Genetické a metabolické aspekty patogeneze osteoartrózy

Úloha mechanických faktorů v patogenezi osteoartrózy je nepopiratelný, ale existují přesvědčivé důkazy o tom, že některé formy osteoartrózy se dědí v Mendelovy zákony. Dědičné osteoartropatie lze rozdělit na:

• primární generalizovaná osteoartróza (PGOA),
• krystalů spojených artropatií,
• předčasná osteoartritida v důsledku dědičné osteochondrodysplázie.

V roce 1803 popsal W. Heberden "mírně husté uzliny, velikost malého hrášku" na zadním povrchu distálních interfalangeálních kloubů rukou. Tato funkce podle autora rozlišuje osteoartrózu od jiných chorob kloubů, včetně dny. J. Hayagarth (1805) rozšířil klinický popis Geberdenových uzlů a zaznamenal jejich časté spojení s artrózou jiných lokalizací. Bouchard dále popsal podobné uzly na hřbetním povrchu proximálních interfalangeálních kloubů rukou. Použitím pojmu "uzly Heberden a Bushard" W. Osier sdílel "hypertrofickou artritidu" a "deformující artritidu" (1909). V roce 1953 objevili RM Stecher a H. Hersh distribuci Heberdenových uzlů mezi členy rodiny a dospěli k závěru, že jsou zděděni autosomálně dominantním způsobem. Po objevu RM Stechera a H. Hersha studie odhalily sdružování uzlů Geberden a Bushard s degenerativními lézemi jiných kloubů. Na základě Nada klinické vyšetření a HLA-typizace, JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al (1983) navrhl přítomnost polygenní dědičnosti, spíše než genu vadu jedinou.

Fenotypová spektrum dědičné osteoartrózy se velmi liší od mírných forem, které se projevují klinicky teprve po dosažení pozdní dospělosti, až velmi těžké, projevující se v dětství. Tradičně jsou všechny tyto formy klasifikovány jako sekundární osteoartróza. Nyní je známo, že u některých z těchto fenotypů je mutace genů kódujících kloubní chrupavky ECM makromolekul, které vede k porušení integrity matrice chrupavky a chondrocyty proliferaci a regulaci genové exprese. Tato dědičná onemocnění představují určitou podskupinu osteoartrózy, která se liší od sekundární osteoartrózy.

Rozdíly mezi dědičnou a sekundární osteoartritidou (podle Williamsa CJ a Jimenez SA, 1999)

	Dědičná osteoartróza	Sekundární osteoartróza
Etiologie	Mutace genů vyjádřených v kloubní chrupavce	Různé dědičné a získané nemoci
Patogeneze	Poškození strukturních nebo funkčních složek kloubní chrupavky	Sekundární projevy nemoci, které neovlivňují pouze kloubní chrupavku
Léčba	Možná genová terapie pro korekci defektu genu	Léčba základního onemocnění

Chondrodysplázie / osteochondrodysplázie - skupina klinicky heterogenních onemocnění charakterizovaných růstovými a vývojovými anomáliemi kloubní chrupavky a růstové destičky. Některé případy HD / OXD vedou k včasnému rozvoji osteoartrózy, klinicky charakterizované závažným průběhem. Mezi ně lze rozlišit následující nemoci:

• spondyloepifysiální dysplazie (SED),
• syndrom Stickler,
• dysplázie,
• více epifystických dysplasií (MED),
• metafyzická chondrodysplázie (MHD),
• některé oto-spondylo-metaepifysiální dysplazie (OSMED).

Dědičná dysplazie charakterizovaná raným nástupem osteoartrózy (podle Williamsa CJ a Jimenez SA, 1999)

Nemoc	Locus	Typ dědičnosti	Mutovaný gen	Typ mutace
Brzy OA s pozdním nástupem SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	FROM	COL 2 A,	Substituce báze, inzerce, delece
Syndrom Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	FROM	COL2A1	Výměna základny, vložení
Syndrom Stickler (STL2)	6r21.3	FROM	COLA	Vkládání, Smazání
Stickler syndrom	1р21	FROM	COLA	Vyměňte základnu
Wagnerův syndrom	12q13.1-q13.2	FROM	COUA,	Vyměňte základnu
OSMTD	6r21.3	AR	COLA	Vyměňte základnu
Marshallův syndrom	1р21	FROM	COLA	Vložit
Dysplázie Průjem	12q13.1-q13.2	FROM	COLA	Vkládání, Smazání
M3fl (EDM1)	1913,1	FROM	COMP	Vyměňte základnu
BIP (EDM 2)	1p32.2-p33	FROM	COLA	Vložit
MHD Schmid (MCDS)	6q21-q22.3	FROM	COLA	Substituce báze, delece
MXD Yansena (MCDJ)	X21.221.3	FROM	PTHR,	Vyměňte základnu

* V závorce jsou symboly lokusu; AD - autosomální dominantní; AR je autosomální recesivní.

