Co vyvolává hepatocelulární karcinom?
Naposledy posuzováno: 19.10.2021
Veškerý obsah iLive je lékařsky zkontrolován nebo zkontrolován, aby byla zajištěna co největší věcná přesnost.
Máme přísné pokyny pro získávání zdrojů a pouze odkaz na seriózní mediální stránky, akademické výzkumné instituce a, kdykoli je to možné, i klinicky ověřené studie. Všimněte si, že čísla v závorkách ([1], [2] atd.) Jsou odkazy na tyto studie, na které lze kliknout.
Pokud máte pocit, že některý z našich obsahů je nepřesný, neaktuální nebo jinak sporný, vyberte jej a stiskněte klávesu Ctrl + Enter.
Existuje mnoho karcinogenů, které mohou v experimentu způsobit nádory u zvířat, ale jejich úloha ve vývoji nádorů u lidí není stanovena. Takové karcinogeny zahrnují beta- dimethylaminoazobenzen (žlutá barva), nitrosaminy, aflatoxin a alkaloidy ragwortu.
Proces karcinogeneze od okamžiku zahájení až po progresi a rozvoj klinických projevů má mnoho fází. Karcinogen se váže na DNA s kovalentními vazbami. Vývoj rakoviny závisí na schopnosti hostitelských buněk opravit DNA nebo na toleranci k karcinogenezi.
Vztah s cirhózou jater
Cirhóza, bez ohledu na etiologii, může být považována za prekancerózní stav. Nodulární hyperplazie postupuje k rakovině. Dysplazie hepatocytů, která se projevuje zvýšením jejich velikosti, nukleárním polymorfismem a přítomností mnohobuněčných buněk, ovlivňuje skupiny buněk nebo celých uzlin a může představovat přechodnou fázi vývoje nádoru. Dysplazie se vyskytuje u 60% pacientů s hepatocelulárním karcinomem s cirhózou a pouze u 10% pacientů s hepatocelulárním karcinomem bez cirhózy. Při cirhóze s vysokou proliferační aktivitou hepatocytů existuje zvýšené riziko vzniku rakoviny jater. Kromě toho může být karcinogeneze spojena s genetickým defektem konkrétního klonu buněk.
Primární nádory jater
Benign |
Zhoubné | |
Hepatocelulární |
Adenoma |
Hepatocelulární karcinom Fibrolamelární karcinom Hepatoblastom |
Bilary |
Adenoma Cystadenoma Papilomatóza |
Holangiokarcinom Smíšený hepatocholangiocelulární karcinom Cystadenokarcinom |
Mesodermální |
Gemangiom |
Angiosarkom (hemangiendoteliom) epitelioidní hemangiendoteliom Sarkoma |
Ostatní |
Mesenchymální hamartom Lipoma Fibrómu |
Prevalence primární rakoviny jater ve světě
Zeměpisná oblast |
Frekvence na 100 000 mužů za rok |
Skupina 1 | |
Mozambik |
98,2 |
Čína |
17,0 |
Jižní Afrika |
14.2 |
Havaj |
7.2 |
Nigérie |
5.9 |
Singapur |
5.5 |
Ugandě |
5.5 |
Skupina 2 | |
Japonsko |
4.6 |
Dánsko |
3.4 |
Skupina 3 | |
Anglie a Wales |
3.0 |
USA |
2.7 |
Chile |
2.6 |
Švédsko |
2.6 |
Island |
2.5 |
Jamajka |
2.3 |
Puerto Rico |
2.1 |
Kolumbie |
2.0 |
Jugoslávie |
1.9 |
V jedné studii, která zahrnovala 1073 pacientů s hepatocelulárním karcinomem, mělo také cirhózu 658 (61,3%). U 30% afrických pacientů s hepatocelulárním karcinomem spojeným s hepatitidou B však chyběla cirhóza. Ve Velké Británii přibližně 30% pacientů s hepatocelulárním karcinomem nemělo cirhózu; průměrná délka života u této skupiny pacientů byla relativně vysoká.
