Infekce HIV u těhotných žen

Virus lidské imunodeficience (HIV) je antroponotická infekce charakterizovaná progresivním poškozením imunitního systému, které vede k rozvoji syndromu získané imunodeficience (AIDS) a úmrtí na sekundární onemocnění. Patogen patří do čeledi retrovirů (Retroviridae), podčeledi pomalých virů (Lentivirus).

Epidemiologie

Infekce HIV u těhotných žen se stala globálním problémem veřejného zdraví s významnými zdravotními, ekonomickými a sociálními důsledky. V roce 2019 žilo s HIV odhadem 19,2 milionu žen, což představuje 52 % všech dospělých žijících s touto infekcí. Infekce HIV během těhotenství se stala hlavní příčinou úmrtí žen v reprodukčním věku. [ 1 ] Ačkoli samotné těhotenství jen málo přispívá k progresi HIV u asymptomatických žen nebo žen s časnou infekcí,4 představuje významná rizika pro kojence, rodiny a zdravotnické pracovníky. [ 2 ]

Při absenci antiretrovirové terapie (ART) nebo profylaxe je riziko přenosu HIV z matky na dítě přibližně 15–20 % v Evropě, 15–30 % ve Spojených státech (USA) a 25–35 % v Africe ( MTCT Working Group, 1995, Volmink et al., 2007 ). Ačkoli se tyto míry přenosu zlepšily se zavedením antiretrovirové terapie pro prevenci přenosu z matky na dítě (PMTCT), PMTCT podstupuje pouze menšina žen (WHO, 2008).

Patogeneze

K infekci HIV může dojít následujícími způsoby:

• sexuální (během heterosexuálních a homosexuálních kontaktů);
• injekční aplikace (když se léky podávají pomocí sdílených jehel a stříkaček);
• instrumentální (při použití nesterilizovaných lékařských nástrojů: endoskopy, chirurgické nástroje, gynekologická zrcátka, zubní vrtačky, jakož i rukavice atd.);
• hemotransfuze (během transfuze infikované dárcovské krve nebo jejích složek);
• transplantace (během transplantace dárcovských orgánů, umělé oplodnění spermiemi od dárce, který je v seronegativním „okně“);
• profesionální (infekce zdravotnických pracovníků poškozenou kůží a sliznicemi při kontaktu s infikovanou krví nebo jinými sekrety HIV pozitivních osob);
• perinatální (vertikální - přenos z matky na dítě během těhotenství a porodu, horizontální - během kojení, a také přenos HIV z infikovaného dítěte na zdravou ženu, která ho kojí).

Hlavní cesty šíření infekce ve světě jsou sexuální, injekční a perinatální.

K přenosu viru z infikované matky na dítě může dojít:

• prenatální (transplacentární, přes plodové membrány a plodovou vodu, během diagnostických invazivních manipulací);
• intrapartum (během porodu);
• postnatálně (během kojení).

Intrauterinní HIV infekce se může objevit v jakékoli fázi těhotenství: HIV byl izolován z tkání po 10.–15. týdnu potratů, z plodové vody v prvním a druhém trimestru těhotenství a z placentární tkáně po donošených porodech. Důkazem intrauterinního přenosu (počínaje 8. týdnem těhotenství) může být detekce HIV-1 a virových antigenů (p24) ve vzorcích plodu a placentární tkáni; izolace viru u některých infikovaných kojenců při porodu, což naznačuje jeho přenos před porodem; skutečnost, že se u některých infikovaných novorozenců onemocnění vyvíjí velmi brzy, což naznačuje, že infekci získali in utero. Pokud je embryo infikováno v prvním trimestru, těhotenství nejčastěji spontánně ukončí a pokud je infikováno v pozdějším stádiu, je prodloužené. Intrauterinní infekce se vyskytuje hlavně v pozdních fázích těhotenství, krátce před porodem.

Nejčastějším okamžikem přenosu HIV je však porod. Tento závěr je založen na absenci syndromu dysmorfismu spojeného s HIV a projevů HIV infekce při narození, stejně jako na pozorování, že 50 % dětí, u kterých není HIV diagnostikován v prvním týdnu života, je skutečně nakaženo při pozdějším testování. Kojení představuje přibližně 20 % všech případů infekce u dětí.

