Zidovudin

Zidovudin je přímo působící antivirotikum. Patří do skupiny nukleotidových a nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy.

Indikace Zidovudina

Indikováno pro kombinovanou terapii s jinými antiretrovirovými léky používanými při léčbě HIV u dospělých a dětí.

Používá se také v případě pozitivního testu na HIV u těhotné ženy (ve 14. a více týdnu) – k prevenci přenosu patologie na plod a k zajištění primární prevence onemocnění u novorozence.

[ 1 ]

Formulář vydání

K dispozici v kapslích po 100 nebo 250 mg. Blistr obsahuje 10 kapslí. Balení obsahuje 10 stripů (objem kapsle 100 mg) nebo 4 stripy (objem kapsle 250 mg).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakodynamika

Zidovudin je selektivní inhibitor procesů replikace virové DNA.

Po vstupu do buňky (infikované nebo nepoškozené), za účasti prvků, jako je thymidylátkináza a thymidinkináza, a také nespecifické kinázy, dochází k procesu fosforylace, v důsledku čehož vznikají mono-, di- a trifosfátové sloučeniny.

Látka zidovudin trifosfát je substrátem virové reverzní transkriptázy. Nepřímo ovlivňuje tvorbu virové DNA v matrici nosiče zidovudinu. Látka má svou strukturu podobnou s thymidin trifosfátem, je jeho konkurentem pro syntézu s enzymem. Složka se integruje do řetězce provirové virové DNA, čímž blokuje její další růst. Zvyšuje také počet buněk T4 a posiluje imunitní odpověď organismu na infekční procesy.

Inhibiční vlastnosti zidovudinu proti reverzní transkriptáze HIV jsou přibližně 100–300krát větší než jeho inhibiční vlastnosti proti lidské DNA polymeráze.

Testování in vitro prokázalo, že použití kombinace 3 nukleosidových analogů nebo 2 nukleosidových analogů spolu s inhibitorem proteázy je účinnější při potlačování cytopatických vlastností vyvolaných HIV než monoterapie nebo kombinace 2 léků.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetika

Léčivá látka se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu s biologickou dostupností 60–70 %. Maximální plazmatické hladiny po užití kapsle 5 mg/kg každé 4 hodiny jsou 1,9 μg/l. Léčivo potřebuje 0,5–1,5 hodiny k dosažení maximální sérové koncentrace.

Látka prochází hematologickou bariérou (HBB) a její průměrné hodnoty v mozkomíšním moku jsou přibližně 24 % plazmatické koncentrace. Prochází také placentou a je pozorována ve fetální krvi a plodové vodě. Syntéza s bílkovinami je 30–38 %.

Proces konjugace s kyselinou glukuronovou probíhá uvnitř jater. Hlavním produktem rozkladu je 5-glukuronylazidothymidin, který se vylučuje ledvinami a nemá antivirové vlastnosti. Zidovudin se vylučuje ledvinami - 30 % látky se vylučuje v nezměněné podobě a dalších 50–80 % se vylučuje ve formě glukuronidů.

Poločas rozpadu účinné látky ze séra je za předpokladu zdravé funkce ledvin přibližně 1 hodina (u dospělých) a v případě dysfunkce ledvin (s hodnotou CC nižší než 30 ml/minutu) je to 1,4–2,9 hodiny. U dětí ve věku 2 týdny/13 let je tato doba přibližně 1–1,8 hodiny a u dospívajících ve věku 13–14 let přibližně 3 hodiny. U novorozenců, jejichž matky lék užívaly, je tato doba přibližně 13 hodin.

Léčivo se v těle nehromadí. U osob trpících selháním jater nebo cirhózou může dojít k akumulaci v důsledku snížení intenzity syntézy kyseliny glukuronové. U pacientů se selháním ledvin se mohou hromadit produkty rozpadu (konjugáty s kyselinou glukuronovou), což zvyšuje pravděpodobnost vzniku toxického účinku.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dávkování a aplikace

Léčebný cyklus by měl být pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou HIV.