Existují významné geografické rozdíly ve výskytu rakoviny u pacientů s cirhózou jater. Zvláště vysoká četnost této kombinace v Jižní Africe a Indonésii, kde se rakovina se vyvíjí více než 30% pacientů s cirhózou jater, zatímco v Indii, Velké Británii a Severní Americe, frekvence kombinace cirhózy a rakoviny jater je přibližně 10-20%.
Komunikace s viry
Při poškození virových jater se hepatocelulární karcinom vyvíjí na pozadí chronické hepatitidy a cirhózy. Téměř všichni pacienti s virovým hepatocelulárním karcinomem mají souběžnou cirhózu. Nekróza a zvýšená mitotická aktivita hepatocytů přispívají k rozvoji regeneračních míst, která za určitých podmínek vede k dysplázi hepatocytů ak rozvoji rakoviny. Přestože ve většině případů rakovině předchází regenerace uzlů a cirhóza, může se nádor také vyskytnout bez souběžné cirhózy. V takových případech je obdobou chronické hepatitidy slipy (způsobené zástupcem rodiny hepadnaviru poblíž viru hepatitidy B) nekróza a zánět nezbytnými podmínkami pro rozvoj rakoviny.
Komunikace s virem hepatitidy B
Podle světové statistiky je prevalence transportu HBV korelována s výskytem hepatocelulárního karcinomu. Nejvyšší výskyt hepatocelulárního karcinomu je zaznamenán v zemích s nejvyšším počtem nosičů HBV. Bylo prokázáno, že riziko hepatocelulárního karcinomu u nosičů HBV je vyšší než u populace. Při vývoji hepatocelulárního karcinomu byla prokázána etiologická role ostatních představitelů rodiny hepadnavirusů, například viru hepatitidy marmotů. HBV DNA se nachází v tkáni hepatocelulárního karcinomu.
Karcinogeneze je vícestupňový proces, ve kterém hraje roli jak virus, tak tělo hostitele. Konečným výsledkem tohoto procesu je dezorganizace a reorganizace DNA hepatocytů. U hepatitidy B je virus včleněn do chromozomální DNA hostitele, ale molekulární mechanismus karcinogenního účinku HBV zůstává nejasný. Integrace je doprovázena chromozomálními delecemi a translokacemi, které ovlivňují růst a diferenciaci buněk (inserční mutageneze). Delece však neodpovídají místům zabudování virové DNA a v 15% případů není rakovina virové genomové sekvence v nádorové tkáni detekována. Bylo prokázáno, že začlenění HBV DNA do hostitelského genomu není doprovázeno ani zvýšenou expresí jakéhokoliv konkrétního protoonkogenu nebo delece specifické oblasti genomu nesoucího potenciální anti-onkogen. Povaha integrace do genomu hostitelské buňky není konstantní a virový genom u různých pacientů se může integrovat do různých částí DNA nádorových buněk.
X-antigen HBV je považován za transaktivátor, který zvyšuje rychlost transkripce onkogenů.
Pre-S protein HBV povlaku se může akumulovat v toxických množstvích dostatečných pro vývoj nádoru. Zvýšená tvorba pre-S-proteinu HBV u transgenních myší vede k závažnému zánětu jater a regeneraci, následované vývojem nádorů. Nesprávná regulace exprese membránového proteinu HBV může vyplývat z integrace do DNA hostitelské buňky.
Integrace HBV-DNA vede k translokaci tumor supresorových genů na chromozómu 17. Tudíž, supresorové geny nádorů, jako je například p53 onkogenem na chromozomu 17, může hrát důležitou roli v HBV závislé gepatokantcerogeneze. Transformační růstový faktor a (TGF-a) je silně exprimován u 80% pacientů s hepatocelulárním karcinomem. Možná, že hraje roli kofaktora. Histochemické studie ukazují, že TGF-a je lokalizován ve stejných hepatocytech jako HBsAg, ale chybí v nádorových buňkách.