Spondyloepifysiální dysplázie

Spondiloepifizialnye dysplazie (DMS) zahrnují heterogenní skupinu onemocnění s autosomálně dominantní dědičnosti charakterizovaných abnormálním vývojem osového skeletu a těžkých změnách epifýz dlouhých kostí, což často vede nanismu. Často klinicky obtížné SED nastat, doprovázené zkrácení těla a v menší míře končetin.

Ve formách SED, které se projevují v pozdějším věku, je fenotyp často velmi málo změněný a nemusí se klinicky objevit až do dospívání, kdy se vyvine závažná osteoartritida. Deformace bederní páteře se může projevovat zúžením meziobratlových disků, platipondylie a nevýznamné kyfoskolóze. Také existují anomálie epifýz v periferních kloubech a časné degenerativní změny v nich. Nejvíce konstantní známkou poškození periferních kloubů je zploštění kloubních povrchů kotníků a kolenních kloubů, stejně jako zploštění interkondylární drážky stehenní kosti. Často existují anomálie hlavy a krku stehenní kosti s vývojem osteoartrózy kyčelního kloubu, který se projevuje v dospívání.

Vzhledem k tomu, že kolagen typu II - hlavní složka ECM hyalinní chrupavky bylo navrženo, že příčina EDS kóduje genový COL1A,. První popis genetické spojení mezi fenotypem předčasného osteoartritidy spojené s pozdní manifestech SED a prokolagenu typu II, gen COL ₂ A, se vztahuje na 1989 a 1990 poprvé zaznamenána mutace COL ₂ A, s příbuznými s časnou osteoartritidou spojené s koncem manifest SED , se týkal nahrazení báze Arg519> Cys. K dnešnímu dni byly identifikovány čtyři rodiny s podobnými mutacemi. Členové jiných rodin s počátkem OA a snadno tekoucí EDS zjištěna substituce bází Arg75> Cys, ačkoli SED-fenotyp u členů této skupiny není podobný fenotypu rodiny s náhradou argininu na cystein v poloze 519. Zástupci rodin s EDS také nalézt další mutace COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et al (1994) používá, termín „typ 11 kollagenopatii“ popisovat dědičná onemocnění chrupavky primární mutace typu II prokolagen genu COL1A.

Klasická forma syndromu Stickler

To bylo poprvé popsáno v roce 1965 GB Stickler a co-autory, kdo nazval to dědičná artro-oftalmopatie. Popsaný CZ Sticklerův syndrom charakterizován lézí orgánu vidění a těžkou degenerativní onemocnění kloubů, které se obvykle vyskytuje v třetím nebo čtvrtém dekádě života. Jedná se o autosomálně dominantní onemocnění, jehož prevalence je přibližně 1/1000 novorozenců. Klinický obraz nemoci zahrnuje krátkozrakost, progresivní hluchota, rozštěp patra, mandibulární hypoplazie (Pierre-Robin anomálií) a hypoplazie epiphyses. V novorozeneckém období, X-ray u pacientů s Sticklerův syndrom vykazují zvýšenou epifýzy, zejména proximální stehenní kosti a distální tibie. V procesu růstu vývoje dysplazie epifýzy, která se projevuje tím, nepravidelné epifýzy osifikace a následných degenerativních změn.

Vzhledem k tomu, COL ₂ A, je vyjádřeno v kloubní chrupavky, a sklivce oční bulvy, při patologii tohoto genu Stickler syndrom spojený vzhled. Nicméně, průzkum několika rodin s Sticklerův syndrom ukázala, že ne všechny rodiny nemoc je spojena s COL ₂ A. Tato forma onemocnění zvané typu I Sticklerův syndrom (symbol STL1 lokusu).