Každý rok je na celém světě od nemocných matek nakaženo přibližně 600–800 tisíc novorozenců; celkový počet dětí s HIV/AIDS překročil 3 miliony; každý rok na HIV/AIDS zemře přibližně 500 tisíc dětí.

Míra perinatálního přenosu HIV se liší:

• od 24 do 40 % v rozvojových zemích, kde kojení není povoleno a nejsou zavedena žádná další preventivní opatření;
• od 2 do 10 % v rozvinutých zemích při zavádění řady preventivních opatření.

Důvodem, proč k vertikálnímu přenosu HIV infekce ne vždy dochází, je složitost a rozmanitost faktorů, které přispívají k přenosu viru z matky na dítě. Jedná se o různé patologické stavy matky a plodu, narušení ochranné funkce placenty a zvláštnosti průběhu porodu.

Důležitý je samozřejmě celkový zdravotní stav matky. Negativní vliv má užívání drog a alkoholu, promiskuitní sex během těhotenství a špatná výživa. Riziko perinatální infekce se zvyšuje v akutním stádiu HIV infekce a progrese onemocnění, kdy je pozorována vysoká hladina virémie - více než 10 000 kopií v 1 μl. Bylo prokázáno, že více než polovina žen přenesla infekci s virovou náloží více než 50 000 kopií v 1 μl. Riziko se zvyšuje s poklesem počtu CD4 lymfocytů na méně než 500 v 1 μl krve, stejně jako při přítomnosti extragenitální patologie u matky (onemocnění ledvin, kardiovaskulární onemocnění, diabetes mellitus) a pohlavně přenosných chorob.

Genotyp a fenotyp viru mají určitý význam. Byla stanovena řada podtypů HIV-1 s různými geografickými oblastmi rozšíření. V případě infekce HIV-2 je frekvence vertikálního přenosu výrazně nižší.

Velký význam má stav placenty, její integrita, přítomnost poškození buněk a citlivost buněk na virus. Byla prokázána korelace mezi zvýšenou četností přenosu HIV a přítomností chorioamnionitidy, placentární insuficience, a také v případě předčasného odloučení placenty a krvácení.

Je nutné vzít v úvahu gestační věk plodu při narození: infekce předčasně narozených dětí je vyšší. HIV infekce může být v případě prenatální infekce příčinou předčasného porodu. Během porodu je předčasně narozené dítě také vystaveno vyššímu riziku v důsledku nezralosti imunitního systému. Dalším rizikovým faktorem je porušení integrity kůže a sliznic novorozence.

Anomálie porodu, délka porodu delší než 12 hodin, bezvodá doba delší než 4 hodiny, velký počet vaginálních vyšetření, použití amniotomie, epiziotomie, perineotomie, aplikace porodnických kleští, monitorování invazivními metodami během porodu zvyšují pravděpodobnost přenosu viru.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Formuláře

Klasifikace HIV infekce

Podle klasifikace VI Pokrovského (vytvořené v roce 1989, upravené v roce 2001) se rozlišují následující fáze HIV infekce:

1. Inkubační fáze je období od okamžiku infekce do objevení se příznaků akutní infekce a/nebo tvorby protilátek.
2. Rané stádium HIV infekce je primární reakcí těla na zavedení patogenu ve formě klinických projevů a/nebo produkce protilátek. Možnosti kurzu:
   • asymptomatická sérokonverze;
   • akutní HIV infekce bez sekundárních projevů.
3. Subklinické stadium - pomalá progrese imunodeficience s postupným snižováním hladiny CD4 lymfocytů, mírnou replikací viru a mírnou lymfadenopatií.
4. Stádium sekundárních onemocnění představuje probíhající replikaci HIV, která vede k úmrtí CD4 lymfocytů a vyčerpání jejich populace, k rozvoji sekundárních (oportunních), infekčních a/nebo onkologických onemocnění na pozadí imunodeficience. V závislosti na závažnosti sekundárních onemocnění se rozlišují stádia IVA, IVB, IVB.
5. Terminální stádium - sekundární onemocnění se stávají nevratnými, terapie nepřináší výsledky, pacienti umírají během několika měsíců. U dospělých je doba od infekce do výskytu klinických projevů onemocnění obvykle 2-4 týdny, ale byly popsány případy delší inkubační doby - až 10 měsíců.

