Patogeneze zánětlivé myopatie

Přítomnost zánětlivých infiltrátů s dermatomyozitidou, polymyositidou a myozitidou s inkluzemi demonstruje především význam autoimunitních mechanismů v patogenezi těchto onemocnění. Studie antigenů HLA prokázaly, že pacienti s dermatomyozitidou a polymyositidou mají větší pravděpodobnost antigenu HLA-DR3 v nerovnovážném navázání na HLA-B8. Žádná z těchto onemocnění však nebyla schopna identifikovat antigen, který je dostatečně specifický, aby splňoval kritéria pro autoimunitní onemocnění.

Dermatomyozitida ukázalo závažné angiopatie intramuskulární nádoby s výraznou infiltraci B-lymfocytů a cévní stěny perimysium - ukládání imunoglobulinů a složka komplementu SOC. Složky membrána útoku komplex (MAC) komplementu C5b-9, může být detekována imunohistochemicky pomocí světelné a elektronové mikroskopie. Existují také makrofágy a cytotoxické T-lymfocyty, avšak v menším rozsahu. Tato data ukazují, že komplement-dependentní poškození zprostředkované intramuskulární kapiláry imunoglobuliny nebo imunitní komplexy a pravděpodobně vede ke snížení hustoty kapilár k vývoji ischémie mikroinfarkty a následné zánětlivé svalové léze. Dermatomyozitida (ale ne při polymyozitidu) detekováno lokální rozdíly v cytokinové aktivity při expresi studii byla signální transduktor a aktivátor transkripce (STAT 1 1). Koncentrace této sloučeniny je zvláště vysoká v atrofických perifázických svalových vláknech. Vzhledem k tomu, že je známo, že gama-interferon aktivuje STAT 1 in vitro, je možné, že se spolu s ischemií, způsobuje rozvoj patologických změn ve svalových vláknech perifastsikulyarnyh dermatomyozitida.

Když jsou polymyozitida, dermatomyozitida, na rozdíl od humorální imunitní mechanismy méně důležité, než buňky, a je hlavním cílem pro imunitní útok je endomysium, perimysium místo. Nedochází k odumření svalových vláken jsou obklopeny a infiltrovány CD8 ⁺ - cytotoxických lymfocytů, která podle zadání oligoclonality na receptory T-buněk. B lymfocyty, CD ⁺ lymfocyty a makrofágy jsou méně časté v postižených oblastech endomýzy. Tato data naznačují, že poškození svalových vláken s polymyositida zprostředkovanou cytotoxickými CD8 ⁺ lymfocyty, které rozpoznávají antigenní peptidy vázané na molekuly hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) I. Na povrchu svalových vláken. Jedním z mechanismů poškození svalových vláken cytotoxickými buňkami je izolace mediátoru perforinu. Ve studii svalových biopsií získaných od pacientů s polymyositidou a dermatomyozitida, za použití semikvantitativní PCR, imunohistochemie a konfokální laserovou mikroskopií bylo zjištěno, že téměř 50% CD8 ⁺ lymfocytů perforin orientace vektor směřující svalových vláken, s nimiž jsou tyto buňky jsou kontaktovány. Při dermatomyozitidě byl perforin v cytoplazmě zánětlivých T lymfocytů náhodněji orientován. To znamená, že interakce mezi antigenem na povrchu svalových vláken a receptorem T-buněk může vyvolat sekreci perforinu, který způsobuje poškození svalových vláken s polymyositidou.

Další možný mechanismus poškození svalových vláken je spojen s aktivací Fas, která iniciuje kaskádu programované buněčné smrti (apoptóza). Tento proces byl studován na třech pacientech s dermatomyositidou, pěti pacienty s polymyositidou, čtyřmi pacienty s MW a třemi pacienty s DMD (Duchenne muscular dystrophy). Fas nebyl detekován ve svalech kontrolní skupiny, ale byl nalezen ve svalových vláknech a zánětlivých buňkách ve všech čtyřech onemocněních. U polymyositidy a MB byla detekována Fas ve vyšším procentu svalových vláken než u dermatomyozitidy a MDC. Nicméně u polymyositidy a myositidy s inkluzemi ve vyšším procentu vlákna byla také zjištěna B12, která chrání buňky před apoptózou. To znamená, že potenciální citlivost na byl upevňovací indukované apoptózy může být dáno posílit ochranný účinek B12. Je třeba poznamenat, že v současné době neexistují žádné důkazy, že v svalových vláknech nebo zánětlivých buňkách vzniká kaskáda apoptózy v polymyositidě, dermatomyositidě nebo myositidě s inkluzemi.

Nekróza svalových vláken se vyskytuje u polymyositidy, ale má menší význam pro poškození nekukrotických vláken. V zónách nekrózy mohou převládat makrofágy, zatímco CD8 + lymfocyty jsou mnohem méně časté. Takže u polymyositidy může také dojít k humorálnímu imunitnímu procesu, při kterém poškození svalových vláken je zprostředkováno protilátkami a případně komplementem spíše než cytotoxickými T lymfocyty.

