Mycosis fungoides

Mycosis fungoides je nízkostupňový T-buněčný lymfom.

Charakteristickým znakem tohoto onemocnění je primární kožní léze, která probíhá dlouhodobě bez postižení lymfatických uzlin a vnitřních orgánů. Ty jsou postiženy zejména v konečné fázi onemocnění.

[ 1 ], [ 2 ]

Patomorfologie mycosis fungoides

V rané fázi mycosis fungoides (erythematózní) se histologický obraz v mnoha případech podobá subakutní nebo chronické dermatitidě a ekzému. Zaznamenává se akantóza, hyperkeratóza s olupováním, drobná fokální parakeratóza, fokální spongióza v trnové vrstvě, někdy s tvorbou subkorneálních váčků, lymfocytární exocytóza, drobná fokální hydropnická dystrofie buněk bazální vrstvy. V dermis se nacházejí drobné, převážně perivaskulární infiltráty lymfocytů s příměsí histiocytů, malého počtu plazmatických buněk a eosinofilů. Při bližším vyšetření lze v infiltrátu nalézt lymfocyty s cerebriformními jádry (Sezaryho nebo Lutznerovy buňky), i když v malém množství.

Ve stádiu plaku má epidermis obvykle výraznou akantózu a Potrierovy mikroabecesy charakteristické pro toto onemocnění, které se nacházejí v jejích různých vrstvách. Exocytóza mononukleárních buněk je pozorována jak v epidermis, tak v epitelu vlasových folikulů s akumulací muninózní látky v druhém případě. Proliferát je lokalizován převážně v pruzích, někdy difúzně. Výrazný epidermotropismus je doprovázen hydropickou dystrofií buněk bazální vrstvy a ztrátou jasnosti zóny bazální membrány. Subepidermální dermis je edematózní se známkami proliferace postkapilárních venul. Proliferace se často rozšiřuje do hlubších částí dermis. Je polymorfní povahy, skládá se převážně z malých a středních lymfocytů, částečně s cerebriformními jádry, imunoblastů a histiocytů, mezi nimiž jsou lymfoplazmacytoidní a plazmatické buňky s příměsí eozinofilních granulocytů. Mohou být také pozorovány jednotlivé binukleární velké buňky Hodgkinova typu. Lymfocyty s charakteristickými cerebriformními jádry jsou umístěny jednotlivě nebo ve skupinách. Imunoblasty jsou větší buňky s masivní bazofilní cytoplazmou, kulatými jádry a centrálně umístěným jadérkem. Enzymochemická analýza odhalila v infiltrátu mononukleární fagocyty s monocytárními a histiocytárními vlastnostmi a imunocytochemická analýza odhalila významný počet buněk s markery T-lymfocytů - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, T-buněčný receptor alfa-beta+, což nám umožňuje považovat mycosis fungoides za T-helper lymfom kůže. V praxi se však občas vyskytují T-supresorové (CD4-, CD8+) nebo (CD4-, CD8-) varianty.

V nádorovém stádiu onemocnění je pozorován difúzní infiltrát v celé tloušťce dermis, přičemž je do procesu zapojena podkožní tuková tkáň. Proliferát může proniknout do epidermis, což způsobuje její atrofii, destrukci a ulceraci. Složení proliferátu přímo koreluje se stupněm progrese nádoru a v důsledku toho se závažností průběhu mycosis fungoides. Při delším a relativně benigním průběhu tedy obsahuje velké množství fibroblastů, ačkoli existuje mnoho atypických lymfocytů, mezi nimiž jsou obrovské buňky připomínající Berezovského-Sternbergovy buňky, což způsobuje podobnost s lymfogranulomatózou. Při rychlém a těžkém průběhu se vyvíjí monomorfní infiltrát, sestávající převážně z buněk, jako jsou imunoblasty, lymfoblasty a velké anaplastické formy.

Erytrodermická forma Hallopeau-Besnierova syndromu se projevuje generalizovanou esfoliativní dermatitidou. Histologický obraz se podobá erytematóznímu stádiu klasické formy mycosis fungoides, ale je výraznější. Je pozorována významná akantóza, rozsáhlá a hustá proliferace obsahující velké množství lymfocytů s cerebriformními jádry. Je pozorována výrazná proliferace postkapilárních venul.

