Chronická hepatitida B: patogeneze

Samotný virus hepatitidy B není pro hepatocyty cytopatogenní. Vývoj onemocnění závisí na změnách ve fázi virové replikace; povaha a závažnost imunitní odpovědi; závažnost autoimunitních mechanismů; aktivace pojivové tkáně v játrech a procesy aktivace lipidové peroxidace.

1. Změny v hepatocytech. Vyskytující se ve fázi virové replikace

Po vniknutí viru hepatitidy B do krevního oběhu proniká do hepatocytů pomocí proteinů pre-Sl a S2, kde dochází k replikační fázi viru, tj. V hepatocytech se produkuje velké množství nových virových částic.

Během replikační fáze viru dochází ke změně hepatocytů, v řadě případů se objevují "mutantní hepatocyty", tj. Jak virové, tak virusem vyvolané neoantigeny se objevují na povrchu hepatocytů.

V odezvě se imunitní reakce organismu vyvíjí s poškozením hepatocytů, což určuje formu chronické hepatitidy.

2. Povaha a závažnost imunitní odpovědi těla

Při chronické hepatitidě virové etiologie se objevují imunitní reakce, jejichž stupeň exprese do značné míry závisí na genetických vlastnostech imunitní odpovědi, jakož i na charakteristikách systému HLA; zejména v přítomnosti HLA ₈ předurčuje k výraznější imunitní odpovědi.

V hepatologii je dlouhá diskuse o hlavním virovém antigenu exprimovaném na hepatocytární membráně a slouží jako cíl pro cytotoxické efektorové T lymfocyty. Kandidátem na tuto roli může být jakýkoliv antigen viru hepatitidy B. Tento antigen byl po dlouhou dobu považován za HBsAg.

V současné době je hlavním cílem imunitní agrese u chronické virové hepatitidy HBcAg, ke které je zaměřena cytotoxicita T lymfocytů a protilátková dependentní buněčná cytotoxicita. Současně s tím hraje obrovskou roli druhý antigen HBeAg, který je ve skutečnosti podsoučástí HBcAg.

Hlavním typem imunopatologické reakce, vyvíjející se s ohledem na hepatocyty, je hypersenzitivita zpožděného typu (HRT) na HBeAg, HBcAg.

Vývoj této nebo té varianty chronické hepatitidy závisí na závažnosti HRT, stejně jako na poměru subpopulací T-lymfocytů, které se účastní této reakce.

Chronická perzistentní hepatitida (CPH), vyznačující se tím, slabou imunitní reakce hostitele na antigeny viru hepatitidy B KhPG Když je nějaká ztráta funkce T-pomocných buněk, zachování T-supresory, nízké imunocyty zvýšená citlivost na antigeny viru a jaterní lipoprotein, hypofunkce T-zabíječi, normální funkce přírodní zabiják (NK). To vytvoří podmínky pro přetrvávání virem hepatitidy B (nedostatečná tvorba antivirových protilátek), bez výrazné autoimunitní procesy (nízké a přechodné senzibilizace na určité jaterní lipoproteinu uloženy funkce T-supresory) vyjádřily cytolýza syndrom (funkce zabíječské T lymfocyty a NK ne lepší ).

U chronické aktivní hepatitidy B (CAH) je snížení T-supresorů, vysoké citlivosti T lymfocytů proti virovým antigenům a specifickou poruchou lipoproteinu, zvýšenou produkci protilátek na ně, čímž se zvyšuje funkci zabíječských T lymfocytů a NK. Tyto okolnosti vytvářejí podmínky pro vývoj aktivního imunitně-zánětlivého procesu v játrech, což je výrazný cytolýzový syndrom. Když CAG vysoce aktivní imunitní odpověď DTH čas velmi výrazné nekrózy vyvinout značné jaterní tkáň.

V tomto případě je pozorována výrazná buněčná reakce makrofágů, zaměřená na zvýšenou resorpci nekrotických hepatocytů. Neexistuje však úplné vyloučení viru.

Pokud je XAG s vysokou aktivitou, také se objevují rozsáhlé imunokomplexní reakce: vaskulitida (venule, capillaritida, arteriolitida, arteritida). Tato vaskulitida se rozvíjí v různých orgánech a tkáních v důsledku extrahepatální replikace viru hepatitidy B a vaskulárních lézí imunokomplexu. Reflexe těchto reakcí je vývoj artritidy, polymyositidy, Sjogrenova syndromu, myokarditidy, fibrotizující alveolitidy s CAG.

Tak, když CAG-B způsobuje patologické poškození imunitní odpověď hepatocytů (vyjádřeno syndrom cytolýza), vede k HBV mutací (tj, pokud jde o vzhled mutantního viru, který nemůže být odstraněna, a proto podporuje destrukci hepatocytů) a vývoj imunokomplexu patologií příčin extrahepatální projevy XAG-B.

3. Závažnost autoimunitních mechanismů

Autoimunitní reakce mají největší patologický význam u chronické autoimunitní hepatitidy, ale hrají velkou roli v chronické virové hepatitidě B.

Spouštěcí mechanismus pro vývoj autoimunitních mechanismů je nedostatek T-supresorové funkce, která může být vrozená (častěji) nebo získaná vada. Zvláště často dochází k deficienci T-supresorové aktivity s HIABg.

