Zeptol

Zeptol je antikonvulzivum.

Indikace Zeptol

Indikováno k odstranění:

• jednoduché nebo komplexní fokální epileptické záchvaty (se ztrátou vědomí nebo bez ní) se sekundární generalizací nebo bez ní;
• generalizovaná forma tonicko-klonických záchvatů;
• záchvaty smíšených typů křečí.

Lék se používá jak v monoterapii, tak v kombinované léčbě.

Používá se k odstranění akutních stádií manických syndromů a také jako podpůrný lék při léčbě bipolární poruchy (jako preventivní opatření proti možné exacerbaci nebo ke snížení závažnosti projevů exacerbovaného onemocnění). Předepisuje se také pro:

• abstinenční syndrom;
• idiopatická forma trigeminální neuralgie, stejně jako stejná patologie, ale na pozadí roztroušené sklerózy (typické nebo atypické);
• idiopatická forma neuralgie v oblasti glossofaryngeálního nervu.

[ 1 ], [ 2 ]

Formulář vydání

K dispozici ve formě tablet, 10 kusů v blistru. Jedno balení obsahuje 10 blistrových stripů.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodynamika

Při užívání karbamazepinu jako monoterapeutického činidla se u epileptiků (zejména dospívajících a dětí) vyvíjí psychotropní účinek léku. Má částečný pozitivní vliv na projevy deprese a úzkosti a navíc snižuje agresivitu a podrážděnost pacienta. Existují studie, které prokázaly, že účinnost karbamazepinu ve vztahu k psychomotorickým údajům a kognitivním funkcím se projevuje v souladu s velikostí dávky a zároveň je buď poměrně sporná, nebo má negativní vliv na organismus. Jiné testy ukázaly, že lék má pozitivní vliv na ukazatele, jako je schopnost učení, pozornost a schopnost pamatovat si.

Jako neurotropní lék je karbamazepin vhodný pro různé neurologické patologie: například zmírňuje záchvaty bolesti, které se vyskytují při sekundární nebo idiopatické trigeminální neuralgii. Zároveň se karbamazepin používá k úlevě od neurogenní bolesti, která se vyvíjí při poruchách, jako je posttraumatická parestézie, spinální tabes a postherpetické stádium neuralgie.

Během abstinenčního syndromu lék pomáhá zvýšit práh křečové pohotovosti (v tomto stavu je u osoby snížen) a také oslabuje klinické příznaky patologie - tremor, zvýšenou excitabilitu a poruchy chůze. U lidí s centrálním diabetem (typ insipidus) karbamazepin snižuje pocit žízně a také diurézu.

Účinnost léku jako psychotropního činidla u afektivních forem poruch byla potvrzena: eliminace akutních stadií manických syndromů a udržovací činidlo u bipolární poruchy (maniodepresivní typ; používá se jak monoterapie, tak kombinovaná taktika s lithiovými léky, antidepresivy nebo neuroleptiky). Zeptol je navíc účinný v případech manických nebo schizoafektivních forem psychózy (kombinace s neuroleptiky) a akutního stadia polymorfní formy schizofrenie. Mechanismus účinku aktivní složky léku však nebyl plně objasněn.

Karbamazepin normalizuje stav membrán přebuzených nervových zakončení, zpomaluje opakování neuronálních výbojů a inhibuje synaptický pohyb excitačních impulsů. Bylo zjištěno, že hlavním mechanismem účinku léku je prevence opětovné tvorby potenciálně závislých sodíkových kanálů uvnitř depolarizovaných neuronů, což se provádí blokováním sodíkových kanálů. Antiepileptické vlastnosti léku jsou způsobeny především zpomalením uvolňování látky glutamátu a také stabilizací stavu neuronálních membrán. Antimanický účinek je však způsoben potlačením metabolismu norepinefrinu a dopaminu.

Farmakokinetika

Po užití léku je absorpce látky téměř úplná, ale poměrně pomalá. Po užití jedné tablety se vrcholu plazmatické koncentrace dosáhne po 12 hodinách. V důsledku jednorázové perorální dávky 400 mg je průměrná vrcholová koncentrace přibližně 4,5 mcg/ml.

