Zoledronát

Zoledronát je bisfosfonát, který ovlivňuje mineralizaci a strukturu kostí.

Indikace Zoledronata

Používá se při hyperkalcémii způsobené vlivem nádoru maligní povahy.

Předepisuje se také k prevenci rozvoje příznaků způsobených poškozením kostní tkáně u lidí se zhoubnými nádory (patologické zlomeniny, komprese páteře, hyperkalcemie u lidí se zhoubnými nádory a komplikace vznikající po chirurgických zákrocích) v pozdějších stádiích.

Používá se k prevenci úbytku kostní hmoty a zlomenin u žen s karcinomem prsu (v rané fázi) v postmenopauze v kombinaci s inhibitory aromatázy.

[ 1 ]

Formulář vydání

Léčivý přípravek se uvolňuje v infuzním roztoku v 5ml lahvičkách. Balení obsahuje 1 takovou lahvičku.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodynamika

Kyselina zoledronová je bisfosfonát, který působí primárně na kosti. Látka zpomaluje proces osteolýzy.

Selektivní účinek látky na kosti je založen na vysokém stupni afinity k mineralizované kostní tkáni, ale dosud nebylo možné přesně určit molekulární efekt, který způsobuje zpomalení osteoklastických procesů. V dlouhodobých testech na zvířatech bylo zjištěno, že složka zpomaluje osteolýzu, aniž by měla negativní vliv na procesy mineralizace a tvorby kostí ani na jejich mechanické parametry.

Kromě zpomalení osteolýzy má lék přímý protinádorový účinek na kultivované buňky karcinomu prsu a myelomu – zpomaluje proliferaci buněk a indukuje apoptózu. Z toho lze usoudit, že aktivní složka léku může mít antimetastatické vlastnosti.

Předklinické testy prokázaly přítomnost následujících charakteristik:

• in vivo: zpomalení procesů osteolýzy, v důsledku čehož se mění mikroprostředí kostní dřeně, což oslabuje náchylnost k nádorovým buňkám. Rozvíjí se také analgetický a antiangiogenní účinek;
• in vitro: inhibice proliferace osteoblastů, stejně jako přímé proapoptotické a cytostatické účinky na neoplastické buňky, synergický cytostatický účinek s dalšími protinádorovými látkami a invazivní/antiadhezivní účinky.

[ 4 ]

Farmakokinetika

Po použití jednorázových a opakovaných 5- a 15minutových infuzních procedur s podáním 2, 4, 8 a 16 mg léčiva u 64 pacientů s kostními metastázami bylo možné získat níže popsané farmakokinetické parametry (nezávisle na velikosti dávky).

Na začátku procedury se hladina léku v krevní plazmě rychle zvyšovala a dosáhla maxima na konci infuze. Poté došlo k rychlému poklesu ukazatelů na

Po intravenózní infuzi se látka vylučuje ve 3 fázích: nejprve rychlé dvoufázové vylučování ze systémového oběhu s α-poločasem 0,24 hodiny a β-poločasem 1,87 hodiny; poté nastává prodloužená eliminační fáze s konečným γ-poločasem 146 hodin.

Léčivo se při opakovaném užívání v intervalech 28 dnů nehromadí v krevní plazmě.

Kyselina zoledronová nepodléhá metabolickým procesům a vylučuje se v nezměněné podobě ledvinami. Během prvních 24 hodin se přibližně 39 ± 16 % použité části vyloučí močí a většina zbývající látky se syntetizuje kostní tkání, ze které se léčivo velmi nízkou rychlostí opět uvolňuje do krevního oběhu a vylučuje se ledvinami.

Celkové hodnoty clearance léčiva jsou 5,04 ± 2,5 l/hodinu, bez ohledu na velikost dávky. Tento ukazatel také není ovlivněn hmotností, pohlavím, rasou a věkem. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut snižuje hladinu látky o 30 % na konci procedury, ale neovlivňuje hodnoty AUC.

Variabilita farmakokinetických charakteristik léčiva u různých pacientů byla poměrně vysoká, což je v souladu s vlastnostmi jiných bisfosfonátů.

Rychlost clearance v ledvinách koreluje s hodnotami CK. V ledvinách dosahuje 75±33 % hladiny CK, což u 64 osob s karcinomem, které se zúčastnily testu, vykazuje průměrnou hodnotu 84±29 ml/min (v rozmezí 22-143 ml/min).

