Hepatitida G

Virová hepatitida G je virová infekce s parenterálním mechanismem přenosu, probíhající v asymptomatické formě.

Kód MKN-10

Není šifrováno.

Epidemiologie hepatitidy G

Epidemiologická data a klinická pozorování ukazují, že virová hepatitida G je infekce s parenterálním mechanismem přenosu patogena. V současné době je zjištěno, že RNA HGV je často detekována u jedinců, kteří podstoupili krevní transfuze a parenterální zákroky (detekována u 20,8 % vyšetřených). RNA HGV je vzácně detekována u dobrovolných dárců (1,3 %) a mnohem častěji u těch, kteří pravidelně darují krev (12,9 %). V tomto případě se patogen přenáší krví nebo jejími produkty. Při testování komerční plazmy pro přípravu krevních produktů, odebrané v různých zemích, byla RNA HGV detekována v 7–40 % vzorků plazmy.

Nákladní vozidla s těžkými vozidly (HGV) jsou rozšířená bez významných věkových nebo genderových rozdílů: v Německu - 2-4,7 % populace, v Rusku - 3,3-8, ve Francii - 2-4,2, v Itálii - 1,5, ve Španělsku - 3, v Nizozemsku - 0,1-1,5, v Japonsku - 0,9, v Izraeli - 5, v Jižní Africe - 20, v USA - 1,5-2 %.

Virus se přenáší výhradně parenterálně. Detekovatelnost HGV RNA je spojena s krevními transfuzemi a bohatou parenterální anamnézou. U intravenózních narkomanů je virus detekován ve 24 % případů. U pacientů na hemodialýze se frekvence detekce viru pohybuje od 3,2 do 20 %. U dobrovolných dárců krve ve Spojených státech je podíl HGV infekce od 1 do 2 %, což je považováno za velmi vysoké číslo. Například detekce HBV a HCV v populaci USA je výrazně nižší. Podle domácích výzkumníků je virus hepatitidy G detekován u dárců krve s frekvencí 3,2–4 %, u pacientů na hemodialýze – u 28 %, u somatických pacientů – u 16,7 %, u pacientů s HCV infekcí – u 24,2 %, u pacientů s hemofilií – ve 28 % případů.

Existují důkazy o existenci sexuálních a vertikálních přenosových cest infekce. Podle C. Trepa a kol. (1997) je frekvence HG virémie ve Francii u osob trpících pohlavně přenosnými chorobami (syfilis, HIV infekce, chlamydie) 20, 19 a 12 %, což se ukázalo být vyšší než v populaci jako celku. K. Stark a kol. (1996) uvádějí údaje, že frekvence detekce HGV RNA u homosexuálů a bisexuálů, kteří neužívají drogy, je v Německu 11 %, což je více než v populaci jako celku; zároveň byla frekvence detekce HGV RNA vyšší u osob s větším počtem sexuálních partnerů. Existence vertikální přenosové cesty HGV je v současné době předmětem výzkumu. Literární údaje ukazují, že u dětí narozených HGV-pozitivním matkám je HGV RNA detekována v 33,3–56 % případů a přenos viru nezávisí na titru HGV RNA v krevním séru matky. Zároveň děti narozené v důsledku operativního porodu (císařský řez) byly HGV RNA-negativní a některé z dětí narozených přirozeně, HGV RNA-negativní v prvních dnech a týdnech života, se později staly HGV RNA-pozitivními. Navíc HGV nebyl detekován v pupečníkové krvi. To vše naznačuje vyšší pravděpodobnost intranatální a postnatální infekce.

Byla provedena studie krevní plazmy a séra od pacientů s různými onemocněními jater (akutní a chronická hepatitida, autoimunitní hepatitida, primární biliární cirhóza, hepatocelulární karcinom atd.) z různých částí světa.

Téměř všechna onemocnění jater byla spojena s případy HG virémie. HGV RNA byla nejčastěji detekována u pacientů s CHC (u 18 z 96 pacientů z Evropy); méně často u pacientů s chronickou hepatitidou „ani A, ani B, ani C“.

