Amyloidóza jater

Amyloidóza je obvykle systémová, obecná patologie charakterizovaná akumulací amyloidu (specifického glykoproteinu) ve tkáních a následným narušením normální funkce orgánů. Jaterní amyloidóza je mnohem méně častá než ledviny a slezina [1]ale téměř vždy doprovází systémové poškození těla. [2]Žádná ze stávajících zobrazovacích technik nemůže specificky prokázat přítomnost amyloidu. I při klinickém a radiologickém podezření na amyloidózu závisí diagnóza amyloidózy na biopsii tkáně k potvrzení přítomnosti amyloidních depozit. [3]Léčba je komplexní, komplexní a zahrnuje imunosupresivní a symptomatická opatření. V závažných případech může být nutná transplantace jater.

Epidemiologie

Úspěch léčby přímo závisí na včasné diagnóze onemocnění, které způsobuje tvorbu komplexu protein-polysacharid (amyloid) v různých orgánech a játrech. Jak ukazuje praxe, amyloidózu je obtížné předpokládat nebo podezřívat, i když je možné ji identifikovat a potvrdit. Faktem je, že ve více než 80 % nerozpoznaných případů je onemocnění klinicky maskováno jaterní patologií. Nejúčinnější diagnostickou metodou je biopsie.

Amyloidóza jater je vzácnější problém ve srovnání s amyloidózou ledvin. Současně jsou všechny případy jaterních lézí doprovázeny lézemi jiných orgánů. Nejčastěji patologie postihuje převážně strukturální části jaterní triády, což určuje minimum a nespecifitu symptomatologie. Klinický a morfologický obraz hepatocelulárního deficitu a portální hypertenze se projevuje u difuzního a intralobulárního typu patologie.

Biopsie jater je oprávněná, pokud je přítomna hepatomegalie bez předchozích jaterních příznaků a při absenci nefrotického syndromu.

Difuzní postižení jater je pozorováno asi u 25 % případů a u 75 % pacientů jsou postiženy pouze portální cesty.

Primární amyloidóza postihuje játra v 90 % případů, zatímco sekundární amyloidóza postihuje játra pouze ve 47 % případů.

Izolované postižení jater je extrémně vzácné. Ledviny (asi 93 % případů), slezina (72 %), srdce (57 %), slinivka břišní (36 %), nadledvinky (29 %), střeva a plíce (po 21 %) jsou obvykle postiženy synchronně.

Ženy onemocní touto nemocí téměř dvakrát častěji než muži. Průměrná délka života pacientů s amyloidózou je 52-64 let.

Příčiny jaterní amyloidóza

Amyloidóza probíhá tvorbou a akumulací komplexního komplexu polysacharid-protein – amyloidu – v jaterní tkáni. Dosavadní problém výskytu primární léze není dostatečně prozkoumán. Pokud jde o sekundární patologii, její vzhled je obvykle spojen s takovými onemocněními:

• chronické infekční procesy (tuberkulóza, syfilis, aktinomykóza);
• hnisavé zánětlivé procesy (mikrobiální endokarditida, osteomyelitida, bronchiektatické onemocnění atd.);
• Maligní onemocnění (leukémie, viscerální rakovina, lymfogranulomatóza).

Reaktivní forma amyloidózy se vyskytuje u pacientů se současnou aterosklerózou, revmatologickými onemocněními (Bechtěrevova choroba, revmatoidní artritida), lupénkou, chronickými zánětlivými a multisystémovými procesy (včetně sarkoidózy). Hlavní rizikové faktory: dědičná predispozice, poruchy buněčné imunity, hyperglobulinémie.

Patogeneze

Existuje řada předpokladů ohledně původu jaterní amyloidózy. Většina specialistů se drží verze dysproteinózy, imunologické a mutační povahy onemocnění, stejně jako lokální buněčné geneze. Verze buněčné geneze zahrnuje změny reakcí fungujících na buněčné úrovni (tvorba fibrilárních prekurzorů amyloidu komplexem makrofágů), ačkoli amyloid vzniká a hromadí se mimo buněčné struktury.

Verze dysproteinózy je založena na skutečnosti, že amyloid je produktem nesprávného metabolismu bílkovin. Základní patogenetická vazba problému spočívá v dysproteinémii a hyperfibrinogenémii, které vedou k akumulaci hrubě dispergovaných proteinových a paraproteinových frakcí v plazmě.

