Wilsonova-Konovalovova nemoc: patogeneze

U Wilson-Konovalovovy choroby existuje genetická vada v syntéze ceruloplazminu (mědi-oxidasy) v játrech, která se vztahuje k a2-globulinům. Význam ceruloplazminu spočívá v tom, že udržuje měď v krvi vázaném stavu. S jídlem organismus dostává denně po dobu asi 2 až 3 mg mědi, ve střevě, asi polovina množství absorbovaného do krve, se váže na ceruloplasminu, se dodává do tkání a aktivuje konkrétní apoenzym.

Měď se podílí na hematopoéze, kostní tvorbě. Malé množství mědi je v krvi v ionizované formě a vylučováno močí.

Při řešení syntéza ceruloplasmin zvyšuje krevní měď, non-ceruloplasmin, a začíná být uloženy v orgánech a tkáních. - jater, ledvin, mozku, slinivky, atd. To přispívá ke zvýšení absorpce mědi ve střevě, což je také pozorován v této nemoci . Akumulace mědi inhibuje oxidace sulfhydrylových skupin enzymů dává tkáňové dýchání a glykolýza má toxický účinek na mozek.

Molekulární genetické mechanismy

Nemoc je zděděn autozomálně recesivním typem. Jeho prevalence je přibližně 1:30 000 a četnost přenosu defektního genu je 1:90. Gen Wilsonovy choroby je umístěn na dlouhém ramene chromozomu 13, je klonován a studován. Tento gen kóduje ATPázu přenášející měď, na kterou se váže 6 atomů mědi. Umístění v buňce a přesná funkce tohoto vektoru jsou nejasné. Možná se podílí na vylučování mědi žlučovou cestou nebo v přenosu do ceruloplasminu. V současnosti s Wilsonovou chorobou bylo identifikováno více než 25 různých mutací genu. Většina z nich vede ke změnám ve funkční oblasti ATPázy spíše než v oblastech spojujících měď. U mnoha pacientů nelze určit mutaci. Existuje předpoklad, že s mutacemi vedoucími k funkční doméně se onemocnění projevuje v raném věku. U většiny pacientů jsou mutace na každém chromozomu odlišné, což s sebou nese obtížnou souvislost mezi fenotypem a genotypem. Rozmanitost mutací dělá jejich studium u oddělených pacientů s cílem stanovit diagnózu nepraktickou.

Analýza haplotypů, která je studiem alel mikrosatelitních markerů umístěných v blízkosti defektního genu na chromozomu 13, hrála důležitou roli při určování lokusu tohoto genu. Dokonce i po klonování defektního genu tato analýza neztratila svůj význam a používá se k vyloučení Wilsonovy choroby u bratrů a sestrů pacienta nebo ke stanovení jejich homo- nebo heterozygosity defektním genem nebo normou.

To je důležité, protože onemocnění se nevyvíjí u heterozygotních nosičů. Existuje spojení mezi haplotypem a některými mutacemi, které mohou pomoci při identifikaci nových mutací.

Potkanové linie LEC (Long-Evans Cinnamon) jsou přirozeným modelem pro studium Wilsonovy nemoci. Během prvních měsíců života mají významnou akumulaci mědi v játrech, nízkou hladinu ceruloplazminu v séru a vývoj akutní a později chronické hepatitidy. Tyto změny lze předejít podáváním penicilaminu. Genetický defekt u těchto inbredních potkanů je založen na deleci transferového genu ATPázy, který je homologní s genem Wilsonovy nemoci.

Snížení vylučování mědi žlučí při Wilsonově nemoci, stejně jako při pokusu na zvířatech, vede k akumulaci toxických množství mědi v játrech av jiných tkáních. V důsledku peroxidace lipidů dochází k poškození mitochondrií, které lze v experimentu snížit pomocí vitaminu E.

Normálně novorozenci významně zvýšili obsah mědi v játrech a snížili hladinu ceruloplazminu v séru. U novorozených morčat se obsah mědi v tkáních a hladina proteinu vázajícího měď v plazmě brzy stanou stejnými jako u dospělých jedinců. Zůstává nejasné, zda je tento proces spojen se změnou aktivity genu Wilsonovy nemoci.

Patomorfologie

Játra

Stupeň změn jaterní tkáně může být odlišný - od periportální fibrózy po submisivní nekrózu a těžkou hrubou nodulární cirhózu.

Histologické vyšetření odhaluje balonovou dystrofii a polynukleární jaterní buňky, akumulaci glykogenu a vakuolizaci jater hepatocytů glykogenem. Charakteristická mastná infiltrace hepatocytů. Kufffferovy buňky jsou obvykle zvětšeny. U některých pacientů jsou tyto změny zvláště výrazné; je odhaleno tělo Mallory, které se podobá morfologickému obrazu akutní alkoholové hepatitidy. U některých pacientů dochází ke změnám v játrech, které jsou charakteristické pro chronickou hepatitidu. Histologické změny v játrech s Wilsonovou chorobou nejsou diagnostické, avšak detekce změn popsaných výše u mladých pacientů s cirhózou jater může být podezření na toto onemocnění.

Metoda detekce mědi barvením kyselinou rubovou nebo rodamínem je nespolehlivá, protože měď je rozložena nerovnoměrně a v místech není regenerace. Akumulace mědi se obvykle vyskytuje v periportálních hepatocytech a je doprovázena výskytem atypických depozit lipofuscinu.

Elektronová mikroskopie

Dokonce i v asymptomatickém průběhu onemocnění se objevují autofagické vakuoly a rozsáhlé mitochondrie. Infiltrace tuku může být spojena s poškozením mitochondrií. Vidíte infiltraci mezibuněčného prostoru s kolagenovými vlákny, stejně jako lehkými a tmavými buňkami jater.

Porážka jiných orgánů

V ledvinách jsou detekovány mastné a hydropické změny, ukládání mědi v proximálních spirálovitých tubulech.

Kaiser-Fleischerův kruh je tvořen nanesením pigmentu obsahujícího měď v deskovité skořepině kolem obvodu zadní plochy rohovky.