Populační analýza prokázala, že u pacientů s hladinou kreatininu 20 ml/min (těžká porucha funkce ledvin) nebo 50 ml/min (středně těžká porucha funkce ledvin) byla předpokládaná míra clearance léku 37 %, respektive 72 %.

Pro osoby s těžkým selháním ledvin (hladina CrCl pod 30 ml/min) jsou k dispozici pouze omezené informace.

Kyselina zoledronová nemá afinitu k buněčným krevním elementům a její afinita k proteinům krevní plazmy je poměrně nízká (přibližně 56 %) a nesouvisí s účinkem léku.

[ 5 ], [ 6 ]

Dávkování a aplikace

Lék se podává intravenózně - jako jednorázová infuze, pro kterou se používá samostatný intravenózní infuzní systém.

Léčba hyperkalcémie způsobené maligními nádory.

Dospělým a starším osobám by se měla podávat dávka 4 mg léku. Postup lze na doporučení lékaře opakovat, ale pouze pokud hladiny vápníku v séru zůstanou stejné nebo se po počáteční terapii nevrátily k normálu. Před zahájením infuze je nutné posoudit vodní bilanci pacienta a ujistit se, že nemá žádné příznaky dehydratace.

Prevence výskytu příznaků způsobených poškozením kostní tkáně u lidí se zhoubnými nádory.

Předepsaná dávka je 4 mg léku, jednou za 3-4 týdny.

Je také nutné užívat perorálně léky s vápníkem každý den v dávce 0,5 g a kromě toho multivitaminy obsahující kalciferol (400 IU).

Prevence úbytku kostní hmoty a zlomenin u žen s karcinomem prsu v rané fázi (postmenopauze) pomocí inhibitorů aromatázy.

Starším a dospělým pacientům se podává 4 mg léku jednou za 0,5 roku.

Kromě toho je nutné denně užívat perorálně léky s vápníkem (0,5 g) a multivitaminy obsahující kalciferol (400 IU).

Způsob aplikace.

Koncentrát látky musí být rozpuštěn ve sterilním 0,9% roztoku NaCl nebo 5% roztoku glukózy (0,1 l). Poté se podává jako jednorázová infuze trvající nejméně 15 minut.

Lidé s renální insuficiencí.

Lidé s tímto onemocněním jsou vystaveni vysokému riziku vzniku toxických příznaků ovlivňujících funkci ledvin.

Pacienti s hladinou kreatininu v séru

Použití kyseliny zoledronové je kontraindikováno u pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastatickými solidními nádory v kostech (s hladinami kreatininu v séru v těchto nádorech > 3 mg/dl nebo CrCl

Při užívání zoledronátu k léčbě výše uvedených onemocnění u osob se středně těžkou nebo mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu je v rozmezí 30–60 ml/min) je třeba provést následující úpravy dávky:

• počáteční hodnota CC >60 ml/min – 4 mg látky (5 ml). V tomto případě není třeba upravovat dávku, pacientovi je nutné pouze zajistit optimální hydrataci;
• Hladina kreatininu v rozmezí 50-60 ml/min – 3,5 mg (4,4 ml);
• Hodnoty CC v rozmezí 40–49 ml/min – 3,3 mg (4,1 ml);
• Hladina kreatininu v rozmezí 30–39 ml/min – 3 mg (3,8 ml);
• Index CC

Potřebné množství léčiva se rozpustí ve sterilním 0,9% roztoku NaCl nebo 5% roztoku glukózy (0,1 l) a poté se podává jednorázově infuzí po dobu nejméně 15 minut.

Léčivý roztok uchovávaný v chladničce by měl být před infuzí ohřát na pokojovou teplotu.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Používejte Zoledronata během těhotenství

Účinek léku na tělo těhotných žen nebyl dříve studován, a proto jej nelze během tohoto období užívat.

Nejsou k dispozici žádné informace o schopnosti léčivé látky pronikat do mateřského mléka. Pokud tedy pacientka užívá zoledronát během kojení, měla by po dobu léčby přestat kojit.