Podle imunologické verze je tvorba amyloidu způsobena reakcí antigen-protilátka, kde jako antigeny působí produkty rozpadu tkáně nebo cizí proteiny. Akumulace amyloidu se nachází především v oblasti tvorby protilátek a nadměrné přítomnosti antigenů.

Za nejpravděpodobnější verzi považují vědci mutační teorii, která bere v úvahu různé mutagenní faktory, které mohou vést k abnormalitám v syntéze proteinů.

Amyloid je komplexní hypoprotein, který se skládá z globulárních a fibrilárních proteinů kombinovaných s polysacharidy. Akumulace amyloidu ovlivňují intimu a adventicii cévní sítě, stroma parenchymatózních orgánů, strukturu žláz atd. Akumulace amyloidu nezpůsobují funkční poškození. Malé akumulace nezpůsobují funkční poruchy, ale s intenzivní amyloidní přítomností jater se zvětšuje objem, mění se vzhled orgánu, rozvíjí se nedostatek funkce.

Jaterní amyloidóza je charakterizována ukládáním amyloidních fibril v prostoru Dysse, který obvykle začíná v periportální oblasti, i když je někdy centrilobulární a může se ukládat i v jaterní vaskulatuře. [4], [5]V těžkých případech vede ukládání amyloidu k tlakové atrofii hepatocytů, která brání průchodu žluči, což vede k cholestáze, nebo může blokovat sinusoidy, což vede k portální hypertenzi. [6], [7], [8]

Symptomy jaterní amyloidóza

Klinický obraz jaterní amyloidózy je různorodý, závisí na intenzitě akumulace amyloidu, na jeho biochemických vlastnostech, délce trvání patologického procesu, stupni poškození orgánů a narušení jejich funkčního stavu.

V latentním stadiu amyloidózy, kdy lze akumulaci amyloidu v játrech detekovat pouze mikroskopickým vyšetřením, první známky onemocnění chybí. S dalším vývojem a narůstajícím funkčním deficitem orgánu symptomatologie progreduje.

Játra postupně houstnou, zvětšují se. Metodou palpace lze palpovat pozměněné, ale hladké a nebolestivé okraje orgánu. Vzácně je patologie doprovázena bolestí v subkostální oblasti na pravé straně, dyspepsií, zvětšením sleziny, zežloutnutím kůže, sliznic a sklér, hemoragickým syndromem.

Nejcharakterističtější příznaky jaterní amyloidózy: [9], [10]

• Akumulace amyloidu v játrech způsobuje hepatomegalii u 33–92 % pacientů;
• mírná žloutenka
• portální hypertenze;
• střední až závažná cholestáza.

Protože amyloidóza velmi zřídka postihuje pouze jeden orgán, je obvykle přítomna další symptomatologie:

• Při poškození ledvin se vyvine nefrotický syndrom a arteriální hypertenze s dalším selháním ledvin, edémem, někdy trombózou renálních žil, leukocyturií, hematurií, hypoproteinemií, azotemií atd.;
• při postižení srdce vzniká stav podobný restriktivní kardiomyopatii (poruchy rytmu, kardiomegalie, zvyšující se srdeční deficit, slabost a dušnost, otoky, méně často - hromadění tekutiny v břišní a pleurální dutině, perikarditida);
• Při postižení trávicího traktu se může objevit makroglosie, slabost a peristaltika jícnu, nevolnost a pálení žáhy, zácpa nebo průjem atd.;
• při postižení slinivky břišní jsou přítomny příznaky chronické pankreatitidy;
• Při zapojení pohybového aparátu vzniká symetrická polyartritida, syndrom karpálního tunelu, myopatie, při postižení nervového systému polyneuropatie, obrny, ortostatický nízký tlak, zvýšené pocení, demence.

Pokud se patologická reakce rozšíří na kůži, objeví se četné voskové plaky na obličeji, krku, kožních záhybech. Je možný obraz neurodermatitidy, červené dlaždicové horečky, sklerodermie.

Kombinace mnohočetných amyloidních lézí a rozmanitosti symptomatologie činí identifikaci jaterní amyloidózy mnohem obtížnější a vyžaduje komplexní a kompletní diagnostiku.

Formuláře

Podle klasifikace WHO se rozlišuje pět typů amyloidózy:

• AL (primární);
• AA (sekundární);
• ATTR (hereditární a senilní systémový);
• Ap2M (u pacientů na hemodialýze);
• AIAPP (u pacientů s diabetes mellitus nezávislým na inzulínu);
• AB (pro Alzheimerovu chorobu);
• AANF (senilní atriální amyloidóza).

