Zemplar

Zemplar je regulátorem procesů výměny vápníku a fosforu.

Indikace Zemplar

Je indikován k léčbě a prevenci sekundární formy hyperparatyreózy, která se rozvíjí u renálních patologií 3. nebo 4. stupně (chronická forma), a také u chronických renálních patologií 5. stupně u pacientů podstupujících peritoneální dialýzu nebo hemodialýzu.

[ 1 ], [ 2 ]

Formulář vydání

K dispozici ve formě kapslí. Jeden blistr obsahuje 7 kapslí. Jedno balení obsahuje 4 blistrové pásky.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodynamika

Parikalcitol je umělý analog bioaktivního kalciferolu – kalcitrolu. Jeho struktura obsahuje modifikace kruhu typu A (19-nor) a také postranního řetězce typu D2, které jsou příčinou orgánové a tkáňové selektivity látky. Parikalcitol selektivně aktivuje kalciferolové receptory (PBD) uvnitř příštítných tělísek, aniž by zvyšoval střevní aktivitu PBD, a aktivně neovlivňuje proces resorpce uvnitř kostních tkání.

Účinná látka navíc aktivuje vápníkové receptory uvnitř příštítných tělísek, což následně snižuje hladiny PTH (potlačením proliferace buněk příštítných tělísek a oslabením sekrece a vazby PTH). Má malý vliv na hladiny fosforu a vápníku, ale přímo ovlivňuje buňky uvnitř kostní tkáně. Stabilizuje homeostázu vápníku a fosforu a koriguje patologické hladiny PTH – to umožňuje parikalcitolu předcházet rozvoji onemocnění kostní tkáně (která vznikají v důsledku metabolických poruch vyskytujících se u chronických renálních patologií) a léčit je.

U sekundární formy hyperparatyreózy je pozorováno zvýšení hodnot PTH v důsledku nedostatečné hladiny aktivní formy kalciferolu. Tento vitamin se syntetizuje uvnitř kůže a do těla se dostává s potravou. Kalciferol podléhá postupné hydroxylaci v ledvinách s játry, po které se přeměňuje na aktivní formu, která interaguje s receptory kalciferolu. Jeho aktivní formou je 1,25 (OH) 2D3. Aktivuje funkci receptorů tohoto vitaminu uvnitř střeva spolu s příštítnými tělísky a kromě toho i kostní tkáň s ledvinami (to vše umožňuje udržovat funkci příštítných tělísek, stejně jako procesy homeostázy vápníku a fosforu), stejně jako uvnitř mnoha dalších tkání, včetně imunitních buněk s endotelem a prostatou. Receptory musí být aktivovány, aby byla tvorba kostní tkáně dostatečná. V případě renálních patologií je aktivace kalciferolu inhibována, což vede ke zvýšení hladiny PTH, poruše homeostázy fosforu s vápníkem a rozvoji sekundární formy hyperparatyreózy.

Pokles indikátoru 1,25(OH)2D3 se vyskytuje v počátečních stádiích chronické renální patologie. Tento příznak, spolu se zvýšením aktivity indikátorů PTH (ty se často stávají prekurzory změn indikátorů fosforu spolu s vápníkem v séru), vyvolává změnu rychlosti kostního metabolismu a může vést ke vzniku renální osteodystrofie.

U osob s chronickými renálními patologií má snížení hodnot PTH pozitivní vliv na funkci kostní ALP, stejně jako na fibrózní dysplazii a metabolismus kostí. Současně může léčba aktivním kalciferolem zvýšit hodnoty fosforu spolu s vápníkem. Selektivní působení aktivní látky vůči receptorům kalciferolu umožňuje účinné snížení hodnot PTH a stabilizaci metabolismu kostí. V důsledku toho se předchází důsledkům nedostatečné aktivace funkce receptorů kalciferolu, aniž by se významně ovlivnily hodnoty fosforu a vápníku.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetika

Parikalcitol se dobře vstřebává: když zdraví dobrovolníci užívali lék perorálně v dávce 0,24 µg/kg, byla průměrná absolutní biologická dostupnost přibližně 72 % a vrcholová plazmatická koncentrace byla 0,63 ng/ml, k čemuž došlo po 3 hodinách. Hodnota AUC0-∞ je 5,25 ng h/ml.