Kontraindikace

Hlavní kontraindikace:

• přítomnost intolerance na kyselinu zoledronovou nebo jiné bisfosfonáty nebo na další složky léčiva;
• těžké selhání ledvin;
• astma nebo intolerance na aspirin;
• srdeční patologie.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Vedlejší efekty Zoledronata

Použití infuzí může vyvolat rozvoj některých vedlejších účinků:

• problémy ovlivňující krevní oběh: často se rozvíjí anémie. Někdy se objevuje leukopenie nebo trombocytopenie. Vzácně – pancytopenie;
• poruchy nervového systému: často se objevují bolesti hlavy. Někdy se objevují poruchy chuti, tremor, hyperestézie nebo hypestézie, stejně jako parestézie, tremor a závratě;
• Duševní poruchy: někdy se objevuje nespavost nebo pocit vzrušení. Občas se vyskytují křeče;
• dysfunkce zrakových orgánů: často se objevuje zánět spojivek. Někdy se pozoruje zakalení zraku. Sporadicky se vyvíjí episkleritida nebo uveitida;
• problémy ovlivňující trávicí činnost: často se objevuje nevolnost, nechutenství nebo zvracení. Někdy se objevuje zácpa, stomatitida, bolesti břicha, průjem, sucho v ústech a dyspeptické příznaky;
• příznaky z dýchacího systému: někdy se objevuje kašel nebo dušnost;
• léze epidermis: někdy se objevuje svědění, vyrážky a hyperhidróza;
• dysfunkce pojivových tkání a muskuloskeletální struktury: často se pozorují bolesti v oblasti svalů, kostí a kloubů, osteonekróza a generalizovaná bolest. Někdy se objevují křeče v oblasti svalů;
• poruchy fungování kardiovaskulárního systému: někdy se pozoruje zvýšení nebo snížení krevního tlaku. Vzácně se vyvíjí bradykardie;
• problémy ovlivňující močové a ledvinové funkce: často se vyskytuje dysfunkce ledvin. Někdy se rozvine hematurie, akutní selhání ledvin a proteinurie;
• poruchy imunity: někdy se vyskytují příznaky intolerance; vzácně – Quinckeho edém;
• Systémové příznaky a projevy v místě infuze: často se objeví stav podobný chřipce (včetně dušnosti, zimnice, malátnosti a únavy) nebo horečnatý stav. Občas se objeví periferní edém, astenie a příznaky v místě injekce (včetně podráždění, bolesti a otoku), stejně jako přibývání na váze a bolest na hrudi;
• laboratorní testy: velmi často je hlášena hypofosfatémie. Hypokalcemie a zvýšené hladiny močoviny a kreatininu v krvi jsou také poměrně časté. Někdy se vyskytuje hypokalemie nebo -magnezemie. Vzácně se rozvíjí hypernatrémie nebo -kalemie;
• další příznaky: progrese rakoviny, alopecie a zvětšení maligních novotvarů.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Předávkovat

Dosud nebyly zaznamenány žádné případy intoxikace drogami.

Lidé, kteří dostali vyšší dávku, než je standardní, by měli být pečlivě sledováni a v případě závažných příznaků hypokalcemie by jim měl být podáván glukonát vápenatý infuzí.

[ 18 ], [ 19 ]

Interakce s jinými léky

Zoledronát byl používán v kombinaci s antineoplastickými a diuretickými léky, stejně jako s analgetiky a antibiotiky. Nebyly hlášeny žádné terapeutické interakce ani reakce.

Vzhledem k tomu, že kyselina zoledronová nemá silnou schopnost syntézy plazmatických bílkovin a nepotlačuje hemoproteinový systém P450, je při současném užívání léku s aminoglykosidy nutná mimořádná opatrnost. Důvodem je riziko vzniku aditivního účinku na hladiny vápníku v séru, což může vést k jejich delšímu setrvání na nízké hladině, než je nutné.

Kromě toho je nutná opatrnost při kombinaci léku s látkami, které mohou potenciálně vyvolat nefrotoxický účinek.

U lidí s myelomem může být riziko problémů s ledvinami zvýšeno kombinovaným užíváním intravenózních bisfosfonátů a thalidomidu.

[ 20 ]

Podmínky skladování

Zoledronát musí být uchováván mimo dosah dětí. Teplota - ne vyšší než 30 °C.

[ 21 ]

Skladovatelnost

Zoledronát lze použít do 24 měsíců od data výroby léčivého přípravku. Naředěný infuzní roztok lze uchovávat při teplotě 2–8 °C (v chladničce) po dobu maximálně 24 hodin. Po aseptickém naředění by měl být hotový přípravek podán okamžitě.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Žádost pro děti

Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti léku u dětí, proto se v pediatrii nepoužívá.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analogy

Analogy léku jsou léky Aclasta, Resorba a Rezoklastin se Zometou.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]