Jak se léčí chronická glomerulonefritida?

Cíle léčby chronické glomerulonefritidy

Terapeutická taktika chronické glomerulonefritidy u dětí zahrnuje patogenetickou léčbu pomocí glukokortikosteroidů a v případě potřeby imunosupresiv, jakož i symptomatickou terapii pomocí diuretik, antihypertenziv a korekci komplikací onemocnění.

U dětí s vrozeným nebo infantilním nefrotickým syndromem je před zahájením glukokortikoidní a imunosupresivní terapie nutná nefrobiopsie. Včasné odhalení příčin vrozeného a infantilního nefrotického syndromu pomáhá vyhnout se neodůvodněnému podávání imunosupresivní terapie. Pokud existuje u dítěte s vrozeným a infantilním nefrotickým syndromem podezření na genetické onemocnění, je indikováno molekulárně genetické vyšetření k identifikaci možných mutací v genech zapojených do tvorby orgánů močové soustavy, včetně těch, které kódují proteiny štěrbinové bránice.

Indikace k hospitalizaci

U dětí s chronickou glomerulonefritidou je hospitalizace vhodná v následujících případech.

• V případě CRNS nebo steroid-dependentního nefrotického syndromu k předepsání imunosupresivní terapie za účelem ukončení podávání prednisolonu a úpravy toxických komplikací.
• V případě SRNS za účelem provedení nefrobiopsie k určení morfologické varianty chronické glomerulonefritidy a také pro patogenetickou imunosupresivní terapii s individuálním výběrem dávky léku.
• V případě nekontrolované arteriální hypertenze, která vyžaduje denní sledování krevního tlaku s individuálním výběrem kombinované antihypertenzní terapie.
• V případě sníženého funkčního stavu ledvin pro diferenciální diagnostiku s různými variantami chronické glomerulonefritidy a nefroprotektivní terapii.
• Sledovat aktivitu chronické glomerulonefritidy a funkční stav ledvin při imunosupresivní terapii za účelem posouzení účinnosti a bezpečnosti léčby.

Nefarmakologická léčba chronické glomerulonefritidy

V případě nefritického nebo nefrotického syndromu by pacienti s chronickou glomerulonefritidou měli dodržovat klid na lůžku, dokud se krevní tlak normalizuje, edémový syndrom nezmizí nebo se významně nesníží. Se zlepšením celkové pohody, poklesem krevního tlaku a vymizením edému se režim postupně rozšiřuje.

Během stejného období se ve stravě omezuje příjem tekutin a kuchyňské soli, aby se snížil edémový syndrom a arteriální hypertenze. Tekutiny se předepisují podle diurézy předchozího dne s přihlédnutím k extrarenálním ztrátám (u dětí školního věku přibližně 500 ml). S normalizací krevního tlaku a vymizením edémového syndromu se příjem soli postupně zvyšuje, počínaje 1,0 g/den. U pacientů se známkami akutního selhání ledvin se také omezuje příjem živočišných bílkovin po dobu maximálně 2–4 týdnů, aby se snížila azotemie, proteinurie a hyperfiltrace.

V případě nízkosymptomatické chronické glomerulonefritidy a u dětí s hematurickou formou chronické glomerulonefritidy obvykle není nutné omezovat režim a dietu. Používá se jaterní stůl (dieta č. 5 podle Pevznera).

Bezlepkovou dietu s vyloučením produktů bohatých na obilnou bílkovinu lepek (všechny druhy chleba, těstoviny, krupice, ovesné vločky, proso, pšeničná krupice, sladkosti z pšeničné a žitné mouky) lze u pacientů s IgA nefropatií použít pouze za přítomnosti protilátek proti antigenům produktů obsahujících (hustě obsahujících) gliadin. Výrazný pozitivní vliv na funkční stav ledvin však nebyl prokázán.

Léčba chronické glomerulonefritidy léky

Terapie chronické glomerulonefritidy závisí na charakteristikách klinického průběhu, citlivosti na glukokortikosteroidy v přítomnosti nefrotického syndromu, morfologické variantě patologie a stupni renální dysfunkce.