Největší hodnotou jako prekancerózní stav je chronická hepatitida B s výsledkem cirhózy. HBV vede k rozvoji rakoviny prostřednictvím integrace, transaktivace, mutací genů potlačujících nádor a zvýšení hladiny TGF-a.
U nosičů HBsAg infikovaných HDV je hepatocelulární karcinom méně častý, pravděpodobně kvůli inhibičnímu účinku na HDV.
Komunikace s virem hepatitidy C
Existuje jasná korelace mezi výskytem infekce HCV a prevalencí hepatocelulárního karcinomu. V Japonsku, většina pacientů s hepatocelulárním karcinomem detekován v séru anti-HCV protilátky, a asi polovina případů existují důkazy o historii krevní transfuze. Jasná korelace mezi výskytem hepatocelulárního karcinomu a HCV je také pozorována v Itálii, Španělsku, Jižní Africe a Spojených státech. Význam HCV ve vývoji hepatocelulárního karcinomu je malý v regionech endemických pro infekci HBV, například v Hongkongu. Výsledky epidemiologických studií byly ovlivněny zavedením přesnějších metod diagnostiky infekce HCV v praxi než metody první generace. Frekvence infekce HCV u hepatocelulárního karcinomu v Jižní Africe tak nebyla 46,1%, ale 19,5%. V USA, 43% pacientů s hepatocelulárního karcinomu (HBsAg negativní) detekci anti-HCV za použití zkušebních systémů generace II nebo HCV-RNA v séru a játrech. Zdá se, že HCV hraje důležitější etiologickou roli ve vývoji hepatocelulárního karcinomu než HBV. Incidence hepatocelulárního karcinomu u pacientů s anti-HCV je 4krát vyšší než u nosičů HBsAg. Vývoj hepatocelulárního karcinomu u HCV infekce nezávisí na genotypu viru.
Nízká incidence hepatocelulárního karcinomu v důsledku HCV ve Spojených státech ve srovnání s Japonskem je spojena s věkem pacientů. Hepatocelulární karcinom se vyvíjí pouze 10-29 let po infekci. V Japonsku se infekce HCV pravděpodobně vyskytovala hlavně v raném dětství, když byla injekčně aplikována pomocí nesterilních injekčních stříkaček. Američané byli infikováni hlavně v dospělosti (drogová závislost, krevní transfúze) a hepatocelulární karcinom neměl čas během života.
Na rozdíl od HBV je HCV RNA obsahující virus, nemá enzym reverzní transkriptázy a není schopen se integrovat do genomu hostitelské buňky. Vývoj hepatocelulárního karcinomu je nejasný; zjevně se vyskytuje na pozadí cirhózní transformace jater. Nicméně v nádoru a v okolní jaterní tkáni těchto pacientů může být zjištěn HCV genom.
Možná, že interakce HBV a HCV v vývoje hepatocelulárního karcinomu, stejně jako u pacientů s HCV a HBV koinfekcí (HBsAg-pozitivní), hepatocelulárního karcinomu vyvíjí častěji než u pacientů s přítomnosti pouze anti-HCV.
Nosičů HCV, stejně jako přenašeči HBV, by měl být prováděn test na HCC ultrazvukovým (US), a stanovení hladiny alfa-fetoproteinu (alfa-FP) v krevním séru.
Spojení s používáním alkoholu
V severní Evropě a severní Americe je riziko vzniku primárního hepatocelulárního karcinomu čtyřikrát vyšší u pacientů s alkoholismem, zejména u starších osob. Vždy vykazují známky cirhózy a samotný alkohol není jaterním karcinogenem.
Alkohol může být ko-karcinogen HBV. U pacientů s cirhózou jater komplikovanou hepatocelulárního karcinomu, často identifikaci markerů hepatitidy B stimulovány enzymové indukce alkoholu může zvýšit konverzi kokantserogenov do karcinogeny. Alkohol může také stimulovat karcinogenezi v důsledku inhibice imunity. Alkohol zpomaluje alkylaci DNA zprostředkovanou karcinogeny.