Sérokonverze – výskyt protilátek proti HIV – nastává během 3–12 týdnů po infekci.

Délka fáze primárních klinických projevů je 5–44 dní (u 50 % pacientů 1–2 týdny).

Latentní období následující po fázi primárních klinických projevů může trvat mnoho let (od 2 do 20 let nebo i více).

Podle definice amerického Centra pro kontrolu a prevenci nemocí je AIDS diagnostikován u pacientů s protilátkami proti HIV, s počtem CD4 lymfocytů nižším než 200 na 1 μl a s přítomností jednoho z onemocnění indikujících AIDS. Nejčastějšími onemocněními indikujícími AIDS v naší zemi jsou:

• tuberkulóza;
• kandidóza jícnu, průdušnice, průdušek a plic;
• cytomegalovirová infekce;
• Kaposiho sarkom;
• Pneumocystická pneumonie;
• toxoplazmóza.

Vysoce aktivní antiretrovirová terapie může zastavit přirozený postup infekce. Zlepšením imunitního stavu se předchází oportunním infekcím nebo se tyto infekce vyléčí a prodlužuje se délka života pacientů. Ne všichni pacienti, kteří dostávají antiretrovirovou terapii, však na léčbu reagují: může u nich dojít k progresi onemocnění s rozvojem sekundárních a oportunních onemocnění.

K infekci HIV může dojít následujícími způsoby:

• sexuální (během heterosexuálních a homosexuálních kontaktů);
• injekční aplikace (když se léky podávají pomocí sdílených jehel a stříkaček);
• instrumentální (při použití nesterilizovaných lékařských nástrojů: endoskopy, chirurgické nástroje, gynekologická zrcátka, zubní vrtačky, jakož i rukavice atd.);
• hemotransfuze (během transfuze infikované dárcovské krve nebo jejích složek);
• transplantace (během transplantace dárcovských orgánů, umělé oplodnění spermiemi od dárce, který je v seronegativním „okně“);
• profesionální (infekce zdravotnických pracovníků poškozenou kůží a sliznicemi při kontaktu s infikovanou krví nebo jinými sekrety HIV pozitivních osob);
• perinatální (vertikální - přenos z matky na dítě během těhotenství a porodu, horizontální - během kojení, a také přenos HIV z infikovaného dítěte na zdravou ženu, která ho kojí).

HIV infekce u těhotných žen - epidemiologie

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnostika Infekce HIV u těhotných žen

Diagnóza HIV infekce zahrnuje 2 fáze:

• prokázání skutečného výskytu HIV infekce;
• určení stadia, povahy průběhu a prognózy onemocnění.

Diagnóza je stanovena na základě komplexního posouzení epidemiologických údajů, výsledků klinického vyšetření a laboratorních testů.

Laboratorní výzkum

• Enzymatický imunotest je screeningový test, který detekuje protilátky proti HIV v krevním séru a provádí se během dobrovolného testování, ve spojení s diagnostickým testováním pacientů a také dle klinických indikací. V případě pozitivního výsledku se analýza v laboratoři provádí dvakrát (se stejným sérem) a pokud je získán alespoň jeden další pozitivní výsledek, je sérum odesláno k potvrzovacímu testu.
  • Nejranější detekce protilátek je 2 týdny od okamžiku infekce.
  • U 90–95 % pacientů se protilátky objeví do 3 měsíců.
  • U 5–9 % pacientů – po 6 měsících.
  • U 0,5–1 % pacientů – později.
• Je důležité si uvědomit, že negativní výsledek enzymatického imunotestu je pozorován u nedávno infikované osoby, která se nachází v tzv. „okně“, ale již je zdrojem infekce.
• Imunoblotování je metoda pro kontrolu specifičnosti výsledků enzymového imunotestu. Principem metody je detekce protilátek proti určitým virovým proteinům. Dokud není získán pozitivní výsledek a v případě negativního výsledku tohoto testu je člověk považován za zdravého.
• Polymerázová řetězová reakce (PCR) se používá k objasnění prognózy a závažnosti HIV infekce. Umožňuje stanovit virovou nálož – počet kopií ribonukleové kyseliny (RNA) HIV v krevním séru.