Děti s hmotností 30+ kg, stejně jako dospělí, musí užívat 500-600 mg (ve 2 dávkách) léku denně. Lék by měl být kombinován s dalšími antiretrovirovými léky.

Aby bylo zajištěno užití celé dávky léku, je nutné kapsli polykat celou, bez žvýkání nebo otevírání. Pokud pacient není schopen celou kapsli polykat, je dovoleno ji otevřít a poté obsah smíchat s jídlem nebo tekutinou (tuto část je nutné sníst/vypít ihned po otevření kapsle).

Pro děti s hmotností 21-30 kg je dávka 200 mg dvakrát denně (také v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky).

Pro děti o hmotnosti 14–21 kg je dávka 100 mg ráno, poté 200 mg před spaním.

Pro děti o hmotnosti 8-14 kg se předepisuje 100 mg léku dvakrát denně.

Pro děti s hmotností nižší než 8 kg, které nejsou schopny polykat celou kapsli, se lék předepisuje ve formě perorálního roztoku.

Aby se zabránilo přenosu viru z matky na plod - u těhotných žen (starších 14 týdnů) je denní dávka 500 mg (100 mg 5krát denně) léku perorálně (léčba v tomto režimu trvá až do porodu). Během porodu se zidovudin ve formě infuzního roztoku podává rychlostí 2 mg/kg po dobu 1 hodiny a poté rychlostí 1 mg/kg/hodinu po celou dobu až do okamžiku přestřižení pupeční šňůry.

U novorozenců se lék předepisuje ve formě perorálního roztoku v množství 2 mg/kg každých 6 hodin (začít 12 hodin po narození a pokračovat do 6 týdnů věku dítěte). Pokud perorální podání léku není možné, dítěti se do půl hodiny podává infuzní roztok intravenózně - 1,5 mg/kg každých 6 hodin.

Pokud je plánován císařský řez, měla by být infuze zahájena 4 hodiny před operací. Pokud začne falešný porod, měla by být infuze léku zastavena.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Používejte Zidovudina během těhotenství

Bylo prokázáno, že lék je schopen pronikat lidskou placentou. Vzhledem k omezeným informacím o užívání zidovudinu u těhotných žen je jeho užívání během těhotenství do 14. týdne povoleno pouze tehdy, pokud potenciální přínos pro ženu převažuje nad pravděpodobností nežádoucích účinků na plod.

Existují zprávy o mírném přechodném zvýšení hladin laktátu v séru. To může být způsobeno mitochondriální dysfunkcí, která se vyskytuje u kojenců a novorozenců vystavených nukleosidovým inhibitorům reverzní transkriptázy in utero nebo při narození. O klinickém významu tohoto zjištění však nejsou k dispozici žádné údaje.

Existují také ojedinělé údaje o vývojových opožděních a různých neurologických patologiích. Vztah mezi těmito poruchami a účinkem nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy během nitroděložního vývoje nebo při porodu však nebyl stanoven. Tato informace neovlivňuje současná doporučení pro užívání antiretrovirových léků u těhotných žen (k prevenci vertikálního přenosu HIV infekce).

Kontraindikace

Mezi kontraindikacemi léku:

• přítomnost přecitlivělosti na zidovudin nebo jiné složky léčiva;
• nadměrně nízký počet neutrofilů (méně než 0,75 x 10 9/l) nebo abnormálně nízké hladiny hemoglobinu v krvi (méně než 7,5 g/dl nebo 4,65 mmol/l);
• přítomnost hyperbilirubinémie u novorozence, vyžadující další léčebné metody jiné než fototerapii, nebo když hladina transamináz 5+krát překročí normu.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Vedlejší efekty Zidovudina

V důsledku užívání léku se mohou vyvinout následující nežádoucí účinky:

