Zidovudin

Zidovudin je antivirotikum s přímým účinkem. Je zařazen do skupiny nukleotidů, stejně jako nukleosidové inhibitory revertázy.

Indikace Zidovudina

Ukázalo se v kombinační terapii s jinými antiretrovirovými léky užívanými v terapii HIV u dospělých a dětí.

Používá se také v HIV-pozitivním těhotenském testu (s trváním 14 týdnů), aby se zabránilo přenosu patologie k plodu a aby se zajistila primární prevence nemoci u novorozenců.

[1], [2], [3]

Formulář vydání

Vyrábějí se ve formě kapslí o objemu 100 nebo 250 mg. V blistru - 10 tobolek. V balení - 10 destiček (objem kapslí 100 mg) nebo 4 destičky (objem kapslí 250 mg).

[4], [5], [6], [7], [8], [9]

Farmakodynamika

Zidovudin je selektivní inhibitor DNA replikace viru.

Po průchodu (infikovaných buď intaktní) do buňky s pomocí prvků, jako thymidinkináza a thymidylátkinázy a také se vyskytuje nespecifická kináza foforilirovaniya proces, ve kterém jsou vytvořeny z mono-, di- a trifosfátu sloučenin.

Podstata zidovudin-trifosfátu je substrátem virové revertázy. Nepřímo ovlivňuje tvorbu DNA viru v matrici nosiče zidovudinové DNA. Látka má podobnost s thymidin trifosfátem ve struktuře, je jeho konkurentem pro syntézu s enzymem. Komponenta je zabudována do provirového řetězce virové DNA, čímž blokuje její další růst. Také zvyšuje počet buněk T4 a zvyšuje imunitní odpověď těla na infekční procesy.

Zpožděné vlastnosti zidovudinu vzhledem k HIV revertázě jsou přibližně 100 až 300krát vyšší než jeho inhibiční vlastnosti s ohledem na lidskou DNA polymerázu.

Testy in vitro prokázaly, že použití 3-chlorovodíková kombinace nukleosidových analogů PM nebo 2-nukleosidových analogů s inhibitorem proteázy účinně inhibuje HIV-indukované cytopatické vlastnosti než monoterapie nebo kombinace 2 léků.

[10], [11], [12], [13]

Farmakokinetika

Aktivní složka je dobře vstřebávána z trávicího traktu, indikátor biologické dostupnosti je 60-70%. Pík plazmatických indexů po použití kapsle v množství 5 mg / kg každých 4 hodin je 1,9 μg / l. K dosažení maximální sérové koncentrace trvá lék 0,5-1,5 hodiny.

Látka prochází BBB a její průměrné hodnoty uvnitř CSF jsou přibližně 24% plazmatické koncentrace. Také prochází placentou a je pozorován uvnitř krve plodu a plodové vody. Syntéza s proteinem je 30-38%.

V játrech se proces konjugace provádí za účasti kyseliny glukuronové. Hlavním produktem dezintegrace je 5-glukuronylidothymidin, který se vylučuje ledvinami a nemá žádné antivirové vlastnosti. Vylučování zidovudinu se provádí ledvinami - 30% látky se odstraní nezměněné a asi 50-80% - ve formě glukuronidů.

Poločas rozpadu účinné látky ze séra zdravých vázán na funkci ledvin je přibližně 1 hodina (pro dospělé), a za předpokladu, poruchy v ledvinách (pro exponentu CC nižší než 30 ml / min) - je 1,4-2,9 hodin. U dětí ve věku 2 týdny / 13 let je toto období asi 1-1,8 hodiny a u dospívajících ve věku 13-14 let je to asi 3 hodiny. U novorozenců, jejichž matky užívaly léky, je tato hodnota přibližně 13 hodin.

