Idiopatická fibrotizující alveolitida: příčiny a patogeneze

Příčiny idiopatické fibrotické alveolitidy

Příčiny idiopatické fibrózní alveolitidy nebyly plně prokázány. V současné době se diskutuje o následujících možných etiologických faktorech:

• virové infekce - tzv. Latentní, "pomalé" viry, především virus hepatitidy C a virus lidské imunodeficience. Předpokládá se také možná role adenovirů, viru Epstein-Barr (Egan, 1995). Existuje názor o dvojí roli virů ve vývoji idiopatické fibrotizující alveolitida - viry jsou primární spouští poškození plicní tkáně a kromě toho, že je replikace viru v již poškozené tkáně, která se přirozeně přispívá k progresi onemocnění. Je také zjištěno, že viry interagují s geny, které regulují buněčný růst a tak stimulují produkci kolagenu, tvorbu fibrooocytů. Viry mohou také zvyšovat již existující chronický zánět;
• životního prostředí a pracovní faktory - existují důkazy o komunikační idiopatické fibrotizující alveolitida s prodlouženou pracovní vystavení prachu dřeva a kovu, mosazi, olova, oceli, některé typy anorganického prachu - azbest, křemičitan. Etiologická úloha agresivních etiologických faktorů není vyloučena. Mělo by však být zdůrazněno, že výše uvedené odborné faktory způsobují pneumokoniózu, a ve vztahu k akutní intersticiální pneumonie lze pravděpodobně považovat za výchozí (spouštěcí) faktory;
• Genetická predispozice - role tohoto faktoru je potvrzena přítomností familiárních forem onemocnění. Předpokládá se, že základ pro genetickou predispozicí k akutní intersticiální pneumonitida je dědičná polymorfismus genů kódujících proteiny zapojené do zpracování a prezentatsiiantigenov T lymfocytů. V posledních letech se ve vývoji idiopatické fibrotizující alveolitida velkou roli genetické vady - nedostatek a1-antitrypsinu (to podporuje mezhalveolyarnyh oddíly degradace, intersticiální tkáně, vývoj plicního emfyzému), a snížení T-supresorové funkce T-lymfocytů (který podporuje rozvoj autoimunitní reakce).

Patogeneze idiopatické fibrotizující alveolitidy

Hlavní patologické procesy vyskytující se v idiopatické fibrotické alveolitidě jsou difúzní záněty intersticiálního plicního tkáně a následný vývoj intenzivního a rozšířeného fibrotického procesu.

Intersticiální plicní tkáň - pojivové matrice alveolární stěny skládající se převážně z kolagenu typu I a je obklopen epiteliální a endoteliální bazální membrány. Alveolární stěny jsou společné pro dvě sousední alveoly, alveolární epitel pokrývá stěnu ze dvou stran. Mezi dvěma vrstvami je epiteliální výstelka intersticia, které jsou uspořádány svazky kolagenu, retikula a elastických vláken a buněk - histiocyty, lymfocyty, polymorfonukleárních leukocytů, fibroblastů a síť krevních kapilár. Alveolární epitel a endotelové kapilary leží na bazální membráně.

V současné době jsou známy následující hlavní patogenetické faktory idiopatické fibrotizující alveolitidy.

Vývoj perzistentních autoimunitních procesů v plicním intersticiu

Pod vlivem neznámého etiologického faktoru na buněčné membrány alveol a intersticiální plicní tkáně dochází k expresi antigenu. Následující mohou sloužit jako autoantigeny:

• protein bílkovin plic s hmotností 70-90 kDa. Lokalizuje se na epiteliálních buňkách alveol, zejména na alveolocytech typu 2;
• nativní kolagen.

Pro autoantigeny se produkují protilátky. U 80% pacientů s idiopatickou fibrozující alveolitidou jsou v krvi detekovány autoprotilátky k proteinu plicního tkáně a typů kolagenu I, P, III a IV. Dále se v plicích vytvoří imunitní komplexy (autoantigeny + autoprotilátky), v plicním interstitiu se rozvíjí imunitně-zánětlivý proces a získává přetrvávající tok.