(u 6 ze 48 pacientů z Jižní Ameriky, u 9 ze 110 z Evropy), stejně jako u pacientů s autoimunitní (u 5 z 53 pacientů z Evropy) a alkoholickou hepatitidou (5 ze 49 pacientů z Evropy).

Podle ruských klinických lékařů je HGV RNA detekována v krevním séru pacientů s chronickými onemocněními jater s velmi vysokou frekvencí (26,8 % případů).

Mezi pacienty s CHB byli identifikováni jedinci se simultánní virémií HGV, ale taková kombinace byla významně méně častá než kombinovaná chronická HCV infekce a HGV infekce.

Po objevení HCV jsou velmi zajímavé výsledky testování RNA HCV u rizikových skupin pro parenterální infekci, stejně jako u dobrovolných dárců.

Frekvence HG virémie u pacientů s vysokým rizikem parenterální infekce a u dobrovolných dárců (linnen J. et al., 1996)

Kontingent vyšetřovaných	Kraj	Počet zkoumaných subjektů	Míra detekce těžkých nákladních vozidel
			Celkem těžkých nákladních vozidel	Pouze těžká nákladní vozidla	HGV+ HBV	HV+ HCV	HBV + HCV
Skupiny pacientů s vysokým rizikem parenterální infekce
Hemofilici	Evropa	49	9	0	0	8	1
Pacienti s anémií	Evropa	100	18 let	11	1	6	0
Drogově závislí	Evropa	60	20	6	1	11	2
Dobrovolní dárci
Dárci krve	USA	779	13	13	0	0	0
Dárci vyloučení z darování čerstvé krve (ALT>45 VI U/ml)	USA	214	5	4	0	0	1
Dárci vyloučení z darování krve k zmrazení (ALT >45 IU/ml)	USA	495	6	4	0	1	1

Jak vyplývá z prezentovaných dat, HG virémie je detekována přibližně se stejnou frekvencí u hemofiliků (9 ze 49) a pacientů s anémií (18 ze 100), kteří dostávají opakované krevní transfuze.

Mezi drogově závislými má každý třetí člověk infekci HGV. Navíc ve všech rizikových skupinách existuje značný počet pacientů se smíšenou infekcí způsobenou dvěma, a někdy i třemi hepatotropními viry. Nejčastější kombinací je infekce HCV a HGV.

Výsledky screeningu dárcovské krve jsou zajímavé. Dobrovolní dárci by se dali rozdělit do dvou kategorií. První kategorie zahrnovala dárce považované za zdravé a jejich krev byla použita k transfuzím. Druhá kategorie zahrnovala ostatní dárce, jejichž sérum vykazovalo zvýšenou aktivitu ALT (více než 45 U/l), a proto byli z darování krve vyloučeni.

V důsledku testování bylo zjištěno, že z 779 dárců první kategorie mělo 13 (1,7 %) pozitivní krevní sérum na RNA HGV.

Zároveň u dárců druhé kategorie (709 osob) byla s přibližně stejnou frekvencí - 1,5 % případů (11 osob) detekována séra s přítomností HGV RNA.

V důsledku toho byl u dárců s normální i zvýšenou aktivitou transamináz v krevním séru stejný podíl osob s HG virémií, které jsou schopny přenést virus hepatitidy G na příjemce během krevní transfuze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Příčiny hepatitidy G

Virus hepatitidy G (HGV GBV-C) patří do čeledi flavivirů. Byl objeven v roce 1995 v krvi chirurga, který trpěl akutní virovou hepatitidou neznámé etiologie. Jeho genom se skládá z jednovláknové RNA: strukturní geny jsou umístěny na jednom konci (oblast 5) a nestrukturní geny na druhém konci (oblast 3). Délka RNA HGV se pohybuje od 9103 do 9392 nukleotidů. Na rozdíl od RNA HCV postrádá HGV hypervariabilní oblast zodpovědnou za rozmanitost genotypů. Mohou existovat tři genotypy a několik podtypů viru.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Patogeneze hepatitidy G