Průměrná absolutní biologická dostupnost účinné látky u pacientů podstupujících peritoneální dialýzu nebo hemodialýzu je 86 %, respektive 79 %. Vliv jídla na výše uvedené ukazatele byl také studován u dobrovolníků - bylo zjištěno, že zůstávají nezměněny, což umožňuje užívání léku bez ohledu na jídlo.

Maximální koncentrace a hodnoty AUC0-∞ u dobrovolníků se úměrně zvyšovaly v případech užívání léku v dávkách 0,06-0,48 μg/kg. V důsledku opakovaného užívání každý den nebo třikrát týdně je rovnovážné koncentrace dosaženo za 7 dní a poté se nemění. Zároveň se v případě opakovaného denního užívání u osob s chronickou renální patologií 4. stupně hodnota AUC0-∞ mírně snižuje ve srovnání s jednorázovou dávkou léku.

Aktivní složka je aktivně syntetizována s plazmatickými bílkovinami (>99 %). Po užití dávky 0,24 mcg/kg byl distribuční objem u testovaných dobrovolníků 34 litrů. Průměrná hodnota u osob s chronickým onemocněním ledvin při užívání léku v množství 4 mcg (3. stupeň) a 3 mcg (4. stupeň onemocnění) je přibližně 44–46 litrů.

Po perorálním podání dávky 0,48 mcg/kg se většina látky metabolizuje a pouze 2 % se vylučuje v nezměněné podobě střevy. V moči se nepozorují žádná rezidua léčiva. Asi 70 % produktů rozkladu se vylučuje střevy a dalších 18 % ledvinami.

Systémový účinek je z velké části způsoben původní látkou. V plazmě se nacházejí dva méně významné produkty rozkladu parikalcitolu (24(R)-hydroxyparikalcitol a další, který nebylo možné identifikovat). Složka 24(R)-hydroxyparikalcitolu není tak účinná při potlačování PTH jako parikalcitol.

Testování in vitro ukazuje, že parikalcitol je metabolizován řadou extrahepatálních a jaterních enzymů, včetně mitochondriálního CYP24, a také prvky CYP3A4 s UGT1A4. Identifikované degradační produkty jsou látky vzniklé po 24(R)-hydroxylaci, jakož i přímou glukuronidací a 24,26- a 24,28-dihydroxylaci.

Vylučování aktivní složky se obvykle provádí hepatobiliární metodou. Průměrný poločas rozpadu u dobrovolníků byl 5-7 hodin při použití léku v dávce 0,06-0,48 mcg/kg.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dávkování a aplikace

Užívejte perorálně, bez ohledu na příjem jídla.

V případě chronických patologií ledvin ve 3. nebo 4. stádiu.

Lék by se měl užívat jednou denně nebo třikrát týdně.

Při užívání léku třikrát týdně je nutné jej pít maximálně obden. V průměru budou týdenní dávky při užívání léku denně nebo třikrát týdně stejné. Přestože jsou režimy užívání velmi podobné svým profilem účinku léku, denní režim je stále výhodnější, protože je pro pacienty vhodnější - snižuje riziko náhodného porušení lékařem předepsaného režimu.

Pro renální patologie (chronická forma) stadium 5.

Předpis: třikrát denně po dobu 7 dnů – 1 kapsle denně.

Používejte Zemplar během těhotenství

Nejsou provedeny žádné studie týkající se užívání léku těhotnými ženami. Také nejsou k dispozici žádné informace o průniku léčivé látky do mateřského mléka.

Během těhotenství je užívání léků povoleno pouze v situacích, kdy potenciální přínos léčby převažuje nad možností vzniku nežádoucích účinků u plodu.

Pokud je nutné užívat lék během období kojení, kojení by mělo být po dobu léčby přerušeno.

Kontraindikace

Mezi kontraindikacemi léku:

• nesnášenlivost na kteroukoli složku léku;
• pacient má hypervitaminózu D;
• hyperkalcemie;
• kombinované užívání s fosfáty nebo deriváty vitaminu D;
• děti do 18 let (protože s použitím u výše uvedené kategorie pacientů nejsou žádné zkušenosti).

Při kombinaci se srdečními glykosidy je nutná opatrnost.

[ 13 ]

Vedlejší efekty Zemplar

Nejčastějším nežádoucím účinkem léku u pacientů s chronickým onemocněním ledvin 3. nebo 4. stupně je kožní vyrážka.