Lék se v těle nekumuluje. U osob, které trpí nedostatkem nebo cirhózou jater, lze pozorovat kumulaci v důsledku snížení intenzity procesu syntézy kyselinou glukuronovou. U pacientů se selháním ledvin se mohou hromadit produkty rozpadu (konjugáty spolu s kyselinou glukuronovou), což zvyšuje pravděpodobnost vzniku toxického účinku.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Používejte Zidovudina během těhotenství

Je zjištěno, že lék je schopen proniknout do lidské placenty. Vzhledem k tomu, existuje pouze omezené množství informací o použití zidovudinu u těhotných žen, aby se to v období až 14 týdnů, je povoleno pouze v případě, že potenciální přínos léčby u žen je vyšší než pravděpodobnost výskytu negativních příznaků u plodu.

Existuje důkaz mírného přechodného zvýšení hladin laktátu v séru. Příčinou může být mitochondriální dysfunkce, která se vyskytuje u kojenců a novorozenců vystavených nukleosidovým inhibitorům reverzní transkriptázy během intrauterinního vývoje nebo během porodu. Neexistují však žádné údaje o klinickém významu této skutečnosti.

Existují také údaje o zpoždění vývoje a různých neurologických patologií. Avšak vztah mezi těmito poruchami a účinkem nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy během intrauterinního vývoje nebo při porodu nebyl stanoven. Tato informace neovlivňuje současné doporučení týkající se používání antiretrovirových léčiv u těhotných žen (aby se zabránilo vertikálnímu přenosu infekce HIV).

Kontraindikace

Mezi kontraindikace drog:

• přítomnost přecitlivělosti na zidovudin nebo jiné složky léčiva;
• příliš nízké množství neutrofilů (méně než 0,75 × 109 / l) nebo abnormálně nízký hemoglobin v krvi (méně než 7,5 g / dl nebo 4,65 mmol / l);
• přítomnost hyperbilirubinemie u novorozence, vyžadující další metody léčby, než je metoda fototerapie, nebo se zvýšením indexu transamináz je 5 + krát vyšší než normální.

[28], [29], [30], [31], [32], [33]

Vedlejší efekty Zidovudina

Vzhledem k užívání léků je možné tyto nežádoucí účinky rozvíjet:

• orgány kardiovaskulárního systému: bolest v hrudní kosti, silný srdeční tep a vývoj kardiomyopatie;
• orgány lymfatických a hematopoetických systémů: vývoj trombocytů, leuko-, neutropa- nebo pancytopenie (hypoplázie kostní dřeně);
• orgány Národního shromáždění: závratě s bolestem hlavy, pocity ospalosti nebo naopak nespavost, narušení duševní činnosti, rozvoj záchvatů, parestézie nebo třesu. Kromě toho se objevují halucinace, zmatenost, psychomotorická agitace a problémy s dikcí, rozvoj encefalopatie nebo ataxie, stejně jako kóma;
• duševní poruchy: rozvoj deprese nebo úzkosti;
• orgány sterna s mediastinem a dýchacím systémem: vzhled kašle nebo dušnosti;
• Gastrointestinální orgány: bolest břicha, nevolnost, průjem, zvracení a nadýmání. Navíc dyspepsie, pigmentace ústní sliznice, problémy s polykáním, porucha chuťových pohárků a rozvoj gastritidy nebo pankreatitidy;
• orgány trávicí soustavy: přechodné zvýšení jaterních enzymů, vývoj žloutenka, hyperbilirubinémie, hepatitida, a kromě toho poškození jaterních funkcí (například závažná forma hepatomegalie se steatózou);
• orgány močového systému: zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, stejně jako močovina a časté močení;
• orgány ODA a pojivové tkáně: rozvoj myopatie nebo myalgie;
• metabolické procesy: vývoj anorexie, laktátové acidózy nebo hyperlaktatemie a kromě akumulace / redistribuce na těle zásob tuku;
• mléčné žlázy a orgány reprodukčního systému: vývoj gynekomastie;
• orgány imunitního systému, podkoží a kůže: Projevy intolerance - svědění, vyrážka, angioedém, alopecie, fotosenzitivní a zarudnutí, kopřivka a navíc, těžké pocení a pigmentace nehtů a kůže;
• Jiné: zvýšená únava, pocit malátnosti, vznik horečky, zimnice, asténie a navíc chřipkový syndrom a vznik časté bolesti.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Dávkování a aplikace

Léčebný kurs by měl být pod dohledem lékaře se zkušenostmi v oblasti léčby HIV.