Příjem potravy nemá významný vliv na rozsah a rychlost absorpce.

Rovnovážné plazmatické koncentrace je dosaženo během 1–2 týdnů (interval závisí na metabolických parametrech pacienta – autoindukci jaterních enzymů léčivou látkou, stejně jako heteroindukci jinými léky používanými v kombinaci se Zeptolem; a také na velikosti dávky, délce léčebné kúry a zdravotním stavu pacienta). V parametrech konstantní koncentrace v rámci lékového rozmezí existují významné interindividuální rozdíly: zpravidla kolísají v rozmezí 4–12 μg/ml (nebo 17–50 μmol/l). Parametry karbamazepin-10,11-epoxidu (farmakologicky aktivní produkt rozpadu) jsou přibližně 30 % ve srovnání s hladinou karbamazepinu.

Po úplné absorpci léčiva je zdánlivý distribuční objem 0,8–1,9 l/kg. Léčivá složka prochází placentou. Syntéza látky s plazmatickými bílkovinami je přibližně 70–80 %. Ukazatel nezměněného karbamazepinu v mozkomíšním moku a spolu s ním i ve slinách odpovídá části složky nevázané na plazmatické bílkoviny (přibližně 20–30 %). Mateřské mléko obsahuje přibližně 25–60 % látky (procento vzhledem k plazmatickým ukazatelům).

Léčivá látka se metabolizuje v játrech, často epoxidovou cestou. Při tom vznikají hlavní produkty rozpadu: derivát 10,11-transdiolu s jeho konjugátem a kyselina glukuronová. Hlavním izoenzymem, který podporuje biotransformaci účinné látky na karbamazepin-10,11-epoxid, je hemoprotein typu P450 ZA4. Současně metabolické reakce vytvářejí „vedlejší“ produkt rozpadu: 9-hydroxymethyl-10-karbamoyl akridan. V důsledku jednorázového perorálního podání léčiva se přibližně 30 % karbamazepinu nachází v moči ve formě konečných metabolitů. Další hlavní biotransformační cesty látky napomáhají tvorbě různých monohydroxylátových derivátů, stejně jako karbamazepin-N-glukuronidu, k čemuž dochází za pomoci prvku UGT2B7.

Po jednorázovém perorálním podání je průměrný poločas rozpadu nezměněné látky 36 hodin a při opakovaném užívání se v závislosti na délce trvání podávání snižuje na průměrně 16–24 hodin (protože dochází k autoindukci jaterního mikrozomálního systému). U osob, které současně užívají Zeptol s jinými induktory stejného jaterního enzymového systému (například fenytoin nebo fenobarbital), bude poločas rozpadu 9–10 hodin.

Plazmatický poločas rozpadu produktu rozkladu 10,11-epoxidu je přibližně 6 hodin po jednorázové perorální dávce epoxidu.

Po jednorázové dávce 400 mg se 72 % látky vyloučí močí a zbývajících 28 % se vyloučí stolicí. Asi 2 % dávky se vyloučí v nezměněné formě močí a další 1 % se vyloučí ve formě farmakoaktivního produktu rozkladu 10,11-epoxidu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Dávkování a aplikace

Zeptol se předepisuje k perorálnímu podání. Denní dávka se obvykle dělí na 2–3 dávky. Lék se může užívat s jídlem nebo po jídle, případně mezi jídly (zapít vodou).

Před zahájením léčby by pacienti, kteří jsou potenciálními nositeli alely HLA-A*3101, měli být pokud možno testováni na jejich přítomnost, protože lék může u těchto osob způsobit závažné nežádoucí účinky.

V procesu léčby epilepsie je nutné začít s malou denní dávkou, která se postupně zvyšuje s přihlédnutím k potřebám pacienta.

Pro výběr požadované dávky léku je nutné nejprve stanovit plazmatickou hladinu karbamazepinu. Tento bod je obzvláště důležitý při kombinované terapii.

Denní dávka pro dospělé je obvykle na začátku 100–200 mg (rozděleno do 1–2 dávek). Později se pomalu zvyšuje, dokud není dosaženo optimální účinnosti – obvykle je velikost takové dávky 800–1200 mg. Někdy pacienti potřebují denní dávku, která dosahuje 1600 nebo 2000 mg.