U dětí s různými morfologickými variantami chronické glomerulonefritidy, zejména se SRNS, je nutné provádět syndromovou terapii; to je dáno častým rozvojem edémového syndromu a arteriální hypertenze. K nápravě edémového syndromu se furosemid používá perorálně, intramuskulárně, intravenózně v dávce 1-2 mg/kg 1-2krát denně, v případě potřeby se dávka zvyšuje na 3-5 mg/kg. V případě edému refrakterního na furosemid u dětí s nefrotickým syndromem se 20% roztok albuminu podává intravenózně kapačkou rychlostí 0,5-1 g/kg na podání po dobu 30-60 minut. Spironolakton (Veroshpiron) se také používá perorálně v dávce 1-3 mg/kg (až 10 mg/kg) 2krát denně odpoledne (od 16 do 18 hodin). Diuretický účinek se dostaví nejdříve 5.-7. den léčby.

Jako antihypertenzní terapie u dětí s arteriální hypertenzí způsobenou chronickou glomerulonefritidou se předepisují ACE inhibitory, zejména s prodlouženým účinkem (enalapril perorálně 5-10 mg denně ve 2 dávkách atd.). Široce se používají blokátory pomalých kalciových kanálů (nifedipin perorálně 5 mg 3krát denně, u dospívajících lze dávku zvýšit na 20 mg 3krát denně; amlodipin perorálně až 5 mg 1krát denně). Jako antihypertenziva u dospívajících s chronickou glomerulonefritidou je možné použít blokátory receptorů pro angiotenzin II: cozaar (losartan) - 25-50 mg 1krát denně, diovan (valsartan) - 40-80 mg 1krát denně. Mnohem méně často se u dětí s chronickou glomerulonefritidou používají kardioselektivní beta-blokátory (atenolol perorálně až 12,5-50 mg 1krát denně).

Antikoagulancia a antiagregační látky jsou indikovány k prevenci trombózy u dětí s chronickou glomerulonefritidou s těžkou NS s hypoalbuminémií nižší než 20-15 g/l, zvýšenými hladinami krevních destiček (>400x10 ⁹ /l) a fibrinogenu (>6 g/l) v krvi. Jako antiagregační látka se dipyridamol obvykle používá perorálně v dávce 5-7 mg/kg denně ve 3 dávkách po dobu 2-3 měsíců. Heparin se podává pod kůži břišní stěny v dávce 200-250 U/kg denně, rozděleno do 4 injekcí, kúra je 4-6 týdnů. Používají se také nízkomolekulární hepariny: fraxiparin (subkutánně jednou denně v dávce 171 IU/kg nebo 0,1 ml/10 kg, kúra - 3-4 týdny) nebo fragmin (subkutánně jednou denně v dávce 150-200 IU/kg, jednorázová dávka by neměla překročit 18 000 IU, kúra - 3-4 týdny).

V případě projevů nefrotického syndromu [s výjimkou vrozeného (infantilní nefrotický syndrom) a nefrotického syndromu spojeného s dědičnou patologií nebo genetickým syndromem] se predisonon podává perorálně v dávce 2 mg/kg denně nebo 60 mg/m2 ⁽

Léčba vzácně se opakujícího SSNS spočívá v perorálním podávání prednisolonu v dávce 2 mg/kg denně nebo 60 mg/m2 ⁽

Pacientům s CRNS a SNS, kteří ve většině případů trpí výraznými steroidně-toxickými komplikacemi, jsou po dosažení remise pomocí glukokortikosteroidů na pozadí střídavého cyklu prednisolonu předepsány imunosupresivní léky, které pomáhají prodloužit remisi onemocnění. Následně se dávka prednisolonu postupně snižuje až do úplného vysazení během 2–4 týdnů. Doporučuje se přísně regulovat dávku léků v průběhu léčby, která by neměla překročit maximální povolenou dávku (pro chlorbutin – 10–11 mg/kg, pro cyklofosfamid – 200 mg/kg). Se zvýšením těchto dávek se prudce zvyšuje potenciální riziko vzniku vzdálených komplikací, zejména gonadotoxických.