Děti s tělesnou hmotností 30 kg a dospělých vyžadují 500-600 mg denně (za 2 nápoje) denně. Lék by měl být kombinován s jinými antiretrovirovými léky.

Chcete-li zajistit jednorázovou dávku léků, musíte kapsli celé prohltnout, ne žvýkat a neotevřít. Není-li pacient schopen spolknout celou kapsli, je možné ji otevřít a pak jej smísit s jídlem nebo tekutinou (tuto část požívejte / vypijte ihned po otevření kapsle).

U dětí o hmotnosti 21-30 kg je dávka 200 mg dvakrát denně (také v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky).

U dětí o hmotnosti 14-21 kg je dávka 100 mg ráno, po ní následuje 200 mg před spaním.

U dětí o hmotnosti 8-14 kg se předepisuje 100 mg léků dvakrát denně.

Děti s hmotností menší než 8 kg, které nemohou spolknout celou kapsli, dostávají lék ve formě perorálního roztoku.

Tím, že zabraňuje pohybu viru z matky na plod - pro těhotné ženy (s dobu více než 14 týdnů), denní dávka je 500 mg (100 mg, 5 krát za den) perorální léčba (ošetření v tomto režimu trvá až do porodu). Při narození Zidovudin jako infuzní roztok se přivádí rychlostí 2 mg / kg během 1 hodiny, a pak v množství 1 mg / kg / h po celou dobu před řezání pupeční šňůry.

U novorozenců se lék podává jako perorální roztok v dávce 2 mg / kg po každých 6 hodin (po spuštění 12 hodin po porodu, a pokračovat, dokud dítě dosáhne věku 6-tinedelnogo). Pokud není perorální užívání drogy možné, je kojenec injekčně podáván infuzním roztokem 1,5 hodiny / každých 6 hodin po půlhodině.

Pokud je plánován císařský řez, měla by infuze zahájit 4 hodiny před operací. Pokud došlo k falešnému porodu, musíte zrušit infuzi léků.

[41], [42], [43], [44], [45], [46]

Předávkovat

Neexistují žádné specifické projevy předávkování drog - obvykle se projevují jako příznaky nežádoucí reakce (bolesti hlavy, těžká únava, zvracení a někdy i hematologické změny). Existují informace o použití léků v neznámém množství, v nichž účinná látka v krvi přesáhla požadované terapeutické koncentrace 16 nebo vícekrát, což však nezpůsobilo žádné biochemické, léčivé nebo hematologické komplikace.

Pokud předávkování drogy vyžaduje důkladné vyšetření pacienta k identifikaci možných příznaků otravy a poté přidělí potřebnou podpůrnou léčbu.

Postupy pro peritoneální dialýzu a hemodialýzu mají jen malý vliv na vylučování zidovudinu, ale současně zvyšují vylučování jeho produktu degradaci glukuronidu.

[47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54]

Interakce s jinými léky

Vylučování zidovudinu probíhá hlavně procesem konjugace uvnitř jater a přeměňuje ho na inaktivní produkt degradaci glukuronidu. Aktivní složky, které jsou eliminovány metabolickými procesy v játrech, mohou inhibovat metabolizmus zidovudinu.

Žádné údaje o účinku AZT na farmakokinetické vlastnosti atovakvonu, ale je třeba mít na paměti, že je tato schopna snížit rychlost zidovidina metabolismus vzhledem k jeho glukuronid produkt rozpadu (AUC složku zvýšené o 33%, ale maximální koncentrace v plazmě glukuronidových snížil o 19%). Za předpokladu, atovakvon denní dávka 500 mg nebo 600 byly získány v období 3 týdnů v léčbě akutních forem pneumonie vyvolané Pneumocystis carinii, jednotlivě zvyšuje výskyt nežádoucích příhod. To je spojeno se zvýšeným výskytem zidovudinu v krevní plazmě. V dlouhodobých léčebných cyklů s atovachonu, je nutné pečlivě sledovat stav pacienta.

Clarithromycin je schopen snížit absorpci zidovudinu, což vyžaduje 2 hodiny mezi těmito léky.