Dochází k lokální amyloidóze jater, častěji se však jedná o systémovou lézi, při které se do patologického procesu zapojují i ​​ledviny, srdce, slezina, nervový systém, ale i další orgány a tkáně.

Komplikace a důsledky

Systémová amyloidóza postupně vede k rozvoji akutních patologických procesů, které mohou následně vést ke smrti. Mezi nejčastější a život ohrožující komplikace patří:

• časté infekční (bakteriální, virové) patologie, včetně pneumonií, pyelonefritidy, glomerulonefritidy;
• chronické selhání jater a ledvin;
• chronické srdeční selhání (může předcházet infarktu myokardu);
• hemoragické mrtvice.

Žilní trombóza vzniká jako důsledek akumulace a ukládání bílkovin na žilních stěnách. Lumen postižených cév se zužuje, vyvíjí se orgánové selhání. V průběhu času se na pozadí dlouhodobé hyperproteinémie může nádoba zcela uzavřít. Jakákoli z komplikací může vést k nepříznivému výsledku - smrti.

Diagnostika jaterní amyloidóza

Při podezření na jaterní amyloidózu se po povinných konzultacích provádějí diagnostická opatření, a to jak gastroenterologa, tak terapeuta, a revmatologa, kardiologa, dermatologa, neurologa, urologa. Je důležité komplexně vyhodnotit data anamnézy a klinických projevů, provést komplexní laboratorní a instrumentální diagnostiku.

Testy nutně zahrnují vyšetření moči a krve. U jaterní amyloidózy je často nalezena kombinace leukocyturie s proteinurií a cylindrurií a hypoproteinémie - s hyperlipidémií, anémií, hyponatrémií a hypokalcémií, sníženým počtem krevních destiček. Paraproteiny jsou detekovány v moči a elektroforéze v séru.

Instrumentální diagnostika zahrnuje:

• EKG, Echo;
• ultrazvuk břicha;
• Rentgenové snímky žaludku, jícnu;
• irrigografie, rentgen barya;
• endoskopie.

Radiologické nálezy jaterní amyloidózy zahrnují nespecifickou hepatomegalii, zvýšenou echogenitu na ultrazvuku nebo hustotu na počítačové tomografii (CT) a zvýšenou intenzitu signálu T1 na zobrazení magnetickou rezonancí (MRI). [11], [12]Scintigrafie s indikátory souvisejícími s Tc-99m ukazuje heterogenní vychytávání, ale je nespecifické. [13], [14]Ukázalo se, že GC zvyšuje ztuhlost jater měřenoelastografie; [15], [16], [17]ale kazuistik je málo. Magnetická rezonanční elastografie (MRE) je v současnosti nejpřesnější neinvazivní metodou k detekci a stádiu jaterní fibrózy, [18], [19]MRE je užitečná pro detekci progrese, odpovědi na léčbu a predikci jaterní dekompenzace u pacientů s jaterní fibrózou. [20]

Amyloidóza jater na ultrazvuku je obtížné určit: je stanoveno zvětšení orgánu, přičemž nejspecifičtější hepatomegalie přesahuje 15 cm. Pod kontrolou ultrazvuku se provádí biopsie, která se stává určujícím ukazatelem pro diagnostiku. Pomocí speciální jehly se odebere malé množství jaterní tkáně, poté se obarví speciálním barvivem a vyšetří pod mikroskopem, což umožňuje přímo vidět amyloidní ložiska.

Definitivní diagnóza je stanovena až po průkazu amyloidních fibril v tkáni jater a dalších orgánů. Geneticky podmíněný typ amyloidózy je určen pečlivým geneticko-lékařským vyšetřením rodokmenu.

Diferenciální diagnostika

U všech pacientů s kombinací renální proteinurie, restriktivní kardiomyopatie, autonomní nebo periferní neuropatie a hepatomyelie by mělo být podezření na amyloidózu, a to i při absenci monoklonálního paraproteinu. Ověření typu amyloidózy je velmi důležité, protože léčba lézí různé etiologie je velmi odlišná.