U dětí se léčba zahajuje denní dávkou 100 mg, která se zvyšuje o 100 mg týdně.

Standardní denní dávka je 10–20 mg/kg (užívat v několika dávkách).

Děti ve věku 5–10 let: 400–600 mg (ve 2–3 dávkách); děti ve věku 10–15 let: 600–1000 mg (ve 2–5 dávkách).

Pokud je to možné, doporučuje se předepsat lék v monoterapii, ale při kombinaci s jinými léky je nutný stejný režim postupného zvyšování dávkování (dávku dalšího léku není nutné zvyšovat).

U akutních forem manických syndromů, stejně jako jako udržovací lék na bipolární poruchu, se dávka pohybuje v rozmezí 400-1600 mg a denně 400-600 mg, což by mělo být rozděleno do 2-3 dávek. V případě akutní formy manického syndromu se doporučuje dávkování rychle zvýšit. Při zajištění potřebné tolerance v udržovací léčbě bipolární poruchy by se však dávka měla zvyšovat postupně, v malých dávkách.

V případě abstinenčního syndromu je průměrná denní dávka 200 mg třikrát denně. V závažných stádiích patologie lze dávku v prvních několika dnech zvýšit (například až na 400 mg třikrát denně). V případě závažných příznaků by měla být léčba zahájena kombinací léku se sedativními a hypnotickými léky (jako je klomethiazol nebo chlordiazepoxid) při dodržení výše uvedených dávek. Po akutní fázi onemocnění lze lék použít v monoterapii.

Pro idiopatickou trigeminální neuralgii (nebo neuralgii stejné oblasti v důsledku roztroušené sklerózy (typické nebo atypické)) nebo v oblasti glossofaryngeálního nervu: počáteční denní dávka je 200–400 mg (u starších osob 100 mg dvakrát denně). Poté se pomalu zvyšuje, dokud bolest neodezní (obvykle na dávku 200 mg 3–4krát denně). Většina lidí považuje tento dávkovací režim za dostatečný k udržení dobrého zdraví, ale někdy může být nutná dávka 1600 mg denně. Po odstranění bolesti by měla být dávka postupně snižována na minimální nezbytnou udržovací dávku.

Používejte Zeptol během těhotenství

Perorální užívání karbamazepinu může způsobit určité vady.

Děti, jejichž matky trpí epileptickými záchvaty, jsou náchylné k problémům v děloze (včetně vrozených vad). Byly hlášeny zvýšené riziko těchto poruch v důsledku užívání karbamazepinu, ale neexistují žádné přesvědčivé důkazy z kontrolovaných studií monoterapie.

Kromě toho existují informace o užívání léku spojeném s poruchami nitroděložního vývoje, stejně jako s vrozenými vadami - mezi nimiž je rozštěp páteře a další vrozené vady (problémy s vývojem maxilofaciální oblasti, hypospadie, různé kardiovaskulární anomálie atd.).

Při užívání léku je u těhotných žen trpících epilepsií nutná zvláštní opatrnost. Během užívání léku je nutné dodržovat tato pravidla:

• během těhotenství, ke kterému dojde v průběhu léčby; ve fázi plánování; nebo pokud je nutné lék užívat po již proběhlém těhotenství - je nutné pečlivě posoudit možný přínos pro ženu a porovnat jej s potenciálním negativním dopadem na plod (zejména během prvního trimestru);
• u žen v reprodukčním věku je lék předepsán jako monoterapeutické činidlo;
• je nutné předepsat minimální účinné dávky a také sledovat hladiny aktivní složky v plazmě;
• Je nutné informovat pacienty o tom, že se zvyšuje riziko vrozených anomálií u dítěte, a také jim poskytnout možnost prenatálního screeningu;
• Doporučuje se nezrušit účinnou antikonvulzivní léčbu u těhotných žen, protože exacerbace patologie bude představovat hrozbu pro zdraví matky i plodu.