Proliferace a aktivace alveolárních makrofágů

V současné době se alveolární makrofág považuje za centrální buňku zánětu. Alveolární makrofágy jsou aktivovány imunitními komplexy a mají následující úlohu při vývoji idiopatické fibrotické alveolitidy;

• aktivně podílet na vývoji zánětu plic intersticiální tkáně, produkující interleukin-1 a chemoatraktant pro neutrofily, což způsobuje jejich hromadění a nárůst aktivity, stejně jako přidělování leukotrienu B4, který má výrazné prozánětlivé účinky;
• podporují růst a proliferaci fibroblastů a dalších mezenchymálních buněk, vývoj fibrózy v intersticiální plicní tkáni. Alveolární makrofágy uvolňují růstové faktory (trombocyty, růstový faktor podobný inzulínu, transformující růstový faktor) a fibronektin. Pod vlivem růstových faktorů dochází k aktivaci a proliferaci fibroblastů, fibronektin má chemotaktický účinek na fibroblasty. Aktivované fibroblasty intenzivně syntetizují kolagenovou matrici, elastin, inhibitor proteolytických enzymů a způsobují tak vznik fibrózy;
• Izolujte kyslíkové radikály, které mají škodlivý účinek na plicní parenchym.

Aktivace a proliferace neutrofilních leukocytů, eozinofilů, žírných buněk

Kromě aktivace alveolárních makrofágů, aktivace a proliferace dalších buněk, které hrají důležitou roli v patogenezi testu ELISA:

• aktivaci neutrofilních leukocytů - neutrofily se hromadí v alveolárních sept, se přímo do plicních sklípků, jsou považovány za hlavní efektorové buňky v akutní intersticiální pneumonii. Neutrofily uvolňují řadu škodlivých faktorů - proteázy (kolagenasa, elastáza), kyslíkové radikály;
• eosinofilní aktivace - doprovázeno uvolněním celé řady látek, které mají vliv na poškození a prozánětlivých; (leukotrieny, proteázy, kyslíkových radikálů, eosinofilní kationický protein, velký bazického proteinu, a další).
• akumulace a aktivace žírných buněk - v oblastech fibrózy se počet žírných buněk dramaticky zvyšuje, což svědčí o jejich roli ve fibrose; Navíc mastocyty degranuliruyut a vylučují řadu mediátorů zánětu - leukotrieny, histamin, prozánětlivé prostaglandiny atd.

Poškození epiteliálních alveolárních buněk

Práce Adamsona a kol. (1991) zjistili, že poškození buněk alveolárního epitelu podporuje rozvoj podkladového pojivového tkání a intersticiální fibrózy. To je způsobeno tím, že spolu s poškození alveolocytes jít regeneraci a regenerační epitelové buňky, především alveolocytes typ 2 vyrábět fibrozogennye faktory: transformační růstový faktor, faktor nádorové nekrózy ..

Zapojení lymfocytů do vývoje a progrese onemocnění

Lymfocyty se účastní patogeneze následovně:

• rozvíjí se nerovnováha poměru pomocníků T a T-supresorů s výrazným snížením aktivity těchto látek. V důsledku toho se aktivují T-lymfocyty a pomocné látky a B-lymfocyty a v důsledku toho se vytvářejí příznivé podmínky pro produkci autoprotilátek a vývoj autoimunitních reakcí;
• cytotoxické T-lymfocyty jsou významně aktivovány; tvoří se z klidových prekurzorů T-buněk působením interleukinu-2, produkovaného T-pomocnými buňkami a diferenciačním faktorem T-buněk. Aktivované cytotoxické T-lymfocyty přímo interagují s autoantigeny v intersticiálním tkáni, podporují zánětlivý proces a stimulují vývoj fibrózy. Gama-interferon produkovaný T-lymfocyty také aktivuje makrofágy, jejichž úloha při vývoji ELISA je zmíněna výše;
• úloha lymfocytů ve vývoji plicní fibrózy se zvyšuje. Obvykle lymfocyty uvolňují migrační inhibiční faktor, který inhibuje syntézu kolagenu o 30-40%. U ELISA je produkce tohoto faktoru významně snížena nebo úplně přerušena. Spolu s tím lymfocyty produkují velké množství lymfokinů, které podporují proliferaci fibroblastů a aktivují schopnost alveolárních makrofágů syntetizovat kolagen.

Porušení v systému "proteolytická aktivita - antiproteolýza"

Pro idiopatickou fibrozující alveolitidu je charakteristická vysoká aktivita proteolytických enzymů. Zdrojem proteáz jsou především neutrofily - uvolňují kolagen, štěpí kolagen a elastasu. Kolagenolytická aktivita je také obsažena v buňkách účastnících se procesu fibrosy - alveolárních makrofágů, monocytů, fibroblastů, eozinofilů. Intenzivní degradace kolagenu, primárně pod vlivem neutrofilní kolagenázy, stimuluje zvýšenou resyntézu patologického kolagenu v plicní intersticiální tkáni. Antiproteoliticheskaya systém je schopen inaktivovat vysoké hladiny proteáz, zejména kolagenázy, navíc, že inhibiční účinek a1-antitrypsinu zaměřen především na elastázy, a v mnohem menší míře - kolagenázou.