U přípravku XAG-B je nejdůležitější vývoj autoimunních reakcí na jaterní specifický lipoprotein (LSP) a jaterní membránové antigeny. Poprvé byl izolován jaterní specifický lipoprotein Meyer, Buschenfeld v roce 1971

LSP je heterogenní materiál z hepatocytárních membrán obsahujících 7-8 antigenních determinant, z nichž některé jsou specifické pro játra, jiné jsou nespecifické. Normálně LSP není k dispozici pro lymfocyty, je dostupný s cytolýzou. Protilátky proti LSP způsobují autoimunitní reakci s vývojem protilátky závislé buněčné cytolýzy hepatocytů.

U chronických virových onemocnění jater je četnost senzitizace na LSP v rozmezí 48-97%.

Jiné protilátky (protinádorové, hladké svaly, mitochondrie) s XAG-B jsou méně časté, hrají velkou roli v CAG autoimunitní povaze.

Takže s XAG-B, T-lymfocyty citlivé na virové antigeny vnímá hepatocyty modifikované virem se specifickými antigenními determinanty LSP, jako jsou cizí lidé. Spolu s imunitní T-buněčnou cytolýzou hepatocytů se vyvine citlivost na LSP, která podporuje zánětlivý proces v játrech.

4. Aktivace pojivové tkáně v játrech

U chronické hepatitidy se aktivuje pojivová tkáň v játrech. Příčina aktivace není jasná, ale předpokládá se, že je způsobena smrtí hepatocytů, jaterním parenchymem.

Aktivovaná pojivová tkáň má škodlivý účinek na intaktní hepatocyty, což přispívá k rozvoji nekrotické stupně a samočinné progrese aktivní hepatitidy.

5. Aktivace procesů peroxidace lipidů

Peroxidace lipidů (LPO) je významně aktivována u chronické hepatitidy B, zejména u chronické autoimunitní hepatitidy.

V důsledku aktivace LPO se tvoří volné radikály a peroxidy, které stimulují procesy fibrózy v játrech a podporují cytolýzu hepatocytů.

Patogeneze extrahepatálních projevů chronické hepatitidy B je následující:

• replikace viru hepatitidy B nejen v hepatocytech, ale také v periferních mononukleářích, pankreatických buňkách, endotelu, leukocytech a jiných tkáních;
• mikrotrombóza s různou lokalizací, rozvíjející se v důsledku cirkulace imunitních komplexů;
• imunitní komplex HBsAg-anti-HBs má velký význam jako největší. Imunitní komplex HBeAg-anti-HBe a další má menší hodnotu, a proto má méně škodlivý účinek;
• přímý inhibiční účinek HBV na funkci některých orgánů a systémů.

Chronizační mechanismy

Progrese závisí na pokračující replikaci viru v játrech a stavu pacienta (zejména imunitního systému). Virus nemá přímý cytopatický účinek a lýza infikovaných hepatocytů je určena imunitní odpovědí hostitele. Perzistence viru může být spojena se specifickým defektem T lymfocytů, který brání rozpoznávání HBV antigenů.

U pacientů s rozvinutou chronickou hepatitidou je zjištěna nedostatečná buněčná imunitní reakce na virus. Pokud je odpověď příliš slabá, poškození jater je zanedbatelné nebo je chybějící a virus se dále rozmnožuje na pozadí normální funkce jater. Tito pacienti se stávají hlavně zdravými nositeli. V játrech je zjištěno významné množství HBsAg v nepřítomnosti hepatocelulární nekrózy. U pacientů s výraznějším buněčně zprostředkovanou imunitní odpovědí se vyvine hepatocelulární nekróza, ale reakce nestačí k eliminaci viru a v důsledku toho se vyvine chronická hepatitida.

Porušení humorální a buněčné imunity, čímž se určuje výsledek hepatitidy B. Když je závada na pozadí probíhající replikace viru, vyvinout chronický nosič stát s chronickou hepatitidou B nebo ne. To je důležité zejména u pacientů s leukémií, selhání ledvin nebo prodělal transplantaci orgánů, stejně jako u pacientů léčených imunosupresivní terapie pro homosexuály s AIDS, a novorozence.

Nedostatečná lýza virů infikovaných hepatocyty je vysvětlena různými mechanismy. Může být spojena se zvýšenou funkcí supresorových (regulačních) T-buněk, s defektem cytotoxických (zabijáckých) lymfocytů nebo s přítomností blokujících protilátek na buněčné membráně. U novorozenců může být infekce způsobena mateřskými intrauterinními anti-HBs získanými in utero, které blokují expresi virového nukleárního antigenu na hepatocytární membráně.

Někteří lidé, kteří onemocní s chronickou hepatitidou B u dospělých, charakterizovaná poklesem schopnosti produkovat interferon (IFN), která narušuje expresi HLA třídy I antigenu na membráně hepatocytů.

Nicméně nedostatek IFN-a nebyl prokázán. Virová Ag na hepatocytární membráně může být HBc, HBe nebo HBs.

Možné zapojení cytokinů. IFN-a, interleukin-1 (IL-1) a faktor nekrózy nádorů a (TNF-a) se lokálně produkují v játrech s aktivní infekcí HBV. To však může být pouze nešpecifickým odrazem zánětu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]