Klinické studie prokázaly, že výše uvedená skupina pacientů může také pociťovat následující nežádoucí účinky:

• Obecné: Alergie se vyskytují jen zřídka;
• orgány nervového systému: závratě se vyskytují zřídka;
• orgány trávicího systému: sucho v ústech, gastritida a také dyspeptické příznaky, zácpa, nerovnováha hladin jaterních transamináz se objevuje jen zřídka;
• kůže: často se objevují vyrážky, vzácněji kopřivka a svědění;
• Svalový a kostní systém: křeče svalů nohou se vyskytují vzácně;
• smyslové orgány: poruchy chuťových pohárků se vyvíjejí jen zřídka.

Klinické testování fáze 3 ukázalo, že u lidí s chronickým onemocněním ledvin 5. stupně se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky:

• orgány trávicího systému: průjem, nechutenství a navíc se často objevují gastrointestinální poruchy;
• poruchy výživy a metabolismu: často se vyskytuje hypo- nebo hyperkalcémie;
• kůže: často se objevuje akné;
• orgány nervového systému: často se objevují závratě;
• jiné: často se objevuje bolest prsou.

Předávkovat

V případě předávkování lékem se může vyvinout hyperkalciurie, hyperkalcemie nebo hyperfosfatemie a navíc k významnému snížení sekrece PTH. Při konzumaci vysokých dávek fosforu a vápníku spolu s užíváním parikalcitolu se mohou vyvinout podobné poruchy.

V případě náhodného akutního předávkování je nutná neodkladná péče. Pokud je v krátkém časovém úseku užita velká dávka léku, lze vyvolat zvracení nebo provést výplach žaludku – tím se zabrání další absorpci účinné látky. Pokud lék projde žaludkem, lze jej rychle vyloučit ze střev pomocí vazelínového oleje. Dále je nutné stanovit koncentraci elektrolytů v séru (zejména vápníku) a také rychlost vylučování vápníku močí a současně sledovat změny v EKG údajích, protože mohou být způsobeny hyperkalcemií. Takové sledování je nesmírně důležité u osob užívajících digitalisové léky.

Také v takových situacích je nutné přestat užívat doplňky stravy obsahující vápník a dodržovat dietu s konzumací produktů s nízkým procentem vápníku. Vzhledem k tomu, že parikalcitol má poměrně krátkodobý účinek, mohou výše uvedené metody stačit k odstranění poruchy. K odstranění těžké formy hyperkalcemie však mohou být nutné léky, jako jsou kortikosteroidy a soli kyseliny ortofosforečné, a navíc - nucená diuréza.

[ 14 ]

Interakce s jinými léky

Podle výsledků testů in vitro, při koncentraci účinné látky léčiva až do 50 nM (21 ng/ml) (což je téměř 20krát vyšší než hodnoty pozorované po užití maximální studované dávky) nedochází ke zpomalení aktivity prvků CYP3A a CYP1A2, stejně jako CYP2A6 s CYP2B6 a CYP2C8, stejně jako CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6 nebo CYP2E1. Testy na čerstvé kultuře hepatocytů (hodnoty do 50 nM) zvýšily aktivitu CYP2B6 s CYP2C9, stejně jako CYP3A přibližně zdvojnásobeně a pod vlivem induktorů těchto izoenzymů se zvýšila 6–19krát. Účinná látka léčiva by tedy neměla způsobovat ani potlačovat clearance léčiv metabolizovaných výše uvedenými enzymy.

U zdravých dobrovolníků byl proveden zkřížený test za účelem identifikace interakcí mezi přípravkem Zemplar (16 mcg) a omeprazolem (40 mg perorálně). Při této kombinaci nebyly pozorovány žádné změny ve farmakokinetice léku.

Při použití v kombinaci s ketokonazolem vykazují dobrovolníci minimální změny ve vrcholové koncentraci parikalcitolu a AUC0-∞ se zvyšuje přibližně 2krát. Průměrný poločas parikalcitolu je 9,8 hodiny a v případě kombinace s ketokonazolem 17 hodin. Zemplar by měl být s tímto lékem a dalšími inhibitory CYP3A4 kombinován s opatrností.

[ 15 ]

Podmínky skladování

Léčivý přípravek se uchovává za standardních podmínek pro léčivé přípravky mimo dosah malých dětí. Zmrazování je zakázáno. Teplota – v rozmezí 15–25 °C.

Skladovatelnost

Zemplar je vhodný k použití po dobu 2 let od data vydání léku.