Indikátor virové nálože se používá k rychlému posouzení účinnosti antiretrovirové terapie. Za významnou změnu koncentrace HIV RNA se považuje rozdíl alespoň 3krát. Při účinné antiretrovirové terapii je do 4. až 8. týdne zaznamenán pokles hladiny HIV RNA 3–5krát. Do 12. až 16. týdne se hladina HIV RNA u většiny pacientů stává nedetekovatelnou.

PCR se úspěšně používá k diagnostice HIV infekce u dětí narozených HIV-infikovaným matkám, protože mateřské protilátky, stanovené enzymově vázaným imunosorbentním testem, cirkulují u dětí až do 18 měsíců věku.

Výhodou PCR je, že umožňuje detekci viru během inkubace a raných klinických období, kdy protilátky nemusí být přítomny.

Kromě specifických diagnostických metod se k určení stadia onemocnění používají i imunologické metody na základě:

• celkový počet lymfocytů;
• počet T-helperů (CD4);
• počet T-supresorů (CD8);
• imunoregulační index - poměr CD4/CD8.

U většiny zdravých dospělých je minimální počet CD4 lymfocytů přibližně 1400/μl.

• Pokles počtu T-helperů na 500 v 1 μl naznačuje rozvoj imunosuprese a ve stádiu AIDS jich může být méně než 200.
• Obsah T-helperů je důležitým prognostickým znakem: riziko vzniku AIDS a úmrtí v příštích 24 měsících u pacientů s počtem CD4 lymfocytů nižším než 500 v 1 μl je 5 % a u jedinců s počtem nižším než 50 v 1 μl - 70 %.
• Hladina T-helperů pomáhá posoudit potřebu antiretrovirové terapie a zvýšení obsahu T-helperů 1 měsíc po zahájení terapie je považováno za kritérium její účinnosti.
• Poměr CD4/CD8 u zdravých lidí je 1,8–2,2 a pokles tohoto poměru naznačuje imunosupresi.

Při diagnostice HIV infekce je vždy uvedeno stadium onemocnění a je uveden podrobný výklad sekundárních onemocnění.

Podle uznávaných standardů lékařské péče jsou těhotné ženy testovány poprvé při registraci těhotné ženy (při první návštěvě) a podruhé ve 30.–32. týdnu těhotenství. V některých porodnicích se třetí test provádí při příjmu ženy k porodu.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diferenciální diagnostika

Dvojitá studie s využitím enzymové imunoanalýzy a následné potvrzení výsledku imunoblotováním umožňuje stanovit diagnózu HIV infekce s téměř 100% jistotou.

Léčba Infekce HIV u těhotných žen

Hlavním cílem léčby pacientů s HIV infekcí je prodloužení života při maximálním zachování jeho kvality.

Základní principy léčby

• Vytvoření ochranného psychologického režimu.
• Včasné zahájení účinné antiretrovirové terapie a prevence sekundárních onemocnění.
• Pečlivý výběr minimálního množství léků.
• Včasná diagnostika a včasná léčba sekundárních onemocnění. K léčbě HIV infekce a AIDS se používají léky následujících skupin:
  • Inhibitory reverzní transkriptázy HIV;
  • Inhibitory HIV proteázy;
  • léky ze skupiny induktorů interferonu, které mají nespecifickou antivirovou aktivitu.

Vlastnosti antiretrovirové terapie během těhotenství

Existují 2 hlavní skupiny indikací pro antiretrovirovou terapii u těhotných žen:

• antiretrovirová terapie pro HIV infekci;
• chemoprofylaxe perinatálního přenosu HIV.

To je zásadně důležité, protože antiretrovirová terapie HIV infekce by měla být považována za terapii podávanou z životně důležitých indikací. Při rozhodování o jejím podávání je nutné dodržovat zásadu priority zachování života matky před zachováním plodu.

Chemoprofylaxe perinatálního přenosu infekce se provádí v zájmu plodu, protože stav matky v této době nevyžaduje užívání antiretrovirových léků.

V některých případech slouží léčba HIV infekce u matky také jako prevence infekce plodu.