• kardiovaskulární systém: bolest na hrudi, silný srdeční tep a rozvoj kardiomyopatie;
• orgány lymfatického a hematopoetického systému: rozvoj trombocytopenie, leukopenie, neutropenie nebo pancytopenie (s hypoplazií kostní dřeně);
• orgány nervového systému: závratě s bolestmi hlavy, pocit ospalosti nebo naopak nespavost, zhoršení duševní aktivity, rozvoj záchvatů, parestézie nebo tremoru. Kromě toho se může objevit halucinace, zmatenost, psychomotorická agitace a problémy s dikcí, rozvoj encefalopatie nebo ataxie, stejně jako kómatický stav;
• duševní poruchy: rozvoj deprese nebo úzkosti;
• orgány hrudní kosti s mediastinem a dýchacím systémem: výskyt kašle nebo dušnosti;
• Gastrointestinální orgány: bolest břicha, nevolnost, průjem, zvracení a nadýmání. Dále dyspeptické příznaky, pigmentace ústní sliznice, problémy s polykáním, poruchy chuťových pohárků a rozvoj gastritidy nebo pankreatitidy;
• orgány trávicího systému: přechodné zvýšení aktivity jaterních enzymů, rozvoj žloutenky, hyperbilirubinémie, hepatitida a také dysfunkce jater (například těžká hepatomegalie se steatózou);
• orgány močového systému: zvýšená koncentrace kreatininu a močoviny v krvi a navíc zvýšené močení;
• muskuloskeletální systém a pojivové tkáně: rozvoj myopatie nebo myalgie;
• metabolické procesy: rozvoj anorexie, laktátové acidózy nebo hyperlaktatemie a navíc akumulace/redistribuce tukových zásob v těle;
• mléčné žlázy a orgány reprodukčního systému: rozvoj gynekomastie;
• orgány imunitního systému, podkožní tkáně a kůže: projevy intolerance - svědění, vyrážky, angioedém, plešatost, hyperémie a fotosenzitivita, stejně jako kopřivka, silné pocení a pigmentace nehtů a kůže;
• další: zvýšená únava, pocit malátnosti, rozvoj horečky, zimnice, astenie a navíc syndrom podobný chřipce, stejně jako výskyt celkové bolesti.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Předávkovat

Neexistují žádné specifické projevy předávkování léky - obvykle se projevuje ve formě příznaků nežádoucí reakce (bolesti hlavy, silná únava, zvracení; někdy se vyskytují hematologické změny). Existují informace o užívání léků v neznámém množství, kdy hladina účinné látky v krvi více než 16krát překročila požadované terapeutické koncentrace, ale nezpůsobila žádné biochemické, léčivé ani hematologické komplikace.

V případě předávkování léky je nutné důkladné vyšetření pacienta k identifikaci možných příznaků otravy a následnému předepsání nezbytné podpůrné léčby.

Peritoneální dialýza a hemodialýza mají malý vliv na vylučování zidovudinu, ale zvyšují vylučování jeho glukuronidových produktů rozpadu.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interakce s jinými léky

Vylučování zidovudinu probíhá primárně konjugací v játrech, kdy se přeměňuje na neaktivní produkt degradace glukuronidů. Aktivní složky eliminované jaterním metabolismem jsou schopny inhibovat metabolismus zidovudinu.

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu zidovudinu na farmakokinetické vlastnosti atovachonu, ale je třeba vzít v úvahu, že atovachonu je schopen snížit rychlost metabolismu zidovudinu v porovnání s jeho glukuronidovým produktem rozkladu (AUC složky se zvyšuje o 33 %, ale maximální plazmatická koncentrace glukuronidu se snižuje o 19 %). Při denní dávce atovachonu 500 nebo 600 mg užívané po dobu 3 týdnů se při léčbě akutní pneumonie způsobené Pneumocystis carinii frekvence nežádoucích účinků individuálně zvyšuje. To je způsobeno zvýšenou hladinou zidovudinu v krevní plazmě. Při dlouhodobé léčbě atovachonem je nutné pečlivě sledovat stav pacienta.

Klarithromycin může snižovat vstřebávání zidovudinu, proto je mezi užitím těchto léků nutný 2hodinový interval.