V důsledku nerovnováhy v systému proteázy a antiproteázy se vytváří podmínky pro štěpení kolagenu a ještě více pro vznik fibrózy v intersticiální plicní tkáni.

Aktivace peroxidace lipidů

Aktivace peroxidace lipidů (LPO) je extrémně charakteristická pro idiopatickou fibrozující alveolitidu. V důsledku intenzivního tvorby peroxidace lipidů volných kyslíkových radikálů, peroxidy, které mají škodlivý účinek na plicní tkáni, zvýšenou propustnost lysozomálních membrán a usnadňují výstup těchto proteolytických enzymů, stimulovat vývoj fibrózy. Spolu s aktivací LPO je významně snížena aktivita antioxidačního systému inhibujícího LPO.

V důsledku výše uvedených patogenetických faktorů se objevuje poškození a zánět epiteliálních a endotelových buněk plicního parenchymu, následované proliferací fibroblastů a vývojem fibrózy.

Patomorfologie

Moderní klasifikace Katzenstein (1994, 1998) identifikuje 4 morfologické formy:

1. Obvyklá intersticiální pneumonie - nejběžnější forma (90% všech případů idiopatické fibrotizující alveolitidy). V raných fázích patologického procesu je morfologická charakterizovaným edému, těžké infiltrací alveolárních stěn lymfocyty, monocyty, plazmatické buňky, eosinofily, a vzniku shluků fibroblastů syntetizujících kolagen. V pozdějších stadiích onemocnění v poškozeném alveolární zjištěno detritu protein, mucin, makrofágy, krystaly cholesterolu tvořen cystickou prodlouženou oblast pneumatického lemované krychlové alveolárního epitelu substituce nastane alveolocytes 1 alveolocytes diabetu 2. Typu. Normální plicního parenchymu je nahrazen fibrózní pojivové tkáně. Makroskopické vyšetření odhalí těsnění smrštění plicní tkáně a obrazem „kavitační“.
2. Desquamative intersticiální pneumonie - frekvence této formy je 5% u všech forem idiopatické fibrotizující alveolitidy. Vedoucím pathomorfologickým rysem této formy je přítomnost velkého množství alveolárních makrofágů v dutině alveol, alveoly jsou lemovány hyperplastickými alveolocyty typu 2. Mezhalveolyarnyh stěny infiltrován lymfocyty, eozinofily, fibroblasty, ale fibróza je vyjádřena méně intenzivní ve srovnání s jinými formami idiopatické fibrotizující alveolitida. Desquamative intersticiální pneumonie je charakterizována dobrou odezvou na léčbu glukokortikoidy, letalita nepřesahuje 25%.
3. Akutní intersticiální pneumonie - tato forma byla poprvé popsána Hammanem a Richem v roce 1935 a je to forma, která se obvykle nazývá jménem těchto výzkumníků (syndrom Hamman-Rich). Morfologické změny v této formě do určité míry jsou podobné obvyklé intersticiální formě (vyjádřeno zánětu a plicní intersticiální edém, difúzní alveolární poškození, proliferace alveolocytes typu 2, rozvoj intersticiální fibrózy). Nicméně onemocnění je charakterizováno závažným fulminantním průběhem, má velmi špatnou prognózu, letalita dosahuje 90%.
4. Nešpecifická intersticiální pneumonie / fibróza je popsána v roce 1994 společností Katzenstein a Fiorell a představuje 5% všech forem idiopatické fibrotizující alveolitidy. Tato forma je charakterizována homogenitou morfologického vzoru, intenzita zánětu a fibróza v plicním interstitiu je poměrně jednotná, tj. Jsou ve stejné fázi vývoje, na rozdíl od například nejběžnější forma idiopatické fibrotizující alveolitida, obvyklé intersticiální pneumonie, ve kterém je zánět dominuje v časných stádiích, později - intenzivní fibróza. Pravděpodobně v souvislosti s takovými morfologickými znaky je nespecifická intersticiální pneumonie charakterizována subakutním prouděním, u 80% pacientů je pozorována stabilizace nebo dokonce regrese patologického procesu, letalita je 11-17%.

Zevšeobecňovat morfologický obraz idiopatická fibrotizující alveolitida možné, jak je navrženo M. Ilkovich a Novikova LN (1998), změny v plicním parenchymu v této poruchy reprezentován jako tři vzájemně související kroky (fáze): intersticiální (méně alveolární) edém intersticiální zánět (alveolitida) a intersticiální fibróza, centrální člen alveolitida. Nejvýznamnější patologické změny detekovány v periferních (subpleural) plic.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]