Kontraindikace

Mezi kontraindikacemi léku:

• prokázaná intolerance na karbamazepin nebo léky s podobnými chemickými vlastnostmi (tricyklická antidepresiva), stejně jako na další složky léku;
• přítomnost AV bloku;
• anamnéza funkčního útlumu kostní dřeně;
• anamnéza jaterní porfyrie (například kožní porfyrie v pozdním stádiu, akutní stádium intermitentní porfyrie a také smíšená forma porfyrie);
• děti do 5 let;
• kombinace s léky s inhibitory MAO.

[ 8 ]

Vedlejší efekty Zeptol

V počátečním období nebo v důsledku použití nadměrné počáteční dávky léku a navíc u starších osob se mohou vyskytnout některé negativní reakce. Mezi takové projevy patří:

• Orgány CNS: rozvoj bolestí hlavy nebo závratí, pocit celkové slabosti nebo ospalosti, rozvoj diplopie nebo ataxie;
• gastrointestinální trakt: zvracení s nevolností;
• kožní alergie.

Nežádoucí účinky související s dávkou obvykle vymizí během několika dnů (buď spontánně, nebo po dočasném snížení dávky léku).

Existuje také možnost vzniku takových negativních důsledků:

• orgány hematopoetického systému: rozvoj eozinofilie, leukopenie nebo trombocytopenie; nedostatek kyseliny listové, výskyt lymfadenopatie, agranulocytózy nebo leukocytózy, anémie nebo jejích megaloblastických, hemolytických nebo aplastických forem, stejně jako pancytopenie. Je také možný rozvoj pozdní kožní porfyrie, akutního stadia intermitentní porfyrie a smíšené formy této patologie, stejně jako rozvoj retikulocytózy nebo erytrocytární formy aplazie;
• Orgány imunitního systému: rozvoj multiorgánové intolerance opožděného typu, doprovázené lymfadenopatií, vaskulitidou, horečkou a kožní vyrážkou (kromě symptomů podobných lymfomu, leukopenie, artralgie, eosinofilie a hepatosplenomegalie, stejně jako vymizení žlučovodů a změny jaterních testů (možné jsou různé kombinace výše uvedených symptomů)). Možný výskyt poruch jiných orgánů (například plic, ledvin a jater nebo tlustého střeva, myokardu a slinivky břišní), rozvoj periferní formy eosinofilie, aseptické formy meningitidy, doprovázené myoklonem, a dále Quinckeho edém, anafylaxe nebo hypogamaglobulinemie;
• orgány endokrinního systému: přibývání na váze, otoky, zadržování tekutin, snížená osmolarita plazmy v důsledku účinku podobného vasopresinu (to občas způsobuje hyperhydrataci, která způsobuje zvracení, letargii, silné bolesti hlavy, neurologické problémy a zmatenost) a rozvoj hyponatrémie. Kromě toho je pozorováno zvýšení hladiny prolaktinu v krvi (v tomto případě se mohou vyvinout příznaky jako gynekomastie nebo galaktorea, stejně jako poruchy metabolismu kostí - snížení hladiny vápníku s 25-hydroxycholekalciferolem v krevní plazmě), což má za následek osteoporózu/osteomalacii, a někdy i zvýšení hladiny cholesterolu (včetně triglyceridů a cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteinů);
• Trávicí systém a metabolismus: nedostatek folátu, ztráta chuti k jídlu, akutní porfyrie (smíšená forma nebo akutní stadium intermitentní porfyrie) nebo neakutní porfyrie (pozdní stadium kožní porfyrie);
• duševní poruchy: vývoj sluchových nebo vizuálních halucinací, depresivní stav, výskyt pocitu úzkosti, nadměrné vzrušení, agresivita, ztráta chuti k jídlu, zhoršení psychózy, projevy zmatenosti;
• Orgány nervového systému: pocit celkové slabosti nebo ospalosti, závratě s bolestmi hlavy, rozvoj ataxie nebo diplopie. Dále porucha zrakové akomodace (například rozmazané vidění), mimovolní pohyby abnormální povahy (například třepotání a normální tremor, tik nebo dystonie), rozvoj nystagmu. Porucha motorické funkce očí, orofaciální dyskineze, porucha řeči (například nezřetelná řeč nebo dysartrie), rozvoj periferní neuropatie, choreoatetóza, parestézie, svalová slabost a paréza. Porucha chuťových pohárků, maligní forma neuroleptického syndromu, stejně jako aseptická forma meningitidy, doprovázená periferní formou eozinofilie a myoklonu;