Patobiologické znaky perzistence HGV u lidí dosud nebyly studovány, což je dáno jeho nedávnou identifikací, nízkým výskytem virové hepatitidy G a častou koinfekcí s virovou hepatitidou B, virovou hepatitidou C a virovou hepatitidou D. Místo replikace viru v těle dosud nebylo stanoveno, ačkoli HGV RNA byla detekována v periferních krevních lymfocytech, a to i při její nepřítomnosti v séru v této době. V posledních letech bylo prokázáno, že u pacientů s HIV infekcí vede vymizení HGV během interferonové terapie chronické hepatitidy C ke snížení očekávané délky života a dřívějšímu úmrtí ve stádiu AIDS. Analýza úmrtnosti HIV-infikovaných pacientů v tomto stádiu onemocnění spolehlivě prokázala vyšší úmrtnost u pacientů, kteří neměli virus HGV, a zejména u těch, kteří tento virus během sledovaného období ztratili. Předpokládá se, že virus G blokuje přístup patogenu HIV do buňky. Předpokládaný substrát (protein CCR5) a mechanismus blokování nebyly stanoveny.

Důležitým aspektem problému je důkaz schopnosti HGV způsobovat akutní hepatitidu a vyvolávat chronickou hepatitidu. Vzhledem k detekci tohoto agens u pacientů s akutním a chronickým poškozením jater se seronegativitou na jiné viry hepatitidy lze předpokládat, že virus hepatitidy G takovou schopnost má. Zatím však neexistují jasné důkazy a dostupné nepřímé údaje jsou protichůdné.

Je známo, že po parenterálním vniknutí do těla virus cirkuluje v krvi. RNA HGV začíná být v krevním séru detekována 1 týden po transfuzi infikovaných krevních složek. Délka virémie odpovídá maximální době pozorování - 16 let. Více než 9leté vyšetření pacientů s perzistující infekcí HGV ukázalo, že jsou pozorovány jak vysoké (až 107/ppm), tak nízké (až 102/ml) titry RNA, přičemž titry mohou během sledovaného období zůstat konstantní nebo jsou zaznamenány jejich široké výkyvy (až o šest řádů), stejně jako periodické mizení RNA HGV ve vzorcích séra.

RNA HGV byla detekována v jaterní tkáni (Kobayashi M. et al., 1998). Ukázalo se však, že ne u každého případu potvrzené virémie HG byla v játrech detekována RNA HGV. V literatuře je však k této mimořádně důležité otázce jen velmi málo informací. Studie in vitro ukázaly, že virus je roubován na kultury hepatocytů a buněk hepatomu a nereplikuje se na kulturách buněk lymfomu. Experimentální infekce primátů HGV nezpůsobuje u šimpanzů poškození jater, zatímco u kosmanů byly detekovány intralobulární nekroticko-zánětlivé změny a zánětlivá infiltrace postižených cest.

Z viru HG kultivovaného na buňkách CHO byl izolován a částečně purifikován protein E2, na jehož základě byl připraven ELISA test pro detekci protilátek proti HGV-anti-E2 v krevním séru. Studie prokázaly, že anti-E2 se v krevním séru pacientů objevuje po vymizení HGV RNA z krevního séra a zotavení se z hepatitidy této etiologie.

Protilátky proti viru hepatitidy G jsou protilátky proti povrchovému glykoproteinu E2 viru hepatitidy G třídy IgG a v současnosti se označují jako anti-E2 HGV. V krvi je lze detekovat relativně krátkou dobu současně s HCV RNA, poté však RNA HGV mizí a v krevním séru jsou identifikovány pouze anti-E2 HGV. Anti-E2 HGV proto slouží jako marker zotavení těla z viru hepatitidy G.