Spektrum klinických projevů syndromu Stickler se značně liší, v současné době bylo zjištěno několik fenotypů. Mezi nimi je Wagnerův syndrom, který se vyznačuje převahou porážky oční bulvy; OA u Wagnerova syndromu se ve skutečnosti nevyvíjí, přestože se u pacientů objeví mutace genu COL ₂ A (substituce Gly67> Asp base). Zůstává nejasné, proč taková mutace COL kompromisuje pouze funkci sklivce a neovlivňuje hyalinní chrupavku.

Další formou syndromu Stickler je tzv. Holandská varianta; je charakterizován všemi klasickými projevy syndromu s výjimkou poškození organu vidění. HG Brunner et al (1994) ukázal, že holandský Sticklerův syndrom fenotyp spojený s mutací genu COL, A ₂ : dominantní mutace je delece 54 párů bází a následně delecí exonu M.Sirko-Osadsa et al (1998) uvádí novou rodinu popsáno nesouvisí s předchozími autory, s podobnou fenotypem a genové mutace COL, a ₂ (vypuštění 27 párů bází), který podporuje datové HG Brunner et al (1994). Tato varianta se nazývá II typ syndromu Stickler (symbol lokusu STL1).

Nedávno bylo nalezeno třetí místo syndromu Stickler u členů rodiny s patologickými sklivci a sítnicí, které se fenotypicky významně liší od změn pozorovaných v "klasické" verzi syndromu. Zástupci této rodiny našli mutaci genu COL2A | (substituce bází Gly97> Val). Samozřejmě, abychom potvrdili zjištění AJ Richards a spoluautorů, jsou zapotřebí nové popisy případů takového fenotypu a genotypu syndromu Stickler.

Dlouho se diskutovalo o problematice nosologického spojení Marshallova syndromu a klasické verze syndromu Sticklera. Nyní Marshall syndrom je klasifikován jako samostatný fenotyp zejména díky výraznější deformaci obličejového skeletu, i když porážka periferních kloubů je podobný tomu, který dosahuje typu I Sticklerův syndrom. Při Marshallově syndromu začíná osteoartróza kolenních kloubů a lumbosakrální páteře po 30 letech. Příčinou syndromu je mutace genu kolagenu IX typu COL _n A1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMTD

Tento fenotyp byl popsán v holandské rodiny jehož členové degenerativní změny v kloubech, připomínající osteoartritidy se objeví v období dospívání a především ovlivňuje, kyčle, kolena, loktů a ramenních kloubů; také zjištěno, charakteristických rysů tváře, zvýšená bederní lordózy, zvýšení interfalangeální klouby, ztráta sluchu, nicméně, neodhalilo žádné anomálie orgán zraku (Vikkula M. A kol., 1995). Výzkumní pracovníci zjistili, mutaci genu kódujícího ₂ -řetězci kolagenu typu II KOL ,, A ₂.

Dysplázie Průjem

Je charakterizováno zkrácením kmene a končetin, zploštěním obličeje a zadní části nosu, exophthalmosem a těžkou anomálií kloubů. U pacientů s Kninovým syndromem se klouby, obvykle velké od narození, stále zvyšují v dětství a rané dospívání. Oni také často mohou rozpoznat krátkozrakost, ztrátu sluchu, rozštěp patra, klíšťata; u většiny pacientů dochází k časným závažným degenerativním změnám, zejména v kolenech a kyčelních kloubech. Na rentgenogramech páteře je zjištěno zploštění a značné prodloužení vertebrálních těl, platipondylia. Dlouhé tubulární kosti se deformují jako činka, osifikace epifýz je zpomalena. V kloubech rukou jsou epifyzy zploštělé a spoje kloubů jsou zúžené. Kloubní chrupavka je měkká, její elasticita je snížena; histologicky, velké cysty (příznak "švýcarského sýra"). Příčinou syndromu Knyst je mutace genu prokolagenu II typu COb2A1.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Více epifysiálních dysplasií (MED)

Heterogenní skupina onemocnění charakterizovaných abnormální vývoj růstové ploténky dlouhých kostí, stejně jako prvních (projevuje dětství) závažné osteoartritidy, že má vliv na axiální a periferní klouby (obvykle kolena, kyčle, ramena a klouby rukou). Klinicky DER projevuje bolest a ztuhlost v kloubech, změny v chůzi. Pacienti s DER také vykazují minimální změny v páteři (různého stupně zploštění těl obratlů), někdy řetězec intaktní. To je také charakterizován tím, pacientů malého vzrůstu, i když trpasličí vzrůst je vzácná. Výhřez není ovlivněn. DER zahrnují několik možností, jako je například Fairbanks a žebrování fenotypu.