• zrakové orgány: porucha akomodace (rozmazání), rozvoj konjunktivitidy, katarakta a také zvýšení nitroočního tlaku;
• sluchové orgány: problémy se sluchem (jako je tinnitus), zvýšená/snížená citlivost sluchu, problémy s vnímáním výšky tónu;
• orgány kardiovaskulárního systému: zvýšení/snížení krevního tlaku, porucha srdečního vedení, rozvoj arytmie nebo bradykardie, dále blokáda s mdlobami, tromboflebitida nebo oběhový kolaps, stejně jako tromboembolie (například plicní embolie) a městnavé srdeční selhání, stejně jako exacerbace ischemické choroby srdeční;
• Dýchací systém: zvýšená citlivost plic, jejíž příznaky jsou dušnost, horečka, pneumonie nebo pneumonitida;
• trávicí trakt: silná nevolnost, sucho v ústech, stejně jako zvracení, zácpa nebo průjem, bolest břicha, pankreatitida, zánět jazyka nebo stomatitida;
• Orgány trávicího systému: zvýšení hladin GGT (v důsledku indukce jaterních enzymů), které často nemá klinický vliv na organismus, stejně jako hladiny alkalické fosfatázy v krvi a spolu s tím i hladiny jaterních transamináz. Kromě toho se může vyvinout řada typů hepatitidy (cholestatická, hepatocelulární, granulomatózní nebo smíšená), selhání jater nebo vymizení žlučovodů;
• podkožní tkáň spolu s kůží: rozvoj kopřivky (někdy závažné) nebo alergické dermatitidy. Také výskyt erytrodermie nebo exfoliativní dermatitidy, svědění, erythema multiforme nebo Stevens-Johnsonova syndromu, rozvoj erythema multiforme a nodosy nebo fotosenzitivity, purpury nebo akné. Kromě toho je pozorováno zvýšené pocení, poruchy pigmentace kůže, alopecie a hirsutismus;
• svaly a kosterní systém: pocit slabosti nebo bolesti ve svalech, výskyt svalových křečí, stejně jako artralgie a poruchy metabolismu kostí;
• orgány močového systému: selhání ledvin, renální dysfunkce (jako je hematurie s albuminurií nebo oligurií, stejně jako azotemie nebo zvýšené hladiny močoviny), retence moči nebo naopak zvýšená frekvence tohoto procesu a navíc intersticiální nefritida;
• reprodukční systém: rozvoj impotence, stejně jako poruchy spermatogeneze (pozoruje se snížení motility nebo množství spermií);
• celkové: pocit slabosti;
• výsledky testů: změny funkce štítné žlázy – snížené hladiny L-tyroxinu (jako je T3 a T4, stejně jako FT4) a hladiny tyreotropinu (často nemá znatelný vliv na tělo).

Předávkovat

Mezi hlavní příznaky, které se objevují v důsledku předávkování drogami, patří poškození dýchacího systému, centrálního nervového systému a kardiovaskulárního systému:

• CNS: Útlum CNS – rozvoj dezorientace, pocity vzrušení nebo ospalosti, potlačení vědomí, zhoršení zraku, výskyt halucinací. Dále se může vyskytnout kómatický stav, nezřetelná řeč, nystagmus a dysartrie, stejně jako dyskineze a ataxie. Možný je rozvoj hyperreflexie (zpočátku) a poté hyporeflexie, psychomotorických poruch a záchvatů, stejně jako hypotermie, myoklonus a mydriáza;
• dýchací systém: plicní edém, potlačení respirační funkce;
• kardiovaskulární systém: rozvoj tachykardie, zvýšení/snížení krevního tlaku, porucha vedení vzruchů, při níž se komplex QRS dále rozšiřuje. Dále ztráta vědomí/mdloby v důsledku srdeční zástavy;
• oblast trávicího traktu: zadržování potravy v žaludku, zvracení a zhoršení motility tlustého střeva;
• Struktura kostí a svalů: existují zprávy o ojedinělých případech rabdomyolýzy, ke které dochází v důsledku toxických účinků karbamazepinu;
• močové orgány: rozvoj anurie nebo oligurie, retence tekutin nebo moči. Může se vyvinout hyperhydratace, která je spojena s účinkem aktivní složky léku na tělo (podobně jako účinek vasopresinu);
• laboratorní testy: může se objevit rozvoj hyponatrémie; hyperglykémie nebo metabolická acidóza a navíc se může zvýšit svalová frakce kreatinkinázy.