• Chlorbutin se užívá perorálně v dávce 0,15-0,2 mg/kg denně po dobu 8-10 týdnů pod kontrolou klinického krevního testu k vyloučení cytopenického účinku.
• Cyklofosfamid se podává perorálně v dávce 2,5-3 mg/kg denně po dobu 8-10 týdnů pod kontrolou koncentrace červených krvinek.
• Cyklosporin A se užívá perorálně v dávce 5 mg/kg denně ve 2 dávkách pod kontrolou koncentrace léčiva v krvi (cílová hladina - 80-160 ng/ml) při přechodu na střídavý prednisolon po dobu 3 měsíců. Poté se dávka cyklosporinu A postupně snižuje na 2,5 mg/kg denně a terapie pokračuje až 9 měsíců (někdy i déle). Léčba se vysazuje postupně, dávka se snižuje o 0,1 mg/kg týdně.
• Mykofenolát mofetil se užívá perorálně v dávce 1-2 g denně ve 2 dávkách po dobu 6 měsíců; pokud je účinný, léčba pokračuje až 12 měsíců. Ve srovnání s jinými imunosupresivy je spektrum nežádoucích toxických účinků mykofenolát mofetilu nejmenší.
• Levamisol v dávce 2,5 mg/kg obden po dobu 6-12 měsíců se používá jako lék volby u dětí s chronickým nefrotickým syndromem (CHRNS) a systémovým nefrotickým syndromem (SZNS), u kterých jsou exacerbace nefrotického syndromu vyvolány akutními respiračními viry (ARVI). Použití tohoto léku umožňuje snížit frekvenci relapsů a u přibližně poloviny pacientů zrušit glukokortikosteroidy. Při užívání levamisolu se kontrolní krevní testy provádějí týdně. Pokud je zjištěna leukopenie (

Volba imunosupresivní terapie u pacientů se SRNS závisí jak na funkčním stavu ledvin, tak na morfologické variantě glomerulonefritidy, závažnosti tubulointersticiálních a fibroplastických složek v ledvinové tkáni. Většina randomizovaných kontrolovaných studií účinnosti různých imunosupresivních léků u SRNS u dětí byla provedena u pacientů s IM a FSGS.

Všechny imunosupresivní léky používané u SRNS se obvykle předepisují na pozadí střídavého podávání prednisolonu perorálně v dávce 1 mg/kg obden (

Níže jsou uvedeny často používané režimy patogenetické terapie pro SRNS.

• Cyklofosfamid se podává intravenózně kapačkou nebo pomalu tryskovou injekcí v dávce 10–12 mg/kg jednou za 2 týdny (dvakrát opakovat), poté 15 mg/kg jednou za 3–4 týdny po dobu 6–12 měsíců (celková dávka v léčebném cyklu – až 200 mg/kg).
• Cyklofosfamid se podává perorálně v dávce 2–2,5 mg/kg denně po dobu 12 týdnů.
• Cyklosporin A se užívá perorálně v dávce 5 mg/kg denně ve 2 dávkách pod kontrolou koncentrace léčiva v krvi (cílová hladina v bodě C ₀ - 80-160 ng/ml) po dobu 3 měsíců na pozadí střídavého podávání prednisolonu, poté v dávce 2,5 mg/kg denně po dobu 9 měsíců nebo déle s postupným snižováním dávky léčiva o 0,1 mg/kg týdně až do úplného vysazení nebo se dlouhodobě užívá dávka 2,5 mg/kg denně.
• Mykofenolát mofetil se předepisuje perorálně v dávce 1-2 g denně ve 2 dávkách na pozadí střídavého podávání prednisolonu po dobu nejméně 6 měsíců; pokud je účinný, léčba pokračuje 12-18 měsíců. Aby se zvládly možné toxické projevy, měla by počáteční dávka mykofenolát mofetilu v prvních 1-2 týdnech léčby činit 2/3 plné terapeutické dávky.

Výpočet počáteční a terapeutické dávky mykofenolát-mofetilu pro léčbu chronické glomerulonefritidy u dětí

Tělesná hmotnost pacienta, kg	Počáteční dávka, mg		Plná dávka, mg		Plná dávka,
	Ráno	Večer	Ráno	Večer	Mg/kg za den
25–30	250	250	500	250	25–30
30–40	250	250	500	500	25–33
40–45	500	250	750	500	28–31
45–50	500	500	750	750	30–33
50–55	500	500	1000	750	32–35
55 liber	500	500	1000	1000

• Takrolimus (Prograf) se podává perorálně v dávce 0,1 mg/kg denně na pozadí střídavého podávání prednisolonu s následným možným zvýšením dávky pod kontrolou koncentrace léku v krvi (cílová koncentrace je 5-10 ng/ml). U SRNS a FSGS je podle doporučení medicíny založené na důkazech optimální předepisovat cyklosporin A jak v monoterapii, tak v kombinaci se střídavým podáváním perorálního prednisolonu nebo v kombinaci s pulzní terapií methylprednisolonem. Methylprednisolon se podává intravenózně kapačkou v 5% roztoku glukózy po dobu 20-40 minut (maximální dávka na podání by neměla překročit 1 g/1,73 m2 ⁾.