Forma Vidal-Broca demble je poměrně vzácná, klinicky se vyznačuje výskytem nádorových uzlin na nezměněné kůži bez předchozích erytematózních a plakových stádií. V tomto případě se diagnóza stanoví až po histologickém vyšetření. Změny jsou podobné jako u maligní formy nádorového stádia mycosis fungoides.

Histogeneze

Buňky, které tvoří proliferaci u mycosis fungoides, jsou T-lymfocyty s různým stupněm diferenciace, od kmenových buněk až po zralé lymfocyty, které mají fenotyp T-helperů. V pozdních stádiích mycosis fungoides mohou některé z těchto buněk ztratit svůj charakter T-helperů a získat nezralejší fenotyp.

Proliferativní aktivita lymfocytů přímo souvisí s účastí epidermis v tomto procesu. Epiteliální tkáň kůže je aktivně fungující systém, který plní řadu nezávislých imunologických funkcí a zároveň je v úzké a nezbytné interakci pro imunitní odpověď s dalšími imunokompetentními strukturami kůže, včetně lymfocytů. Keratinocyty jsou schopny vnímat anténní signály, iniciovat imunitní odpověď, ovlivňovat procesy aktivace, proliferace a diferenciace T-lymfocytů a funkčně interagovat s dalšími kožními buňkami. Lymfoepiteliální interakce se uskutečňuje v důsledku přímého kontaktu keratinocytů a lymfocytů pomocí komplementárních imunitních struktur na povrchu cytoplazmy a cytokinů, z nichž některé jsou produkovány epidermálními buňkami. Důležitou roli v těchto procesech hraje exprese imunoasociativních antigenů HLA-DR, mezibuněčných adhezních molekul - integrinů bE 7, závislých na produkci gama interferonu. Byl zjištěn přímý vztah mezi hladinou gama interferonu a závažností klinických projevů u MLC. Druhým důležitým faktorem regulujícím lymfoepiteliální interakci je systém cytokinů a růstových faktorů. Faktorem, který spouští sekreci kaskády cytokinů zapojených do procesů zánětu a proliferace v kůži, je tumor nekrotizující faktor. Ten zejména stimuluje produkci IL-1, který má identické vlastnosti s epidermálním faktorem aktivujícím thymocyty, zodpovědným za proces extrathymické diferenciace T-lymfocytů v kůži a vykazuje chemotaxi ve vztahu k lymfocytům, což usnadňuje jejich migraci do kožních lézí, což se odráží v morfologických jevech exocytózy a Potrierových mikroabscesů. IL-6 má podobné zaměření.

IL-1 stimuluje produkci IL-2, faktoru proliferace T-buněk. Intenzivní exprese IL-2 na membránách proliferujících lymfocytů (CD25) může sloužit jako určitý indikátor transformace méně maligního procesu na malignější. Kromě IL-2 má stimulační účinek i IL-4; jeho producenty jsou spolu s Th2 lymfocyty maligní klonální lymfocyty a jeho produkce je spojena s gamapatiemi a zvýšením obsahu eozinofilních granulocytů v lézích. S rozvojem procesu v kůži se vytváří dynamická rovnováha mezi vzájemným vlivem klonálních lymfocytů a protinádorovým systémem dohledu, který v konečném důsledku určuje průběh patologického procesu. Do imunologického systému dohledu patří cytotoxické lymfocyty, přirození zabíječi a kožní makrofágy. Mezi nimi hrají důležitou roli Langerhansovy buňky, které provádějí antigenně specifickou aktivaci T-lymfocytů, jejich diferenciaci a proliferaci, jakož i stimulaci cytotoxických lymfocytů. Dendritické buňky podobné makrofágům s fenotypem CDla a CD36 se také podílejí na protinádorovém dohledu a aktivují reaktivní T-lymfocyty. V raných stádiích je cytokinový profil určen reaktivními Thl-lymfocyty syntetizujícími faktor nekrózy nádorů, IL-2 a gama-interferon. S rostoucím klonem nádorových Th2-lymfocytů se zvyšuje produkce IL-4 a IL-10, které mají inhibiční účinek na Thl-lymfocyty a přirozené zabíječe, a tím přispívají k progresi nádoru. Tomu může také usnadnit snížení citlivosti nádorových buněk na transformující růstový faktor - b, který má inhibiční účinek na jejich proliferaci. Nádorové stádium mycosis fungoides je charakterizováno výraznou expresí IL-10 klonálními buňkami a nízkou expresí γ-interferonu.