MEDs jsou zděděny v autozomálně dominantním typu s různým stupněm proniknutí. Vzhledem k tomu, punc DER anomálie epifýzy růstové destičky, bylo navrženo, že příčinou těchto genů je vadný kódování dysplazie makromolekul chrupavka růstové desky. Ukázalo se, že alespoň tři lokusy jsou spojeny s fenotypem DER. Výzkum E.J. Weaver et al (1993), JT Hecht a spolupracovníci (1992) vyloučeny z „viníka“ Der genů kolageny typů II a VI, core proteinu proteoglykanů a spojky chrupavka proteinu. JT Hecht a spolupracovníci (1993), R. Oehelmann et al (1994) zjistili, přidružení mezi DER a k ní syndrom psevdoahondroplazii a pericentromeric oblasti chromozomu 19 klinicky blízko. Následné studie identifikovaly mutaci v genu, který kóduje protein chrupavky oligomerní matrice (OMPH) u tří pacientů s EDR (symbol EDM1 lokusu). Vzhledem k tomu, všechny tři mutace došlo v oblasti genu kódujícího domény OMPH vápník vázající pravděpodobně je funkce vápník vázající tohoto proteinu je nezbytná pro normální vývoj růstu chrupavky desky.

MD Briggs et al (1994) uvádí rodinu Holland, DER-fenotyp, který byl spojen s částí chromozómu 1, který zahrnuje jeden z genů typu IX kolagenu COL1A1 (EDM lokus symbol ₂ ). Je pozoruhodné, že pozorovaná mutace byl první důkaz role kolagenu typu IX je lokalizován na povrchu kolagenových fibril II, v udržování integrity hyalinní chrupavky. Deere M. Et al (1995) ukázal, že fenotyp Fairbanks geneticky není spojena s žádným lokusu EDM ,, bez lokusu EDM ₂, který potvrdil heterogenitu DER.

Metafyzická chondrodysplázie (MHD)

Heterogenní (popsáno více než 150 druhů) skupinu dědičných poruch hyalinní chrupavky, která se klinicky projevuje brzy osteoartrózy. MCH jsou charakterizovány změnami metafýzových kostí. Klinicky se projevují malý vzrůst, krátké nohy, zakřivení bérce, „kachna“ chůze. Také u pacientů s MHD vykazují známky zapojení jiných systémů (např imunitních a trávicích). Pozorovaná dezorganizace růstové ploténky chrupavky, která histologicky patrné shluky množil a hypertrofické chondrocyty, obklopen zesíleným přepážkami a dezorganizovaným matricí a penetrace nekaltsifitsirovannogo chrupavky v subchondrální kosti.

Syndromy Jansen, Schmid a McCusick jsou nejlépe studované MHD. Jsou podobné ve vlastnostech skeletálních anomálií, ale liší se závažností (syndrom Jansenův syndrom - McKusickův syndrom - Schmidův syndrom). Nejběžnější je Schmidův syndrom (symbol MCDS lokusu), který se dědí autosomálním dominantním typem. Radiograficky syndrom projevující coxa vara, zkrácení a zakřivení trubkových kostí, deformace kalisních metafýzy (vyjádřeno více proximálně než distálního femuru). Nejvíce výrazné změny jsou pozorovány u růstových destiček dlouhých tubulárních kostí.

Nejméně 17 různých mutací genu kolagenu typu X je popsáno u pacientů se Schmidovým syndromem. Typ kolagenu X je exprimován v hypertrofovaných chondrocytech růstových destiček a pravděpodobně se podílí na osifikačních procesech. Mutace genu COb2A1 kódujícího kolagen X je tedy nejpravděpodobnější příčinou Schmidova syndromu.

