Co způsobuje cystickou fibrózu?

Příčinou cystické fibrózy - mutace cystické fibrózy transmembránový regulátor vodivosti ( CFTR), který se nachází ve střední části dlouhého ramene chromozomu 7. Genová mutace tajemství generovaného exokrinní žlázy nadměrně viskózní, což má za následek v patogenezi onemocnění. Bylo zjištěno více než 1000 různých variant mutací vedoucích k rozvoji onemocnění s různými stupni příznaků.

Mutace genu  v homozygotním stavu vedou k narušení syntézy proteinu, který tvoří kanál chloru v membránách epiteliálních buněk, který poskytuje pasivní transport chloridových iontů. V důsledku této patologie exokrinní žlázy vylučují viskózní tajemství s vysokou koncentrací elektrolytů a bílkovin.

Hlavní závažnost - léze bronchopulmonálního systému a pankreatu. Zapojení dýchacích cest je typický pro cystickou fibrózu, ale brzy změní plic obvykle dochází po 5-7 týdnech života dítěte ve formě hypertrofie bronchiální slizniční žlázy a pohárkových buněk hyperplazie. Mechanismus samočistícího průdušku byl přerušený, což podporuje množení patogenní mikroflóry a výskyt zánětu - bronchiolitidu a bronchitidu. Následně vyvinout slizniční edém, bronchospasmus a pokles v sekundárním průdušek, zvýšenou produkci viskózní bronchiální sekrety, postupné zhoršování mukociliární clearance - bludný kruh bronchiální obstrukcí.

V patogenezi gastrointestinálních poruch hrají hlavní roli sekreční poruchy snížení základu, obsahující vodu a elektrolyt, a zahušťovací složka pankreatické šťávy obstrukci s výtoky a stagnaci, což má za následek rozšíření výstupních kanálech žlázové tkáně atrofie a fibrózy. Vývoj těchto změn v pankreatu probíhá postupně a dosáhne fáze úplného zjizvení na 2-3 roky. Porušení dochází vylučování pankreatických enzymů (lipázy, amylázy a trypsinu) ve střevní dutiny.

Nejdříve příznakem střevní a hrozivé - mekonia ileus (obstrukce obstrukční terminálního ilea v důsledku hromadění viskózní mekonia), který se vyvíjí v důsledku pankreatickou nedostatečností a dysfunkce žláz tenkého střeva. Mekonium ileus, podle literatury, se objevují u 5-15% pacientů (průměrný 6,5%), je to považováno za znamení těžkých forem cystické fibrózy.

Změny v hepatobiliárním systému, obvykle dlouhodobě asymptomatické, jsou zaznamenány prakticky u všech pacientů v různých věkových kategoriích.

Co se stane při cystické fibróze?

Bronchopulmonální systém

Pohárné buňky a žlázy sliznice dýchacího traktu produkují velké množství sekrece. U cystické fibrózy je produkován tajemství vyznačuje vysokou viskozitou, což činí jeho hromadění v lumenu průdušek a průdušinek a jejich úplné nebo částečné obturaci. U cystické fibrózy u dětí, často v prvním roce života, v podobě světelných podmínek pro rozmnožování patogenních a oportunní bakterie. Mechanismy antimikrobiální ochranu, které obsahují aktivní mukociliární clearance, obvykle vydržet vnější patogenních činidel pro potlačení a prevenci rozvoje infekce, cystická fibróza jsou neudržitelný. Zvláště výrazně slabší mechanismy místní ochranu proti respiračním virové infekce, „Otevření brány“ pro penetraci patogenních mikroorganismů - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Akumulace viskózního hlenu jsou živnou půdou pro mikroorganismy a hnisavý zánět se vyvíjí jako výsledek jejich reprodukce. V souvislosti s porušením mukociliární clearance obstrukce se zvyšuje, což vede k vážení státu, více poškození tkáně a tvorbou bludného kruhu - „obstrukce infekce-zánětu“

Nejčastěji se jako první bakteriální agent, který infikuje dolních dýchacích cest se stane S. Aureus (většina z nich zaseté hlen z dětí s cystickou fibrózou, v prvních letech života). Později v patogenní mikroflóře se objevuje P. Aeruginosa. Když se u dětí mladších než 6 měsíců zjistí v sputu P. Aeruginosa a S. Aureus a jiné patogenní bakterie, je bezpečné mluvit o chronické kolonizaci dolních cest dýchacích cest dítěte těmito mikroorganismy. Progrese chronického infekčního procesu způsobeného P. Aeruginosa je obvykle doprovázena vážením příznaků dolních cest dýchacích s progresivním poškozením funkce plic. Část patogenů může být přeměněna na mukoidní (slizniční) formy, odolné vůči působení imunitní ochrany a antimikrobiální leukémie. S vývojem chronického infekčního procesu dolních cest dýchacích, P. Aeruginosa je téměř nemožné zcela vyloučit.

Na pozadí respirační virové infekce se pacienti s cystickou fibrózou často infikují H. Influenzae, což vede k závažným respiračním poruchám. Byla zvýšena úloha Burkholderia cepacia u léze dolních cest dýchacích u pacientů s cystickou fibrózou. Přibližně 1/3 pacientů s infekcí Burkholderia cepacia má časté exacerbace infekčního a zánětlivého procesu v bronchopulmonálním systému. Existuje takzvaný sera-syndrom, který se vyznačuje vývojem fulminantní pneumonie a septikémie (naznačuje špatnou prognózu). U jiných pacientů Burkholderia cepacia významně neovlivňuje průběh onemocnění. Přítomnost C. Cepacia v sputu svědčí o vysokém riziku superinfekce P. Aeruginosa, S. Aureus a H. Influenzae.