Maligní proliferace je tedy založena na porušení extratymické diferenciace T-lymfocytů pod vlivem protoonkogenních faktorů, zejména modifikovaných retrovirů HTLV-I s určitými porušeními imunitních buněčných interakcí zprostředkovaných expresí specifických receptorů, adhezních molekul a cytokinů.

Příznaky mykózy fungoides

Mycosis fungoides je méně častá než Hodgkinův lymfom a jiné typy non-Hodgkinova lymfomu. Mycosis fungoides má zákeřný nástup, často se projevuje jako chronická svědivá vyrážka, kterou je obtížné diagnostikovat. Začíná lokálně a může se šířit a postihovat většinu kůže. Léze jsou podobné plakům, ale mohou se projevovat jako uzlíky nebo vředy. Následně se rozvíjí systémové poškození lymfatických uzlin, jater, sleziny, plic a přidávají se systémové klinické projevy, mezi které patří horečka, noční pocení, nevysvětlitelný úbytek hmotnosti.

Syndrom granulomatózní „ochablé“ kůže

V klasifikaci EORTC je zařazen do sekce variant mycosis fungoides. Jedná se o velmi vzácnou formu T-buněčného lymfomu, u které je proliferace klonálních lymfocytů kombinována s výraznou degenerací kolagenních vláken. Klinicky se v rozsáhlých záhybech tvoří masivní infiltrované útvary přebytečné kůže postrádající elasticitu.

Patomorfologie je charakterizována hustými difúzními proliferacemi malých a velkých lymfocytů s cerebriformními jádry a přítomností obrovských mnohojaderných buněk s makrofágovým fenotypem (CD68 a CD14). Barvení na elastika odhaluje prakticky úplnou absenci elastických vláken. Prognóza této formy lymfomu není známa, ale byla popsána pozorování její transformace do lymfogranulomatózy.

Formy mykózy fungoides

Existují tři formy mycosis fungoides: klasická forma Alibert-Bazinova syndromu, erytrodermická forma Hallopeau-Besnierova syndromu, d'embleova forma Vidal-Brocova syndromu a leukemická varianta, označovaná jako Sezaryho syndrom.

Klasická forma Aliber-Bazinovy choroby se klinicky a histologicky dělí na tři stádia: erytematózní, plakové a tumorové, ačkoli morfologické prvky charakteristické pro jedno či druhé stádium mohou existovat současně.

V erytematózním stádiu je pozorován polymorfismus vyrážek, který připomíná různé dermatózy (ekzém, psoriáza, parapsoriáza, seboroická dermatitida, neurodermatitida a erytrodermie různého původu). Vyskytují se rozptýlené nebo splývající erytematózní, stejně jako erytematózně-dlaždicové, červeno-modravé, intenzivně svědivé ložiska.

Stádium plaku je charakterizováno přítomností vícečetných, ostře ohraničených infiltrovaných plaků různých velikostí a hustot, s povrchem podobným shagreenu, tmavě červené nebo modravé barvy, často propadlých uprostřed, s tvorbou prstencovitých a při splynutí polycyklických obrazců. Při regresi dochází k poikilodermickým změnám.

Ve třetí fázi se spolu s výše uvedenými prvky objevují uzly tmavě červené barvy s modravým odstínem, které se rychle rozpadají za vzniku hlubokých ulcerózních lézí.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Diagnóza mykózy fungoides

Diagnóza je založena na biopsii kůže, ale histologie může být v raných stádiích sporná kvůli nedostatku lymfomových buněk. Maligní buňky jsou zralé T buňky (T4, T11, T12). Charakteristické jsou mikroabscesy, které se mohou objevit v epidermis. V některých případech je detekována leukemická fáze zvaná Sezaryho syndrom, charakterizovaná výskytem maligních T buněk se stočenými jádry v periferní krvi.