Možnosti léčby v závislosti na HIV statusu ženy

1. Pokud je HIV infekce zjištěna v raných stádiích těhotenství (první trimestr), pokud žena plánuje v těhotenství pokračovat, je otázka zahájení léčby extrémně obtížná kvůli pravděpodobnosti embryotoxických a teratogenních účinků, ale při vysoké virové náloži zpoždění v předepsání antiretrovirové terapie zhorší prognózu onemocnění u matky a zvýší riziko infekce plodu. Proto je v takových případech vhodné ženě nabídnout ukončení těhotenství.

Indikace pro antiretrovirovou terapii se stanoví s ohledem na:

• stádia HIV infekce;
• Hladina CD4 lymfocytů;
• počet kopií viru;
• období těhotenství.

Pokud je těhotenství do 10 týdnů, měla by být léčba zahájena:

• ve stadiu IIA, IIB a IIB s virovou náloží nad 100 000 kopií v 1 ml;
• ve stadiích III a IVA s počtem CD4 buněk nižším než 100 v 1 μl, virovou náloží nad 100 000 kopií v 1 ml;
• ve stadiu IVB, bez ohledu na počet CD4 a úroveň virové nálože.

Pokud se léčba provádí v prvních 14 týdnech těhotenství, jsou vhodnější režimy zahrnující didanosin a fosfazid - léky, které jsou v tomto období pro plod nejméně nebezpečné.

Z inhibitorů proteázy se upřednostňuje nelfinavir. Teoreticky mohou všechny v současnosti známé inhibitory proteázy zvyšovat riziko vzniku diabetu nebo alespoň hyperglykémie u těhotných žen. Těhotné ženy užívající inhibitory proteázy by proto měly být poučeny o příznacích hyperglykémie. Monitorování hladiny cukru v krvi by mělo být prováděno alespoň jednou za 2 týdny.

Pokud k otěhotnění dojde během již probíhající léčby, doporučuje se v ní pokračovat, pokud je HIV infekce ve stádiu IIB, IIB, IVB a IVB.

V tomto případě je nutné zvážit riziko pro plod a upravit léčebné režimy. Ženě je nutné vysvětlit vysokou pravděpodobnost teratogenních účinků léků používaných v raných fázích embryogeneze. Nejlepší možností v této situaci by mělo být ukončení těhotenství.

Při pokračování v dříve předepsané léčbě se doporučuje nahradit zidovudin nebo stavudin fosfazidem a zalcitabin nebo lamivudin didanosinem.

Intenzita terapie se stanoví na základě dostupných klinických, imunologických a virologických indikací a údajů o specifických účincích léků na tělo těhotné ženy a plodu.

V příznivějších stádiích onemocnění, pokud je hladina CD4 lymfocytů alespoň 200 v 1 μl, by měla být léčba přerušena před koncem 13. týdne těhotenství. Pokud však onemocnění během tohoto období progreduje, měla by být léčba obnovena.

Je důležité mít na paměti, že v případě plánovaného těhotenství by mělo být užívání antiretrovirových léků ukončeno před zahájením plodného menstruačního cyklu ženy, aby se předešlo embryotoxickým účinkům. Ukončení užívání léků po vynechání menstruace je méně účinné, protože procesy rané embryogeneze již byly dokončeny.

Chemoprofylaxe přenosu HIV z matky na dítě

Pro snížení rizika přenosu HIV z matky na dítě během porodu bylo vyvinuto několik režimů chemoprofylaxe:

1. Léčba zidovudinem: chemoprofylaxe začíná ve 28. týdnu těhotenství. Pokud byla HIV infekce u těhotné ženy zjištěna v pozdější fázi, chemoprofylaxe začíná co nejdříve (od okamžiku diagnózy):
   • zidovudin perorálně 200 mg 3krát denně po celou dobu těhotenství;
   • v případě intolerance - fosfazid 200 mg 3krát denně po celou dobu těhotenství.
2. Schéma s nevirapinem: tableta 0,02 g jednou na začátku porodu (pokud pacientka užívala zidovudin během těhotenství, jeho užívání se neukončuje až do konce porodu).

