíjí se stejnou frekvencí jako při určování azathioprinu. Riziko vzniku oportunních infekcí se zvyšuje.

Nová forma léku (Myfortic), rozpustný pouze ve střevech, způsobuje menší vedlejší účinky v gastrointestinálním traktu, a otevírá cestu pro širší použití drogy.

Klinická pozorování s glomerulonefritidou je stále málo. Takže F. Schweda a kol. (1997) dosáhl remise s léčbou takrolimem u mladé ženy s minimálními změnami glomerulů a NS rezistentní na glukokortikoidy a cyklosporin A po dobu 20 měsíců bez viditelných vedlejších účinků. M. Choi a kol. (1997) používaly mykofenolát mofetil pro léčbu 8 pacientů s nefrotickým syndromem závislou na steroidu nebo cyklosporinem A (s odlišným morfologickým základem) - stav se zlepšil u 6 pacientů. Největší Zkušenosti získané v kontrolovaných studiích u pacientů s difuzní proliferativní lupus nephritis, který byl použit jako drtivé mofetilamikofenolat [Chan, 2000] nebo podporující [Contreras, 2004] terapii. Hlavním závěrem těchto studií je, že mykofenolát mofetil je stejně účinný jako cyklofosfamid, způsobuje remisi nefritidy, ale zvyšuje míru přežití u pacientů kvůli nižšímu počtu septických komplikací.

Kombinovaná léčba glomerulonefritidy

Mezi kombinovanými léčebnými režimy jsou nejčastějšími léčebnými režimy glukokortikoidy s cytostatiky a tzv. Čtyřkomponentní režim.

Glukokortikoidy v kombinaci s různými cytostatiky mohou být podávány orálně i parenterálně. Tak například, provádět s methylprednisolon pulzní terapií a následnou perorálním podání prednisonu a cytotoxických léků, cyklofosfamid pulzní terapie a methylprednisolon. Použít být kombinovány schéma pulzní terapie: v 1. Den intravenózně podávaným cyklofosfamidem 800 až 1200 mg a 1000 mg methylprednisolonu nebo prednisolonu v následujících dvou dnech - pouze methylprednisolon a prednisolon.

Zvláštní schéma příjmu se střídáním glukokortikoidů a cytostatik navrhlo S. Ponticelli a kol. (1984). V průběhu prvních 3 dnů až 1 měsíc léčby intravenózní methylprednisolon (1000 mg) v příštím 27 dnů methylprednisolon denní orální dávce 0,4 mg / kg, tj. 28 mg s tělesnou hmotností 70 kg; Během druhého měsíce léčby trvá pacient chlorobutin pouze ve velmi vysoké dávce 0,2 mg / kg. 14 mg s tělesnou hmotností 70 kg. Tento dvouměsíční cyklus se opakuje třikrát; celkové trvání léčby je 6 měsíců.

[53], [54]

Šestiměsíční léčba methylprednisolonem a chlorobutinem ("schéma PONTICELLI")

A. Měsíce 1., 3., 5. Týden

Methylprednisolon - 1000 mg intravenózně po dobu 3 dnů s následným příjmem prednisolonu ústní, 0,5 mg / kghs) - po dobu 27 dnů.

B. Měsíce 2., 4., 6. Týden

Chlorbutin - 0,2 mg Dkgsut) - do 30 dnů

Doporučení:

Intravenózní methylprednisolon - dávka může být snížena na 500 mg na pulz u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg.

Chlorbutin - dávka by měla být snížena na 0,1 mg / kghs) s hladinou bílých krvinek nižší než 5000 buněk / mm ³ a zcela vyloučena v množství menším než 3 000 buněk / mm ³.

Možné úpravy

Chlorbutin je indikován v dávce 0,1 mg / kg denně:

• u mladých mužů zabránit azoospermii;
• u pacientů, kteří po 1 měsíci léčby vyvinuli leukopenii.

V roce 1968 g. P.Kincaid-Smith navrhuje kombinovat léčbu rychle progresivní glomerulonefritida imunosupresiv (prednison a cytotoxická činidla), antikoagulanty (heparin, za kterým následuje jeho nahrazení warfarin) a inhibitory agregace (dipyridamol 400 mg / den). Později byla tato kombinace nazývána čtyřkomponentní schématem. Používají se také podobné schémata, kde místo cyklofosfamidu se používá chlorbutin. Dále je poskytnut modifikovaný systém po dobu 8 týdnů prednisolon 60 mg / den, azathioprin 2 mg / kghsut) dipyridamol 10 mg / kghsut), heparin - při dávce, která způsobuje zdvojnásobení doby trombinu. Potom, v průběhu roku pokračovat v léčbě s azathioprinem, glomerulonefritidy a dipyridamolu ve stejných dávkách, jako heparin fenilinom nahrazen (při dávce, která způsobuje zdvojnásobení protrombinového času). Podobné programy jsou doporučovány bez prednisolonu.

U některých pacientů s pomalým progresivním selháním ledvin může agresivní léčba kortikosteroidy a / nebo cytostatiky zlepšit funkce ledvin. Současně jsou pacienti s renální insuficiencí citlivější na vedlejší účinek imunosupresiv. V tomto ohledu by léčba glomerulonefritidy měla být použita pouze s realistickými šancemi na zlepšení.