Neexistuje žádné specifické terapeutické antidotum. Počáteční léčba závisí na stavu osoby a může vyžadovat hospitalizaci. Plazmatické hladiny karbamazepinu by měly být změřeny k potvrzení intoxikace a posouzení závažnosti předávkování.

Je nutné užít aktivní uhlí, vyvolat zvracení a vypláchnout žaludek. V případě pozdní evakuace obsahu žaludku je možné opožděné vstřebávání a opětovný výskyt příznaků otravy již ve fázi zotavení. Je také nutné léčit příznaky podpůrnými metodami na jednotce intenzivní péče. Kromě toho se monitoruje srdeční funkce a upravuje se elektrolytová rovnováha.

V případě sníženého krevního tlaku je třeba podat dobutamin nebo dopamin. Pokud se objeví srdeční arytmie, volí se individuální léčba. V případě záchvatů se podávají benzodiazepiny (například diazepam) nebo jiná antikonvulziva - paraldehyd nebo fenobarbital (používá se s opatrností kvůli vysoké pravděpodobnosti potlačení respiračních funkcí). V případě hyponatrémie je nutné omezit přísun tekutin do těla, použít opatrnou pomalou infuzi roztoku chloridu sodného (0,9 %). Taková opatření pomáhají předcházet mozkovému edému.

Doporučuje se také hemosorpce s využitím uhlíkových sorbentů. Peritoneální dialýza a forsovaná diuréza nepřinášejí výsledky.

[ 9 ]

Interakce s jinými léky

Hemoprotein typu P450 ZA4 (CYP3A4) je hlavním enzymovým katalyzátorem pro tvorbu aktivního produktu rozpadu: karbamazepin-10,11-epoxidu. Při použití v kombinaci s inhibitory CYP3A4 může zvýšit hladiny karbamazepinu v plazmě, což může mít negativní účinky.

Současné užívání s induktory CYP3A4 může zvýšit metabolismus účinné látky přípravku Zeptol, což může vést k možnému snížení sérové koncentrace látky a také k oslabení jejího léčivého účinku. Proto se po ukončení užívání induktoru CYP3A4 může snížit rychlost metabolismu karbamazepinu, čímž se zvýší jeho plazmatická hladina.

Karbamazepin je silný induktor prvku CYP3A4 a dalších enzymových systémů fáze I a II v játrech. V důsledku toho může snižovat plazmatické hladiny jiných léků (léků, jejichž metabolismus probíhá převážně indukcí prvku CYP3A4).

Lidská mikrozomální epoxidhydroláza je enzym, který podporuje tvorbu 10,11-transdiolového derivátu karbamazepin-10,11-epoxidu. V kombinaci s přípravkem Zeptol mohou inhibitory lidské mikrozomální epoxidhydrolázy zvýšit plazmatické hladiny karbamazepin-10,11-epoxidu.

Vzhledem k tomu, že struktura látky karbamazepinu je podobná tricyklickým antidepresivům, je zakázáno kombinovat Zeptol s inhibitory MAO. Užívání těchto inhibitorů by mělo být před zahájením léčby Zeptolem přerušeno (alespoň 2 týdny předem).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Podmínky skladování

Léčivý přípravek se uchovává za standardních podmínek pro léčivé přípravky, mimo dosah malých dětí. Maximální teplota je 25 °C.

[ 13 ]

Skladovatelnost

Zeptol je vhodný k použití po dobu 5 let od data výroby.