Schéma s intravenózním podáním zidovudinu: ve formě roztoku pro intravenózní podání se předepisuje na začátku porodu. Do 1 hodiny se podává rychlostí 0,002 g/kg, poté (v případě potřeby) - rychlostí 0,001 g/(kg × h) až do konce porodu.

Režim s nevirapinem je jednodušší na použití a levnější. Navíc přidání nového léku, nevirapinu, pomáhá překonat rezistenci na zidovudin, která se může vyvinout při dlouhodobém užívání během těhotenství. Intravenózní režim s zidovudinem se doporučuje především u pacientek, které lék během těhotenství nedostávaly, a také u pacientek, které dříve dostávaly nevirapin.

Dále se navrhují tzv. záložní schémata. Doporučují se, pokud z nějakého důvodu není možné použít jedno z hlavních schémat.

Perorální zidovudin: 0,3 g na začátku porodu, poté 0,3 g každé 3 hodiny až do porodu.

Fosfazidový režim: 0,6 g perorálně na začátku porodu, poté 0,4 g každé 4 hodiny. Pokud pacientka užívala zidovudin během těhotenství, je třeba jej vysadit.

Hodnocení účinnosti léčby

Kritériem účinnosti chemoprofylaxe je prevence infekce u dítěte.

Chemoprofylaxe může snížit pravděpodobnost nakažení dítěte 3–4krát. V současné době je však nemožné dítě před přenosem HIV zcela ochránit.

Při provádění chemoprofylaxe jsou nezbytná kontrolní vyšetření, jejichž účelem je:

• posoudit, jak dobře těhotná žena dodržuje léčebný režim;
• posoudit bezpečnost (identifikovat vedlejší účinky chemoterapeutických léků);
• posoudit průběh HIV infekce;
• identifikovat indikace pro předepsání antiretrovirové terapie.

První plánované vyšetření se provádí po 2 týdnech, druhé po 4 týdnech od zahájení chemoprofylaxe a poté každé 4 týdny. Všechna vyšetření zahrnují konzultaci s pacientem a fyzikální vyšetření. Při každém kontrolním vyšetření je nutné provést krevní test ke stanovení hladiny hemoglobinu, červených krvinek, krevních destiček a počtu bílých krvinek. Na konci 4., 8., 12. a 20. týdne terapie a také 4 týdny před očekávaným datem porodu se stanoví hladina CD4 lymfocytů.

Po 4 a 12 týdnech chemoprofylaxe a 4 týdny před očekávaným datem porodu se stanoví virová nálož. Pokud je hladina CD4 lymfocytů nižší než 300 v 1 ml nebo virová nálož je vyšší než 30 000 kopií v 1 ml, doporučuje se tato vyšetření po 2 týdnech opakovat a v případě stejných výsledků zahájit vysoce intenzivní antiretrovirovou terapii. Ta by měla být také zahájena podle klinických indikací, pokud se u pacientky rozvinou sekundární onemocnění spojená s HIV infekcí.

Nežádoucí účinky léčby

Bezpečnost většiny antiretrovirových léků pro plod nebyla během prvních 13 týdnů těhotenství prokázána.

Absence toxických účinků na plod v pokusech na zvířatech byla prokázána u didanosinu, zidovudinu, lamivudinu, nevirapinu, nelfinaviru a sachinaviru, ale klinické studie nebyly provedeny.

Experimentální studie na zvířatech ukázaly, že indinavir a efavirenz mohou být potenciálně nebezpečné pro plod v prvním trimestru těhotenství. Efavirenz je pro plod nejtoxičtější.

Nejčastějšími závažnými komplikacemi léčby zidovudinem jsou anémie, granulocytopenie a (méně často) trombocytopenie.

Vzhledem k výraznému toxickému účinku na plod by ženám, které plánují pokračovat v těhotenství, neměly být předepisovány léčebné režimy obsahující efavirenz a indinavir. Pokud se léčba těmito léky již provádí, měly by být nahrazeny analogy.

Předpověď

Dosud neexistuje možnost úplného vyléčení pacientů s HIV infekcí. Průměrná doba trvání onemocnění od okamžiku infekce HIV-1 do úmrtí je 11–13 let. Někteří pacienti, zejména ti, kteří vedou asociální životní styl, umírají mnohem dříve, zatímco někteří jedinci žijí od okamžiku infekce 15 let a více.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]