V hepatocelulárním karcinomu někdy pacienti s alkoholickou cirhózou mají zabudovanou DNA degenerované hepatocytární HBV-DNA. Hepatocelulární karcinom se však může vyvinout u osob s alkoholismem a za nepřítomnosti infekce HBV (současné nebo předchozí).
Mykotoxiny
Nejvyšší hodnotou mykotoxinů je aflatoxin produkovaný plísní Aspergillus flavis. To dává výrazný karcinogenní účinek u pstruha duhového, myší, morčat a opic. Existují mezidruhové rozdíly v citlivosti na karcinogenní účinek aflatoxinu. Aflatoxin a další toxické látky nacházející se ve formě se mohou snadno dostat do potravin, zejména arašídů (arašídů) a obilovin, zejména při skladování v tropických podmínkách.
V různých částech Afriky byla zjištěna pozitivní korelace mezi obsahem potravy aflatoxinu a výskytem hepatocelulárního karcinomu. Aflatoxin může působit jako kokarcinogen ve virové hepatitidě B.
Studie v Mozambiku, Jižní Africe a Číně identifikovaly mutace v p53 nádoru supresorovém genu, který byl spojen se zvýšeným obsahem aflatoxinu v potravinách. Ve Spojeném království, kde je pravděpodobnost vstupu aflatoxinu do potravy nízká, jsou tyto mutace vzácné u pacientů s maligními nádory jater.
Rasa a pohlaví
Důkaz o roli genetické predispozice k rozvoji hepatocelulárního karcinomu.
Celosvětově je hepatocelulární karcinom třikrát častější u mužů než u žen. To lze částečně vysvětlit vyšší frekvencí přepravy HBV u mužů. Je možné zvýšit expresi androgenových receptorů a potlačit estrogenní receptory na nádorových buňkách. Biologický význam tohoto jevu není znám.
Role dalších faktorů
Hepatocelulární karcinom zřídka komplikuje průběh autoimunitní chronické hepatitidy a cirhózy jater.
Spotřeba aflatoxinu a frekvence hepatocelulárního karcinomu
Země |
Terén |
Spotřeba aflatoxinu, ng / kg za den |
Četnost HCC na 100 tisíc lidí za rok |
Keňa |
Vysočina |
3.5 |
1.2 |
Thajsko |
Sonkla |
5.0 |
2.0 |
Svazijsko |
Stepa (vysoko nad hladinou moře) |
5.1 |
2.2 |
Keňa |
Hory střední výšky |
5.9 |
2.5 |
Svazijsko |
Steep (průměrná nadmořská výška) |
8.9 |
3.8 |
Keňa |
Nízké hory |
10,0 |
4.0 |
Svazijsko |
Upland z Lebomba |
15.4 |
4.3 |
Thajsko |
Ratburi |
45,6 |
6.0 |
Svazijsko |
Stepa (nízká nad hladinou moře) |
43.1 |
9.2 |
Mozambik |
Inhambane City |
222,4 |
13,0 |
U Wilsonovy choroby a primární biliární cirhózy je hepatocelulární karcinom také velmi vzácný.
Hepatocelulární karcinom je častou příčinou úmrtí u pacientů s hemochromatózou. Často se vyskytuje s nedostatkem alfa 1- antitrypsinu, glykogenózy typu I a pozdní kožní porfyrie.
Hepatocelulární karcinom může být komplikací masivní imunosupresivní léčby u pacientů s transplantovanou ledvinou.
Clonorhoz může být komplikován hepatocelulárním karcinomem a cholangiocelulárním karcinomem.
Vztah mezi schistosomiózou a rakovinou jater není stanoven.
V Africe a Japonsku je hepatocelulární karcinom kombinován s membránovou obstrukcí dolní žíly.