Histologická diagnostika zahrnuje barvení konžskou červí s následným mikroskopickým vyšetřením v polarizačním světle. Je vhodné provést biopsii několika vzorků tkáně najednou. Pokud je výsledek barvení pozitivní, provede se imunohistochemická analýza pomocí monoklonálních protilátek proti prekurzorovým proteinům k identifikaci typu amyloidu.

Analýza DNA se provádí za účelem rozlišení primární amyloidózy a různých variací geneticky podmíněné amyloidózy. Amyloidní fibrily mohou být izolovány z bioptických vzorků a sekvestrovány na jednotlivé aminokyseliny.

Další studie k určení dyskrazie plazmatických buněk:

• elektroforéza sérových proteinů krve a moči;
• imunotest na volné lehké řetězce;
• Imunofixace (imunoblotting) sérových proteinů;
• aspirace kostní dřeně a trepanobiopsie.

Diagnostika jaterní amyloidózy je zdlouhavý a pracně náročný proces, který vyžaduje zvýšenou pozornost odborníků a kvalitní vybavení klinik a laboratoří.

Léčba jaterní amyloidóza

Léčebná opatření jsou zaměřena na snížení koncentrace již existujících amyloidních proteinů v krvi (odstranění příčiny amyloidózy) a podporu adekvátní funkce jater.

Sekundární amyloidóza vyžaduje blokování zánětlivého procesu (u chronických infekčních a autoimunitních patologií). U autoimunitních onemocnění se doporučuje použití cytostatik. K odstranění chronických infekčních procesů je oblast zánětu často chirurgicky odstraněna. Často tento přístup může zastavit další progresi amyloidózy a zlepšit funkci jater.

Primární amyloidóza vyžaduje použití chemopreventivních léků a někdy i transplantaci kostní dřeně.

Současné doporučené postupy doporučují kombinaci cyklofosfamidu, bortezomibu, dexametazonu (CyBorD) a daratumumab jako terapii první volby u pacientů s nově diagnostikovanou AL.

Bortezomib je inhibitor proteazomu. Proteazomy se podílejí na snižování proteotoxicity a regulaci proteinů, které řídí buněčnou progresi a apoptózu. Plazmatické buňky, které generují amyloid, jsou zvláště citlivé na inhibici proteazomu, protože spoléhají na to, že proteazom snižuje toxické účinky lehkých řetězců a brání apoptóze.

Daratumumumab je monoklonální protilátka (mAb), která se váže na CD38, transmembránový glykoprotein exprimovaný na povrchu plazmatických buněk, indukující apoptózu. Je to jediný lék specificky schválený pro léčbu AL amyloidózy při použití s ​​CyBorD. Účinnost CyBorD-daratumumumab je velmi vysoká, 78 % pacientů dosáhlo významné hematologické odpovědi (definované jako kompletní odpověď nebo velmi dobrá částečná odpověď). Medián přežití v malé skupině pacientů užívajících CyBorD (n = 15) byl 655 dní ve srovnání se 178 dny u pacientů užívajících jinou léčbu založenou na melfalan-dexamethasonu (n = 10). 4

Tyto terapie však mají četné vedlejší účinky, včetně kardiotoxicity, vedoucí k potřebě snížení dávky nebo pozastavení léčby a použití jiných méně účinných, ale snesitelnějších terapeutických strategií.

Isatuximab, monoklonální protilátka proti CD38 podobná daratumumabu, je studována pro léčbu dyskrazie plazmatických buněk, která je podkladem AL.

V současné době se studují tři monoklonální protilátky birtamimab, CAEL-101 a AT-03 pro odstranění amyloidních fibril z nemocných orgánů. Výsledky těchto studií budou schopny nabídnout přímý důkaz pro hypotézu, že odstraněním depozitních fibril lehkého řetězce z orgánů dochází ke zlepšení funkce orgánů. [21]

Pro podporu funkce jater jsou předepisovány léky na bázi kyseliny urso-deoxycholové (příklad - Ursosan). Urso-deoxycholová kyselina pomáhá stabilizovat buněčné membrány, snižuje nepříznivý účinek toxických mastných kyselin při stáze žluče vyvolané usazeninami amyloidu a pomáhá obnovit normální odtok žluči.

Dále symptomatická terapie a podpora funkce dalších životně důležitých struktur jako je nervový systém, srdce, ledviny atd. Podpůrná terapie u pacientů s jaterní amyloidózou zahrnuje různé klinické aspekty, včetně léčby srdečního selhání, arytmií, poruch převodu, tromboembolie a současnou přítomností aortální stenózy.