Při kombinaci s lamivudinem dochází k mírnému zvýšení maximálních hladin zidovudinu (o 28 %), ale k významným změnám hodnot AUC. Zidovudin neovlivňuje farmakokinetické vlastnosti lamivudinu.

Existují informace o snížených hladinách fenytoinu v krvi u jednotlivých pacientů (při užívání v kombinaci se zidovudinem), ačkoli existují i informace, že jeden pacient měl naopak hodnoty zvýšené. V důsledku toho je v případě současného podávání těchto léků nutné pečlivě sledovat hodnoty fenytoinu.

Při kombinaci s methadonem, kyselinou valproovou nebo flukonazolem se AUC zidovudinu zvyšuje s odpovídajícím snížením jeho clearance. Vzhledem k omezeným informacím není klinický význam této skutečnosti znám. Pacient by měl být pečlivě sledován, aby se včas odhalily příznaky toxicity zidovudinu.

Pokud je zidovudin používán jako součást kombinované terapie HIV, bylo pozorováno zhoršení symptomů anémie, které souvisí s užíváním ribavirinu (ačkoli přesný mechanismus tohoto jevu je stále nejasný). V důsledku toho se nedoporučuje kombinovat tyto léky. Lékař bude muset předepsat alternativní analog kombinované antiretrovirové léčby (pokud již byla zahájena) místo zidovudinu. Toto opatření je zvláště důležité pro osoby s anémií způsobenou užíváním zidovudinu v anamnéze.

Omezené údaje naznačují, že probenecid může prodloužit poločas a AUC zidovudinu a také může snížit glukuronidaci. Probenecid snižuje renální vylučování glukuronidu (a pravděpodobně i zidovudinu).

Podle omezených údajů kombinace s rifampicinem snižuje AUC zidovudinu přibližně o 48 % ± 34 %, ale klinický význam této skutečnosti nebylo možné stanovit.

Při použití v kombinaci se stavudinem je možná inhibice fosforylačních procesů této látky uvnitř buněk. Z tohoto důvodu se užívání těchto léků v kombinaci nedoporučuje.

Další interakce: Mnoho léčivých látek (včetně morfinu s kodeinem a methadonem, ketoprofenu, aspirinu a naproxenu s indomethacinem, stejně jako lorazepamu, dapsonu, oxazepamu, klofibrátu a cimetidinu s isoprinosinem (a dalších léků)) může ovlivnit metabolismus zidovudinu kompetitivní inhibicí glukuronidace nebo přímou inhibicí mikrozomálního metabolismu v játrech. Proto je třeba vzít v úvahu možný účinek kombinovaného užívání těchto léků, zejména při chronické léčbě.

Současné užívání (zejména v akutních případech) s myelosupresivními nebo nefrotoxickými léky (například dapson, biseptol a systémový pentamidin, stejně jako flucytosin, interferon a amfotericin s vinkristinem, stejně jako ganciklovir a doxorubicinem s vinblastinem) může způsobit zvýšení negativních vlastností zidovudinu. Pokud se tyto léky musí užívat současně, je nutné pečlivé sledování renálních funkcí a hematologických parametrů. V případě potřeby je třeba snížit dávkování obou léků nebo jednoho z nich.

Protože se u pacientů užívajících zidovudin mohou vyvinout oportunní infekce, někdy se k profylaxi předepisují antimikrobiální léky. Patří mezi ně pyrimethamin, kotrimoxazol a acyklovir s pentamidinem (ve formě aerosolu). Omezené údaje z klinických studií naznačují, že kombinace těchto léků nezvyšuje výskyt nežádoucích účinků zidovudinu.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Podmínky skladování

Léčivý přípravek musí být skladován v podmínkách vhodných pro léky, mimo dosah dětí. Teplota nesmí překročit 25 ^° C.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Skladovatelnost

Zidovudin je povolen k užívání po dobu 2 let od data vydání léku.

[ 38 ]