Děti s Jansenovým syndromem mají hyperkalcemii, stejně jako zvýšenou hladinu fosfátu v moči, pokles hladiny parathormonu (PG) a PG-spojeného peptidu. S jeho anomálií pravděpodobně vznikl syndrom Jansen. V roce 1994 AS Karaplis a spoluautoři publikovali výsledky původní studie. Poté, co je gen, který kóduje PG-spojený peptid v kmenových buňkách myších embryí, je zničen, myši s nedostatkem této alely zemřou bezprostředně po porodu. Měli anomálii ve vývoji subchondrální kosti, porušení růstu chrupavky a poklesu množení chondrocytů. V roce 1995 E. Schipani a spoluautoři hlásili heterozygotní mutaci genu PG-spojeného peptidového receptoru u pacienta se syndromem Jansen. Tato mutace spočívala v nahrazení báze Gys223> Arg, což vedlo k akumulaci cAMP; to znamená, že aminokyselina histidin v poloze 223 hraje rozhodující roli při přenosu signálu. Později E. Schipani a spoluautoři (1996) uváděli tři další pacienty s Jansenovým syndromem, z nichž dva měli podobnou mutaci a třetí měli substituci TruA10> Pro .

Primární generalizovaná osteoartritida 

Nejčastější formou dědičné primární generalizované osteoartritidy je osteoartritida (Afrika Mining Partnership), který byl poprvé popsán jako samostatný nosology JH Kellgren R. Moore a v roce 1952 klinických primárně generalizovaných osteoartritida charakteristický vzhled Bouchard uzlin a heberden, polyartikulární léze. Primární generalizované osteoartróza je charakteristický rychlý nástup osteoartrózy a rychlé projev jeho progrese. Radiograficky primární generalizované osteoartritida neliší od non-dědičné osteoartrózy. Navzdory tomu, že otázka etiopatogenezi primárně generalizovaných osteoartritidy je stále diskutována, studie ukázaly významnou roli genetická predispozice výskyt a progresi primárně generalizovaných osteoartrózy.

Takže, JH Kellgren et al (1963) zjistili, Busharai heberden uzly v 36% mužských příbuzných a 49% ženského pohlaví, přičemž tato čísla, respektive 17 a 26% v obecné populaci. U osob s primární generalizovanou osteoartrózou je častěji detekován haplotyp HLA A1B8 a izoforma alfa-antitrypsinu MZ. V klasické studii dvojčat TD Spector a spolupracovníků (1996) provádí rentgen kolena a klouby rukou ve 130 jednolůžkových a 120 dvoulůžkových dizygotických žen na přítomnost změn charakteristických osteoartrózy. Bylo zjištěno, že označení rejstříku radiografické důkazy o osteoartrózy všechny lokality byl 2-krát vyšší u jednovaječných dvojčat ve srovnání s Dvouvaječná a genetické faktory přispívají v rozmezí od 40 do 70%. Studie nodulární osteoartritida provedena GD Wright et al (1997) prokázali, časný nástup onemocnění, závažnosti a vysoké negativní korelace mezi věkem nástupu choroby ve věku pacientů a jejich rodičů početí.

Z krystalů spojených artropatií má ukládání krystalů kyseliny močové a krystalů obsahujících vápník do kloubní dutiny rodovou predispozici.

Dědičná krevní skupina spojená s artropatií (podle Williams, C. J. A Jimenez SA, 1999)

Nemoc	Locus	Typ dědičnosti	Mutovaný gen	Typ mutace
Dna (HPRT) *	Xq27	Souvisí s chromozomem X	HPRT1	Substituce báze, delece
Dna (PRPS)	Xq22-q24	Souvisí s chromozomem X	PRPS1	Vyměňte základnu
Primární pyrofosfátová artropatie (CCAL1)	5r15.1-r15.2	FROM	?	?
Pyrofosfátová artropatie spojená s časným nástupem 0A (CCAL2)	8q	FROM	?	?

* V závorce jsou symboly lokusu; AD je autozomálně dominantní.

V roce 1958 prezentoval D. Zintann S. Sitaj klinické popisy patologie, kterou nazývali "chondrokalcinóza" u 27 pacientů. Většina pacientů patřila k pěti rodinám, což naznačilo dědičnou složku v etiopatogenezi nemoci. Později D. McCarty a JL Hollander (1961) hlásili dva pacienty, kteří podezření na dnu s deponováním nestálých krystalů v kloubní dutině. Rentgenové vyšetření odhalilo abnormální kalcifikaci hyalinní chrupavky mnoha kloubů.