Další léčba závisí na typu amyloidózy a na tom, které části těla jsou postiženy. Léčba může zahrnovat: [22]

• léky zmírňující příznaky, jako jsou léky proti bolesti, léky na nevolnost nebo léky snižující otoky (diuretika);
• léky na snížení amyloidu;
• dialýza ledvin;
• transplantaci jater.

Játra produkují 95 % TTR (transthyretin, protein účastnící se transportu tyroxinu (T4) a proteinu vázajícího retinol. Transthyretin je syntetizován hlavně v játrech a je bohatý na beta vlákna, která mají tendenci agregovat se do nerozpustných amyloidních fibril) měřeno v séru . Proto byla transplantace jater historicky (od roku 1990) navrhována jako terapie první volby k odstranění hlavního zdroje amyloidogenního TTR u pacientů s familiární formou (ATTRv), zatímco u formy ATTR-wt není indikována. Transplantace jater u mladých pacientů v časných stádiích onemocnění je spojena s vysokou 20letou mírou přežití. Transplantace jater se zdá být účinnější u některých mutací a méně účinná u jiných, jako je V122I (spojená s kardiomyopatií). Kombinovaná transplantace jater a srdce je možná i u mladých pacientů s ATTRv s kardiomyopatií a literární údaje o malé skupině pacientů naznačují, že tato kombinace má lepší prognózu než samotná transplantace srdce.

Pacienti s jaterní amyloidózou jsou kontraindikováni při užívání srdečních glykosidů a antagonistů vápníku, jako je Diltiazem nebo Verapamil, které se mohou hromadit v amyloidu. ACE inhibitory a beta-adrenoblokátory se používají s opatrností.

U ortostatické hypotenze se předepisují mineralokortikoidy nebo glukokortikosteroidy s přihlédnutím k tomu, že mohou způsobit dekompenzaci srdečního selhání. Alfa-adrenomimetický midodrin (Gutron) se také používá s opatrností.

U neuropatií jsou vhodná antikonvulziva a antidepresiva.

V některých případech jaterní amyloidózy musí lékaři zvážit transplantaci orgánu.

Prevence

Kvůli nedostatku informací o patogenezi jaterní amyloidózy nemohou odborníci vyvinout specifickou prevenci onemocnění. Proto se hlavní úsilí omezuje na včasnou detekci a léčbu jakýchkoli chronických patologií, které mohou vyvolat vývoj poruchy. Pokud se v rodině vyskytnou případy amyloidózy jakékoli lokalizace, doporučuje se systematicky navštěvovat lékaře na dispenzární vyšetření.

Obecně se preventivní opatření omezují na včasnou eliminaci infekčních onemocnění, zejména těch, které mají tendenci se transformovat do chronického procesu. Jde o prevenci rozvoje tuberkulózy, plicních infekcí apod. Důležité je včasné odhalení a adekvátní léčba streptokokových infekcí, které se mohou stát příčinou chronických forem autoimunitních zánětlivých procesů. Mluvíme o skarlatině, streptokokové angíně atp.

Pokud má pacient již autoimunitní onemocnění, měl by se systematicky poradit s lékařem, sledovat aktivitu patologie, aplikovat potřebné léky podle pokynů lékaře, upravit dávkování podle indikací.

Předpověď

Prognóza pro pacienty s jaterní amyloidózou je nepříznivá. Onemocnění narůstá pomalu, ale nepřetržitě, což nakonec způsobí dysfunkci postižených orgánů a smrtelné následky - zejména v důsledku selhání orgánů.

Pacienti se systémovou patologií umírají hlavně v důsledku rozvoje chronického selhání ledvin, i když v některých případech hemodialýza nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýza zlepšuje prognózu těchto pacientů. Míru přežití pacientů na hemodialýze, bez ohledu na její typ, lze srovnat s přežitím lidí s jinými systémovými patologiemi a diabetes mellitus.

Hlavní příčinou úmrtí při hemodialýze je rozvoj komplikací z kardiovaskulárního systému.

Transplantace jater byla dlouho považována za jednu z hlavních metod léčby onemocnění a nejoptimističtější míry přežití jsou pozorovány u pacientů, jejichž věk nepřesahuje 50 let (za předpokladu, že patologický proces je krátkodobý a index tělesné hmotnosti je nižší). normální). Poněkud horší prognózu mají pacienti s jaterní amyloidózou v kombinaci s periferní neuropatií.