Stanovení stadia mycosis fungoides se provádí pomocí CT vyšetření a biopsie kostní dřeně k posouzení rozsahu léze. Pokud existuje podezření na postižení viscerálních orgánů, může být provedena PET.

Diferenciální diagnostika mycosis fungoides v raných stádiích je velmi obtížná, neexistují jednoznačná kritéria. Převládá zde široká škála nespecifických změn, které se vyskytují u kontaktní dermatitidy, noirodermatitidy, parapsoriázy, psoriázy a erytrodermie. Potrierovy mikroabscesy, které lze pozorovat také u kontaktní dermatitidy, lichen simplex chronicus a různých dalších forem kožních lymfomů, nejsou vždy patognomonické. V případech polymorfismu proliferátu ve stádiu nádoru je nutné jej odlišit od lymfogranulomatózy a v případě monomorfního proliferátu od lymfomů jiného typu. V těchto případech je nutné zohlednit klinická data.

Změny lymfatických uzlin u mycosis fungoides jsou poměrně časté. Jejich zvětšení je časným příznakem mycosis fungoides. Podle L. L. Kalamkaryana (1967) je zvětšení lymfatických uzlin v I. stádiu onemocnění pozorováno v 78 % případů, ale ve II. stádiu v 84 %, ve III. stádiu v 97 % a u erytrodermické formy ve 100 %. V I. stádiu se v nich rozvíjí obraz nespecifických reaktivních změn - tzv. dermatopatická lymfadenitida, která je charakterizována expanzí parakortikální zóny, kde se mezi lymfocyty nacházejí makrofágy obsahující melanin a lipidy v cytoplazmě. Ve II. stádiu onemocnění se v parakortikální zóně určují fokální infiltráty, zvýšený počet lymfocytů, včetně těch s cerebriformními jádry. Je zde mnoho retikulárních buněk, plazmatických a tkáňových bazofilů a také eozinofilních granulocytů. Vyskytují se patologické mitózy. V nádorovém stádiu se vyskytují pouze malé oblasti se zachovanou strukturou lymfatických uzlin (B-zóna), zatímco parakortikální zóna je kompletně vyplněna atypickými lymfocyty s cerebriformními jádry a histiocyty. Někdy se vyskytují i vícejaderné Sternbergovy-Reedovy buňky.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Léčba mykózy fungoides

Vysoce účinná je radioterapie urychleným elektronovým svazkem, který absorbuje energii ve vnějších 5–10 mm tkáně, a lokální léčba dusíkatým yperitem. K cílení plaků lze použít fototerapii a lokální glukokortikoidy. Systémová terapie alkylačními činidly a antagonisty folátu vede k dočasné regresi nádoru, ale tyto metody se používají, když jiné terapie selhaly, po relapsu nebo u pacientů s dokumentovanými extranodálními a/nebo extrakutánními lézemi.

Extrakorporální fototerapie v kombinaci s chemosenzibilizátory vykazuje střední účinnost. Slibné z hlediska účinnosti jsou inhibitory adenosindeaminázy fludarabin a 2-chlorodeoxyadenosin.

Prognóza mykózy fungoides

Většina pacientů je diagnostikována po 50. roce věku. Průměrná délka života po stanovení diagnózy je asi 7–10 let, a to i bez léčby. Přežití pacientů závisí na stádiu, ve kterém je onemocnění zjištěno. Pacienti, kteří podstoupili terapii ve stádiu IA onemocnění, mají podobnou délku života jako lidé stejného věku, pohlaví a rasy, kteří nemají mycosis fungoides. Pacienti, kteří podstoupili léčbu ve stádiu IIB onemocnění, mají míru přežití asi 3 roky. Pacienti s mycosis fungoides léčení ve stádiu III onemocnění mají průměrnou míru přežití 4–6 let a ve stádiu IVA nebo IVB (extranodální léze) míra přežití nepřesahuje 1,5 roku.