Pulzní terapie methylprednisolonem podle Waldo FB režimu (1998)

Týden	Methylprednisolon, 30 mg/kg intravenózně	Prednisolon	Cyklosporin A
1–2	3krát týdně	-	-
3–8	1krát na tenisku	2 mg/kg obden	6 mg/kg denně
9-29	-	1 mg/kg obden	3 mg/kg denně
30–54	-	0,5 mg/kg obden	3 mg/kg denně

U SRNS lze také použít kombinaci pulzní terapie methylprednisolonem a perorálního prednisolonu a cyklofosfamidu.

Pulzní terapie methylprednisolonem podle schématu Mendozy SA (1990)

Týden	Methylprednisolon 30 mg/kg intravenózně	Počet injekcí	Prednisolon 2 mg/kg obden	Cyklofosfamid 2-2,5 mg/kg denně perorálně
1–2	Každý druhý den (3krát týdně)	6	Nepředepisují	-
3–10	1krát týdně	8	+	-
11–18 let	1krát za 2 týdny	4	+	+
19–50	1 raevmes	8	Pomalý pokles	-
51–82	1krát za 2 měsíce	4	Pomalý pokles	-

U membránové nefropatie s izolovanou proteinurií (

U membránové nefropatie s nefrotickým syndromem nebo s izolovanou proteinurií s poruchou funkce ledvin je možné kombinované použití pulzní terapie methylprednisolonem s perorálním prednisolonem a chlorambucilem podle následujícího schématu Ponticelliho (1992): methylprednisolon intravenózně 30 mg/kg jednou denně po dobu 3 dnů, poté prednisolon perorálně 0,4 mg/kg denně po dobu 27 dnů, poté chlorambucil perorálně 0,2 mg/kg denně po dobu následujícího měsíce. Průběh terapie je 6 měsíců se střídáním: měsíc glukokortikosteroidů (methylprednisolon intravenózně a prednisolon per os) a měsíc chlorambucilu - celkem se provádějí 3 cykly.

Pokud je imunosupresivní terapie u pacientů se SRNS neúčinná, ACE inhibitory se předepisují dlouhodobě v monoterapii nebo v kombinaci s blokátory receptorů pro angiotenzin II (u starších dětí a dospívajících) z nefroprotektivních důvodů.

• Captopril perorálně 0,5-1,0 mg/kg denně ve 2-3 dávkách.
• Enalapril perorálně 5-10 mg denně v 1-2 dávkách.
• Valsartan (Diovan) 40-80 mg denně v jedné dávce.
• Losartan (Cozaar) perorálně 25-50 mg denně v jedné dávce.

Tyto léky pomáhají snižovat závažnost arteriální hypertenze a proteinurie i u normotenzních pacientů, čímž snižují rychlost progrese onemocnění.

V případě rychle progredující chronické glomerulonefritidy se používá plazmaferéza a kombinovaná pulzní terapie s methylprednisolonem a cyklofosfamidem se předepisuje na pozadí perorálního podávání prednisolonu v dávce 1 mg/kg denně po dobu 4-6 týdnů, poté 1 mg/kg obden po dobu 6-12 měsíců, s následným postupným snižováním dávky až do úplného vysazení.

U dětí s hematurickou formou chronické glomerulonefritidy (obvykle se jedná o MsPGN a IgA nefropatii), která se vyskytuje s proteinurií menší než 1 g denně nebo s izolovanou hematurií a zachovanou funkcí ledvin, spočívá léčba v dlouhodobém (roky) užívání ACE inhibitorů jako nefroprotektorů.

Pacientům s IgA nefropatií s těžkou proteinurií nad 3 g denně nebo nefrotickým syndromem a zachovanou funkcí ledvin se podávají glukokortikosteroidy (prednisolon perorálně v dávce 1-2 mg/kg denně, maximálně 60 mg denně, po dobu 6-8 týdnů, poté 1,5 mg/kg obden s postupným snižováním dávky, celková kúra - 6 měsíců) v kombinaci s imunosupresivy (cyklofosfamid, mykofenolát mofetil), a také se užívají ACE inhibitory a/nebo blokátory receptorů pro angiotenzin II.