Příznaky hepatitidy G

Dosud byly popsány případy akutní virové hepatitidy C. Onemocnění probíhá jak se zvýšenou aktivitou aminotransferáz a následnou detekcí HGV RNA v krevním séru pacientů, tak i v asymptomatické formě. Pravděpodobně se tato patologie může vyskytnout i ve formě fulminantní hepatitidy, protože přibližně polovinu případů této nozologie nelze připsat ani virové hepatitidě A, ani virové hepatitidě E. Úloha viru hepatitidy G ve vývoji fulminantní formy infekce je však kontroverzní a nebyla přesně stanovena.

Akutní hepatitida G může mít sklon k přechodu do chronické formy. Frekvence detekce HGV RNA u pacientů s kryptogenní chronickou virovou hepatitidou je 2–9 %. V západní Africe jsou tato čísla ještě vyšší. Je třeba poznamenat, že tento patogen je nejčastěji koinfikován viry B, C a D, zejména u rizikových pacientů (parenterální, sexuální přenos). Jeho přítomnost u pacientů s jinou chronickou hepatitidou neovlivňuje příznaky a závažnost průběhu, výsledek onemocnění, včetně výsledků antivirové terapie.

Navzdory výše uvedeným údajům je role HGV ve vývoji klinicky významných a výrazných forem hepatitidy stále sporná a zpochybňovaná. Normální aktivita ALT a absence dalších příznaků hepatitidy u osob infikovaných virem to opět dokazují. Vysoká frekvence detekce HGV u pacientů s hepatocelulárním karcinomem je zřejmě spojena s frekvencí koinfekce HCV.

S ohledem na výsledky epidemiologických studií, byť stále omezené, lze konstatovat, že detekce HGV infekce je kombinována se širokou škálou jaterních lézí: od akutní cyklické hepatitidy a chronických forem až po asymptomatické nosičství.

Výzkum H. Altera a kol. (1997) zjistil, že přibližně 15 % příjemců krve infikovaných HGV nevykazuje klinické a biochemické příznaky hepatitidy.

Podle stejných výzkumníků v některých prokázaných případech hepatitidy, kdy byl v krevním séru identifikován pouze HGV a jiné známé hepatotropní viry nebyly detekovány, bylo zvýšení aktivity ALT nevýznamné a mezi hladinou detekovatelné HGV RNA a hodnotami ALT prakticky neexistoval žádný vztah.

Jiné studie (Kobavashi M, et al., 1998, Kleitmian S., 2002) však ukazují jasný vztah mezi detekcí HGV RNA a klinickými a biochemickými projevy akutní hepatitidy.

Literatura uvádí ojedinělé popisy případů akutní hepatitidy G. Tak v publikaci J. Lumena a kol. (1996) je uveden názorný příklad posttransfuzního vývoje hepatitidy G u pacienta, který podstoupil operaci s krevní transfuzí.

Čtyři týdny po operaci pacient vykazoval zvýšení aktivity ALT, které dosáhlo vrcholu 170 U/ml (normální hodnota 45 U/ml) 12 týdnů po operaci. Po 1 měsíci se aktivita transamináz vrátila k normálu a zůstala stejná během dalších 17 měsíců pozorování a i poté. Výsledky sérologických studií na viry hepatitidy A, B.

C byly negativní, zatímco v době zvýšení aktivity ALT a následně na pozadí její normalizace byla v krevním séru pacienta detekována HGV RNA metodou PCR. Negativní výsledky pro HGV byly zaznamenány při přetrvávajících normálních ukazatelích aktivity ALT mezi 62. a 84. týdnem pozorování (11 měsíců po poklesu aktivity ALT).

Retrospektivní studie dárcovského séra transfuzovaného tomuto pacientovi prokázala přítomnost HGV RNA.