Antigen vyvolávající imunitní odpověď u polymyositidy je v současné době neznámý. Předpokládá se, že tyto nebo jiné viry mohou vyvolat provokativní úlohu, ale všechny pokusy izolovat specifické virové antigeny ze svalů v polymyositidě selhaly. Přesto existují náznaky, že viry se mohou stále podílet na zahájení autoimunitní reakce proti svalovým antigenům u předisponovaných jedinců. Zahrnutí do myozitidy s inkluzemi bylo nejprve identifikováno jako "myxovirové struktury", ale nebylo nalezeno následné potvrzení virového původu inkluzí nebo vláken s Mstrongem. Přesto s myositidou s vměšováním, jako s polymyositidou, mohou být viry odpovědné za zahájení "hostitelské" reakce vedoucí k poškození svalů.

Autoimunitní etiologie myositidy s inkluzí je považován za dominantní hypotéza, že vzhledem k povaze zánětlivých myopatií a klinické podobnosti s polymyozitidy. Nicméně, relativní odpor s imunosupresivní terapií a neočekávané přítomnost beta-amyloidu, spárované zkadeřená vlákna a hyperfosforylovaný tau protein, ve svalových vláknech ukazují, že patogeneze myositidy s vměstků může být podobná patogenezi Alzheimerovy choroby a že modifikovaný amyloidu metabolismus může být klíčovým faktorem v patogenezi. Nicméně, navzdory skutečnosti, že myositida s inkluzí - nejčastější myopatie starší, je vzácně pozorována kombinace Alzheimerovy choroby a myositis s začleňování. Kromě toho, když inkluze myositida nonnecrotizing vlákna infiltrována cytotoxických T-buněk se nacházejí v několikrát větší, než vlákna s kongofilní amyloidních vměstků. Kromě toho změny svalových inkluzí myositis nejsou zcela konkrétní - membránové váčky a vláknité inkluze popsaná s okulofaringealnoy dystrofií. Tak, autoimunitní reakce ještě vypadá více pravděpodobné, iniciační faktor vedoucí k poškození svalů než specifických poruch amyloidní metabolismu, které způsobují poškození neuronů u Alzheimerovy choroby.

Autoimunitní etiologie a potvrzuje spojení, přičemž v sedmi pacientů s MW nonnecrotizing vláken byly identifikovány, že vyjádřeny MHC-1 a byly infiltrovány CD8 + lymfocyty. Allele DR3 byla identifikována u všech sedmi pacientů. V jiné studii, je popsáno v omezenější použití VA a VB-rodiny receptory T-buněk ve svalech, ve srovnání s lymfocyty z periferní krve, což naznačuje, že místní selektivní naváděcí a proliferace T-lymfocytů v oblastech zánětu na myositidy s vměstků. Byla také zvýšená detekce paraproteinemie (22,8%) u pacientů s myositidou s inkluzemi. Nicméně, ve svalových vláknech myositida s vměstky představit mnoho složek amyloidních plaků charakteristických pro Alzheimerovu chorobu, který, samozřejmě, vyžaduje vysvětlení. Přímý přenos protein amyloidního prekurzorového proteinu genu v kultuře lidských normálních svalových vláken, může vést ke vzniku kongofilii, beta-amyloidu pozitivní vlákna a tubulo-vláknité inkluze jaderných. To naznačuje, že zvýšená exprese amyloidu může vyvolat patologickou kaskádu. Kromě toho se ukazuje, že většina proteinů akumulujících se v MW (včetně beta-amyloidu a proteinu tau) je přítomen na neuromuskulární synapse u lidí.

Hypotézy spojující vývojové myositida vměstky s autoimunitním procesem a metabolismus porušení amyloidu, se vzájemně nevylučují. Je možné, že autoimunitní reakce iniciuje chorobný proces, který se následně zvýšenou zvýšenou expresí amyloidu. Odpor většiny pacientů s myositis vměstků s imunosupresivní terapií nevylučuje a autoimunitní hypotéza, lze vysvětlit tím, že autoimunitní reakce začíná pouze patologické kaskády, včetně metabolické poruchy a obsahující amyloid, a dále se již dochází bez ohledu na imunologických procesů. Například, 75% vakuoly svalových vláken u pacientů s myositidy s vměstky obsahují inkluze, že skvrna na neuronální a inducibilní syntázy oxidu dusnatého a nitrotyrosinu. To ukazuje na možnost zvýšení produkce volných radikálů, které mohou hrát roli v patogenezi, avšak odolný proti imunosupresivní terapii. Oxidační stres může přispět k tvorbě mnohočetných delecí v mitochondriální DNA detekované ve myositidy s vměstků. I když budeme předpokládat, že patologický proces začíná reakce na antigen, neznámé povaze antigenu, aktivaci cytotoxických T-buněk, a nejasnost v otázce amyloidových depozit ukazují, že ani autoimunitní proces, nebo hypotéza nadměrná exprese samotného amyloidu nelze uspokojivě vysvětlit patogenezi myositidy s inkluzemi. Takže tyto hypotézy nemohou sloužit jako základ pro racionální volbu terapie pro tuto nemoc.

[1], [2], [3], [4], [5]