Radiograficky pyrofosforečnan onemocnění dihydrát krystal ukládání pyrofosforečnanu vápenatého, artropatie nebo podobá sporadické OA, však často postihuje klouby, není typické pro konvenční formy osteoartrozaa (např metakarpofalangeálního, navikulární paprsek, čéška-femorální koleno Division). Když pyrofosfát arthropathy často tvořeny subchondrální kosti cysty. I když ve většině případů chondrokalcinóza nastat před projevením sekundární osteoartrózy, onemocnění, u některých jedinců může začínat jako idiopatická osteoartrózy, která je doprovázena poruchami metabolismu (hemochromatóza, hyperparatyreózy, gipomagnezemiya et al.).

S největší pravděpodobností, strukturální změny kloubní chrupavky ECM vyvolání ukládání krystalů pyrofosforečnanu vápenatého, dihydrátu. AO Bjelle (1972, 1981) zjistili, ve středním pásmu matricového rodiny kloubní chrupavky ze Švédska s pyrofosfát poklesem artropatie obsahu kolagenu a fragmentaci kolagenových vláken. Vzhledem k tomu, tyto stránky neobsahovaly krystaly, autoři navrhli, že popsaná matrice anomálie může predisponovat k rozvoji jejich ukládání a degenerativní změny v kloubech. Na studium sporadických případů pyrofosforečnan artropatie K. Ishikawa et al (1989), I. Masuda et al (1991), která byla uzavřena, že příčinou chondrokalcinóza je mutace genů kódujících proteiny ECM. CJWilliams et al (1993), AJ Reginato et al (1994) zjistili, heterozygotní mutace KOL ₂ A, (výměna báze Argl5> Cys) členy velké rodiny s klinickým fenotypem těžké časné osteoartritidy s ankilozirovaniya, pozdní nástup spondiloepifizialnoy dysplazie a chondrokalcinóza hyalinní a vláknitý chrupavka. Nicméně se ukázalo, že členové této rodiny chondrokalcinózou nosil sekundární charakter ve vztahu k OA.

Také bylo navrženo, že tvorba krystalů je podporována anorganickými složkami ECM. Například chondrokalcinóza gipomagnezemiya způsobí vývoj inhibicí enzymu pyrofosfatáza, což zase snižuje rozpouštění krystalů. V synoviální tekutině pacientů s pyrofosfátovou artropatií byl nalezen zvýšený obsah anorganických fosfátů. Toto a další pozorování umožnily naznačit, že u pacientů s pyrofosfátovou artropatií dochází k lokálnímu narušení metabolismu pyrofosforečnanů. Popsaný enzym nukleosidtrifosfátu-pirofosfogidrolaza, který se může podílet na tvorbě pyrofosforečnanu krystalů v oblasti jejich ložisek v videorekordéru. V ojedinělých případech, pyrofosfát artropatie pozorován zvýšený obsah enzymu, ale familiární formy onemocnění, abnormality nebyly pozorovány (Ryan LM et al., 1986). Nicméně, když kultivované fibroblasty a lymfoblasty pacientů s familiární pyrofosfát artropatie zjištěno zvýšené hladiny anorganického fosfátu, který také podporuje hypotézu o roli místních poruch metabolismu pyrofosfáty v patogenezi onemocnění.

V posledních letech byly učiněny pokusy k určení genů, „vinen“ na vzniku rodinných případů pyrofosforečnan artropatie. Takže, analýza genetického materiálu získaného z členů velké rodiny s pyrofosfát artropatie (Maine, USA), ve které chondrokalcinóza vyvinut sekundární až těžkou rychle progresivní osteoartritida nedisplasticheskomu, vyloučit spojení s nemocí locus COL ₂. Nicméně autoři této studie zjistily asociaci mezi studovaného fenotyp pyrofosforečnanu artropatie a lokusu, který se nachází na dlouhém rameni chromozomu 8 (locus symbol SSAL). AG Hughes et al (1995) zjistili, přidružení mezi fenotyp primárního chondrokalcinózou v rodině z Velké Británie a locus CCAL1 ,, který je lokalizován na krátkém raménku chromozomu 5 v oblasti 5r15. Soubor CJ Williams et al (1996), CCAL1 místa v rodinných příslušníků od Argentině pyrofosforečnan artropatie několik lokalizovaných proximálně, než v předchozím případě - v 5r15.1 regionu. Podobný genotyp byl nalezen u členů rodiny z Francie.

To znamená, že údaje popsané studie ukazují, že forma familiární pyrofosforečnanu artropatie představuje klinicky a geneticky heterogenní onemocnění způsobené mutacemi mohou sloužit alespoň tři různé geny.