Při kombinaci s lamivudinem dochází k mírnému zvýšení maximální hodnoty zidovudinu (o 28%), avšak nejsou pozorovány žádné patrné změny AUC. Zidovudin neovlivňuje farmakokinetické vlastnosti lamivudinu.

Existují důkazy o snížené hladině v krvi jednotlivých pacientů s fenytoinem (v kombinaci se zidovudinem), přestože existují i informace o tom, že jeden pacient byl naopak na regulované úrovni. Proto v případě současného podávání těchto léků je nutné pečlivě sledovat indexy fenytoinu.

Při kombinaci s metadonem, kyselinou valproovou nebo flukonazolem vzrůstá AUC zidovudinu s odpovídajícím poklesem ukazatele jeho clearance. Vzhledem k tomu, že informace jsou omezené, klinický význam této skutečnosti není znám. Pacient musí být pečlivě sledován, aby okamžitě zjistil přítomnost příznaků toxických účinků zidovudinu.

Při použití v kompozici v kombinaci se zidovudinem léčení HIV byla pozorována exacerbace příznaků anémie, která je spojena s použitím ribavirinu (ale přesný mechanismus této skutečnosti není dosud jasný). Proto se nedoporučuje kombinovat tyto léky. Lékař bude muset před namísto zidovudinu předepsat jiný analog pro kombinovanou antiretrovirovou léčbu (pokud již začal). Zejména toto opatření je důležité pro osoby, které mají anemii v anamnéze, vyvolané zidovudinem.

Z omezených důkazů vyplývá, že probenecid je schopen prodloužit poločas rozpadu, stejně jako index AUC zidovudinu a kromě oslabení glukuronizace. Vylučování glukuronidu ledvinami (také možná zidovudinem) je sníženo probenecidem.

Podle omezených údajů kombinace s rifampicinem snižuje AUC zidovudinu o přibližně 48% ± 34%, ale klinický význam této skutečnosti nebyl stanoven.

Při kombinaci s stavudinem je možné potlačit fosforylaci této látky uvnitř buněk. Z tohoto důvodu se nedoporučuje používat tyto léky v kombinaci.

Další interakce: více aktivních složek (které zahrnují morfin, kodein a metadon, ketoprofen, aspirin a naproxen, indomethacin, a kromě lorazepam, dapson, oxazepam, klofibrát a cimetidin s izoprinozin (a jiných drog)), jsou schopny ovlivnit proces metabolismus zidovudin pomocí kompetitivní inhibice glukuronidace procesu buď přímou inhibici mikrosomální metabolismu v játrech. Z tohoto důvodu by se měl vzít v úvahu možný účinek kombinovaného použití drogy dat, zejména v kontinuální léčbě.

Kombinované použití (většinou v akutních případech) s myelosupresivní nebo nefrotoxické léky (například, dapson, Biseptolum a systémová pentamidin, a kromě toho flucytosin, interferonu a amfotericin vinkristinem a gancykloviru a doxorubicinu s vinblastinem) může způsobit zesílení negativních vlastností zidovudin. Používáte-li tyto léky je třeba současně bude zapotřebí pečlivé sledování funkce ledvin a hematologické parametry. V případě, že by měly být nutné snížit dávkování obou léků ani jeden z nich.

Vzhledem k tomu, že u pacientů užívajících zidovudin se mohou vyskytnout oportunní infekce, jsou pro účely profylaxe někdy předepsány antimikrobiální léky. Tento seznam zahrnuje pyrimethamin, co-trimoxazol a acyklovir s pentamidinem (ve formě aerosolu). Omezené informace získané během klinických studií ukazují, že když jsou tyto léky kombinovány, nedochází k nárůstu výskytu nežádoucích účinků na zidovudin.

[55], [56], [57], [58], [59], [60], [61]

Podmínky skladování

Tento léčivý přípravek by měl být skladován ve vhodných podmínkách pro léky, které nejsou pro děti přístupné. Teplota nesmí přesáhnout 25 ^na S.

[62], [63], [64], [65], [66], [67]

Skladovatelnost

Zidovudin je povolen užívat do 2 let ode dne uvolnění léku.

[68]