Při screeningu krevních sér od 38 pacientů se sporadickou non-A, non-E hepatitidou ze 4 států USA (za období 1985-1993) byla HGV RNA detekována u 5 (13 %) a u 107 pacientů s akutní hepatitidou C - u 19 (18 %). Srovnání klinického obrazu hepatitidy G jako monoinfekce s obrazem koinfekce způsobené viry hepatitidy C a G neprokázalo mezi nimi žádné rozdíly (Alter M. a kol., 1997). Jiné studie také neprokázaly žádný významný vliv infekce virem HG na průběh virové hepatitidy A, B a C v kombinaci.

Zároveň je virus hepatitidy G v krvi pacientů s hepatitidou B nebo C (akutní i chronickou) detekován významně častěji. HGV-pozitivní byl tedy 1 z 39 (2,6 %) pacientů s akutní hepatitidou B, 4 z 80 (5 %) pacientů s chronickou hepatitidou B, 5 z 57 (18,8 %) pacientů s chronickou hepatitidou C a 1 ze 6 dětí s chronickou hepatitidou B+-C.

Diagnóza hepatitidy G

Akutní nebo chronická virová hepatitida C je diagnostikována po vyloučení jiných etiologických příčin hepatitidy. HGV se v současnosti detekuje pomocí PCR amplifikace s reverzní transkripcí. Dvě společnosti, Boehring Mannheim Gmbh a ABBOTT, vyrábějí testovací systémy pro detekci HGV RNA, ale doporučují se pouze pro vědecký výzkum. Mnoho laboratoří, včetně ruských, používá své vlastní systémy. Dokážou detekovat nesrovnalosti ve výsledcích testů krevního séra na HGV RNA. Byl vyvinut enzymoimunotest, který dokáže detekovat přítomnost anti-HGV třídy IgG proti proteinu E2 v séru, což může být hlavním cílem humorální odpovědi. Pokusy o vytvoření testovacího systému pro detekci anti-E2 třídy IgM byly dosud neúspěšné. Studie ukázaly, že anti-E2 je detekován, pokud v krevním séru chybí HGV RNA. Nízká frekvence detekce anti-E2 byla stanovena u dárců krve (3-8 %), mnohem vyšší u dárců plazmy (34 %) a nejvyšší frekvence je zaznamenána u drogově závislých (85,2 %). Poskytnuté údaje naznačují vysokou frekvenci spontánního uzdravení z této infekce.

Specifická diagnostika infekce virem HG je založena na detekci RNA HGV v krevním séru pomocí PCR. Primery používané pro PCR jsou specifické pro oblasti 5NCR, NS3 a nNS5a virového genomu jako nejkonzervativnější. Primery pro PCR na HGV vyrábějí společnosti Abbott (USA) a Boerhmger Mannheim (Německo). Z domácích firem vyrábí primery pro PCR na HGV společnost Amplisens (Centrum pro epidemiologii) a řada dalších.

Další metodou diagnostiky infekce HGV je test k detekci protilátek proti povrchovému glykoproteinu E2 HGV. Na základě metody ELISA byly vytvořeny testovací systémy k detekci anti-E2 HGV, například testovací systém od firmy Abbott (USA).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diferenciální diagnostika

Vzhledem k tomu, že neexistují přesvědčivé údaje o možné roli HGV ve vývoji klinicky významných forem hepatitidy u lidí, zůstávají otázky diferenciální diagnostiky otevřené a diagnostická hodnota detekce HGV RNA je stále nejasná.

[ 23 ], [ 24 ]

Léčba hepatitidy G

Pokud je zjištěna akutní fáze virové hepatitidy C, je třeba přijmout stejná léčebná opatření jako u akutních infekcí HBV a HCV. U pacientů s chronickou hepatitidou B a chronickou hepatitidou C, současně infikovaných HGV, byla během interferonové terapie zjištěna citlivost patogenu na tento lék a na ribavirin. Do konce léčby nebyla u 17–20 % pacientů léčených interferonem zjištěna RNA HGV v krvi. Pozitivní odpověď byla spojena s nízkou hladinou RNA v krevním séru před zahájením terapie. Navzdory získaným údajům nebyl léčebný režim pro chronickou virovou hepatitidu C vyvinut.