U IgA nefropatie, která se vyskytuje s výraznou proteinurií více než 3 g denně a se sníženou funkcí ledvin (SCF

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Chirurgická léčba chronické glomerulonefritidy

Tonzilektomie je nutná pouze tehdy, pokud existuje jasná souvislost mezi exacerbacemi chronické tonzilitidy nebo bolesti v krku a aktivací chronické glomerulonefritidy, výskytem makrohematurie, zvýšením titru ASLO v krvi v průběhu onemocnění a přítomností patogenní mikroflóry v nátěru z krku.

Tonzilektomie může vést ke snížení frekvence epizod makrohematurie, snížení závažnosti hematurie bez významného vlivu na funkční stav ledvin.

Indikace pro konzultaci s dalšími specialisty

V případě přetrvávající arteriální hypertenze je vhodné konzultovat oftalmologa k vyšetření očního pozadí a vyloučit retinální vaskulární angiopatii. V případě asociace vrozeného nebo infantilního nefrotického syndromu, SRNS s řadou vývojových anomálií jiných orgánů (oči, reprodukční systém atd.) je nutná konzultace s genetikem k vyloučení dědičné patologie nebo genetického syndromu. Konzultace s ORL specialistou je nutná při podezření na chronickou tonzilitidu, adenoiditidu k rozhodnutí o povaze terapie (konzervativní, chirurgická). Pokud má dítě kazivé zuby, je nutná konzultace se zubním lékařem za účelem ústní hygieny.

Předpověď

U dětí s chronickou glomerulonefritidou závisí prognóza na klinické formě onemocnění, morfologické variantě patologie, funkčním stavu ledvin a účinnosti patogenetické terapie. U dětí s chronickou glomerulonefritidou probíhající s izolovanou hematurií ve formě MsPGN nebo se SRNS bez renální dysfunkce a bez arteriální hypertenze je prognóza příznivá. Chronická glomerulonefritida se SRNS je charakterizována progresivním průběhem onemocnění s rozvojem chronické insuficience v průběhu 5-10 let u více než poloviny pacientů.

Faktory nepříznivé prognózy MZPGN jsou výrazná proteinurie, rozvoj nefrotického syndromu a arteriální hypertenze.

Průběh MPGN je progresivní, přibližně u 50 % dětí se do 10 let vyvine chronické selhání ledvin, pouze 20 % dětí má normální funkci ledvin po dobu 20 let. U transplantované ledviny jsou poměrně často pozorovány relapsy onemocnění.

Prognóza membránové glomerulonefritidy je relativně příznivá, spontánní remise jsou možné (až 30 %).

U pacientů s FSGS je průměrná doba od nástupu proteinurie do rozvoje chronického selhání ledvin 6–8 let. Více než 50 % pacientů s FSGS zažije recidivu onemocnění do 2 let po transplantaci ledvin.

Pro IgA nefropatii je typický pomalý průběh onemocnění: po 5 letech od začátku onemocnění se chronické selhání ledvin vyvine u 5 % dětí, po 10 letech u 6 % a po 15 letech u 11 %. Mezi faktory naznačující nepříznivou prognózu onemocnění patří arteriální hypertenze, těžká proteinurie, familiární povaha onemocnění a snížená funkce ledvin při prvních projevech onemocnění. Morfologické příznaky nepříznivého průběhu IgA nefropatie zahrnují:

• tubulointersticiální fibróza;
• glomeruloskleróza;
• hyalinní arterioloskleróza;
• buněčné srpky (>30 %).

Po transplantaci ledvin jsou relapsy IgA nefropatie pozorovány u 30–60 % dospělých příjemců, přičemž ztráta štěpu je pozorována u více než 15 % pacientů.

Prognóza pacientů s RPGN je určena rozsahem léze a především počtem glomerulů s půlměsíčky. Pokud jsou půlměsíčky přítomny ve více než 50 % glomerulů, RPGN zřídka podléhá remisi a bez speciální terapie nepřesahuje přežití ledvin 6–12 měsíců. Pokud je postiženo méně než 30 % glomerulů, zejména pokud jsou půlměsíčky navrstveny na dříve existující glomerulonefritidu, například při IgA nefropatii, lze poruchu funkce ledvin obnovit včasnou adekvátní terapií. Při středně těžkém poškození (30–50 % glomerulů) dochází ke ztrátě funkce ledvin pomaleji, ale bez terapie se rozvíjí terminální chronické selhání ledvin.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]