Příležitostně se ve sputu pacientů s cystickou fibrózou vyskytuje splavová mikroflóra, Klebsiella pneumonie, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia u spp. Spp., jejichž úloha v patogenezi cystické fibrózy nebyla plně zavedena.

Moucha infekce plic se také často vyvíjí u cystické fibrózy. Aspergillus fumigatus je nejzávažnější a klinicky jasný forma mykóza plic u cystické fibrózy - alergická bronchopulmonární aspergilóza, frekvence, která se mění od 0,6 do 11%. S předčasnou diagnózou a bez adekvátní léčby je houbová infekce komplikována tvorbou proximální bronchiektázy, která způsobuje rychlý nárůst závažnosti ventilačních poruch.

Podle S. Verhaeghe a kol. (2007), v plicní tkáni plodů s cystickou fibrózou se zvyšuje koncentrace prozánětlivých cytokinů, což svědčí o časném nástupu zánětlivých procesů předcházejících vzniku infekce. Imunologické poruchy jsou zhoršovány prodlouženou kolonizací dolního respiračního traktu P. Aeruginosa. V průběhu jejich reprodukce tyto mikroorganismy produkují virulence faktory:

• poškození epitelu dolních cest dýchacích;
• stimulace produkce zánětlivých mediátorů;
• zvýšení propustnosti kapilár;
• stimulující infiltraci leukocytů plicní tkáně.

Pankreasu

Pankreatické kanály mohou být ucpané sraženinami, které se často vyskytují před narozením dítěte. V důsledku pankreatických enzymů produkovaných acinárních buňkách nedosahují dvanáctníku, a po určité době, se hromadí a aktivovat v uzavřených kanálech, což způsobuje autolýzy pankreatické tkáně. Často již v prvním měsíci života slinivky vypadá jako shluk cyst a vaziva (tedy jiný název pro onemocnění - cystické fibrózy). Destrukce exokrinní pankreas porušována procesu trávení a vstřebávání (zejména tuků a bílkovin), rozpustný v tucích nedostatek vitaminu vyvíjí (A, D, E a K), v nepřítomnosti adekvátní léčby, což vede ke zpoždění fyzického vývoje dítěte. Za určitých genových mutací cystické fibrózy transmembránový regulátor vodivosti pankreatické změny se pomalu vytvoří, a jeho funkce je zachována po mnoho let.

Gastrointestinální trakt

Meconial ileus - okluze distálních částí tenkého střeva hustým a viskózním mekoniem. Jedná se o komplikaci cystické fibrózy, která se u novorozenců vyvine kvůli narušení přepravy sodíku, chloru a vody v tenkém střevě a často vede k jeho atrezii. Nadměrně nafouknutý obsah střevní stěny může prasknout a způsobit vznik mekonické peritonitidy (často se to děje před narozením dítěte).

Vylučování střevních žláz se zvýšenou viskozitou může společně s telaty pokrýt lumen střev u dětí i dospělých. Nejčastěji dochází k akutní, subakutní nebo chronické obstrukci vedoucí k rozvoji střevní obstrukce v distálních částech malých a proximálních částí tlustého střeva. Intestinální obstrukce u dětí s cystickou fibrózou je často způsobena intususcepcí tenkého střeva.

Gastroesofageální reflux u pacientů s cystickou fibrózou je často způsoben zpožděnou evakuací obsahu žaludku, zvýšenou produkcí kyseliny chlorovodíkové a poruchou motility žaludku. Vývoj gastroezofageálního refluxu je také usnadněn podáváním určitých léků. Snížení tónu dolního jícnového svěrače (teofylin, salbutamol) nebo určitých typů fyzioterapie. Opakované nebo trvalé odlévání obsahu žaludku do jícnu způsobuje vývoj esofagitidy různého stupně závažnosti, někdy i Barrettova jícnu. V případě vysokého gastroezofageálního refluxu je možná aspirace žaludečního obsahu a vznik aspirační pneumonie.

Kryty pokožky

Při cystické fibróze v sekretu potních žláz převyšuje obsah chloridu sodného normální hodnotu přibližně pětkrát. Takové změny funkce potních žláz lze zjistit již při narození dítěte, přetrvávají po celou dobu života pacienta. V horkém klimatu vede nadměrná ztráta chloridu sodného s potu k narušení metabolismu elektrolytů a metabolické alkalózy, což předurčuje tepelný šok.

Reprodukční systém

U pacientů s cystickou fibrózou u mužů v důsledku vrozené nepřítomnosti vzniká atrofie nebo obstrukce spermatického kordu primární azoospermii. Podobné anomálie struktury a fungování pohlavních žláz se nacházejí v některých mužů - heterozygotních nosičů mutací v cystické fibrózy transmembránový regulátor vodivosti.

Snížení plodnosti u žen je způsobeno zvýšením viskozity cervikálního děložního kanálu, který se odděluje, což ztěžuje migraci spermií z vagíny.