Zašeptal

Lékařský přípravek farmakologické skupiny antineoplastických a imunomodulačních léků Navirel vyrábí německá farmakologická společnost Medak GmbH. Navirel je organická sloučenina rostlinného původu a přímý vinca alkaloid. Mezinárodní název je Vinorelbine.

Indikace Zašeptal

Lék byl vyvinut lékařem a lékárníkem čistě směřujícím, proto jsou náznaky používání Navirelu omezené:

• Použití drogy jako jediné léčby v posledním IV stupni maligního růstu prsu, zváženého metastázou.
• Jako druhá fáze vystavení rakovinným buňkám po neúspěšné chemoterapii na bázi léčiv taxanu nebo antracyklinu. A také, pokud taková technika z nějakého důvodu nevyhovuje pacientovi.
• Nemalobuněčná rakovina plic, těžká forma (III, IV fáze onemocnění).

[1], [2], [3]

Formulář vydání

Hlavním a jediným způsobem uvolňování je koncentrovaná látka, která se používá při přípravě infuzního roztoku. Hlavní účinnou látkou farmakologického přípravku je vinorelbin, který je součástí jeho složení ve formě vinorelbin tartrátu. Kvantitativní koncentrace účinné látky je 10 mg v jednom mililitru koncentrátu. Pomocná chemická sloučenina může být nazývána čištěná destilovaná voda, která se používá k injekci.

Farmakodynamika

Vinorelbin se týká imunomodulačních a antineoplastických farmakologických léčiv, a proto farmakodynamiky Navirelu. Droga - látka s protinádorovou aktivitou skupiny vinka alkaloidů, ale na rozdíl od jiných léků, které jsou alkaloid rostliny, vinorelbin zbytkový katarantin prochází konstrukční modifikace. Účinná látka na molekulární úrovni stimuluje křehkou dynamickou rovnováhu tubulinu v systému buněčných mikrotubulů.

Navirel neinterferuje s procesem tvorby vysokomolekulárních látek (polymerech) tím, že vícenásobně připojí molekuly nízkomolekulárních chemických sloučenin (monomerů), a sice tubulinu. Farmakopreparace s výhodou přichází do styku selektivně s mitotickými mikrotubuly, ale pouze s velkou kvantitativní složkou začíná ovlivňovat axonální mikrotubuly. Spiralizace tubulinu se vyskytuje v menší míře než při použití v protokolu léčby vinkristinu. Navirus ve fázi G2-M úspěšně blokuje jednoduché rozdělení patologicky změněných buněk, což vede k jejich smrti. K tomu dochází buď během "odpočinku" buňky (interfáze), nebo během dalšího cyklu reprodukce (mitóza).

[4], [5], [6], [7],

Farmakokinetika

Po intravenózní bolusové injekce nebo infuzní koncentrace vinorelbinu v plazmě eliminační křivky vyznačující troheksponentsialnoy. Konečná fáze eliminace způsobuje dostatečně dlouhý poločas, který je více než čtyřicet hodin. Farmakokinetika Navirelu umožňuje udržovat vysokou hladinu celkového clearance: od 0,97 do 1,26 l / h / kg. Aktivní složka je v těle široce distribuována s distribučním objemem v rozmezí 25,4 až 40,1 l / kg. Penetrace vinorelbinu v plicní tkáni, je důležité je, že poměr koncentrace tkáně - plazma ve studii s použitím chirurgické biopsie byla přes 300. Vazba na plazmatické proteiny označuje relativně mírné úrovni, jen asi 13,5%, avšak interakci s destičkami se vyjadřuje v počtu 78%. Lineární farmakologické kinetiky pozorováno Navirela při intravenózním podávání v dávkách do 45 mg / m ².

Vinorelbin je metabolizován převážně působením CYP3A4 cytochromu P450. Byly identifikovány všechny metabolity a všechny byly neaktivní, s výjimkou 4-O-deacetylvinorelbinu, který je hlavním metabolitem v krvi.

Vylučování ledvin vykazuje velmi nízkou rychlost - méně než 20% podaného množství. Nízké koncentrace deacetylvinorelbinu byly zjištěny u lidí s patologií ledvin, ale většinou Navirel se nalézá v moči jako nezměněná sloučenina. Uvolňování účinné látky probíhá hlavně žlučovým kanálem a skládá se z metabolitů, převážně nezměněného vinorelbinu.

Účinek dysfunkce ledvin na distribuci účinné látky nebyl zkoumán, ale díky nízkému stupni renální exkrece není důvod ke snížení množství podaného léčiva. U pacientů s jaterními metastázami byly změny průměrné clearance vinorelbinu pozorovány pouze tehdy, když bylo ovlivněno více než 75% jater.

Studie léku u starších pacientů (více než 70 let) s nemalobuněčným karcinomem plic byla provedena výrobcem inovačního léčiva. Ukázaly, že věk neovlivňuje farmakokinetiku Navirely. Nicméně, jelikož organismus pacienta "ve věku" je značně oslabován souběžnou patologií, je třeba zvýšit dávku vinorelbinu opatrně.

[8], [9], [10], [11]

Dávkování a aplikace

Anti-neoplastická léčiva Navirel se užívá výhradně pod dohledem lékaře - onkologa, který má zkušenosti s chemoterapeutickou léčbou. Způsob podání a dávka určují podávání vinorelbinu intravenózně a pouze ve formě infuzí. Intratekální podání léku je striktně kontraindikováno.

U nemalobuněčného karcinomu plic. V případě léčby jako léčebného cyklu založeného na jediném použití přípravku Navirel je dávka pro dospělé pacienty předepsána od 25 do 20 mg na metr čtvereční. Léčivo se podává pacientovi jednou týdně.

Pokud se používá komplexní terapie, spolu s jinými cytostatickými činidly se stanoví přesné množství podávaného vinorelbinu v souladu s léčebným protokolem. Primárně je přípravek Navirel předepisován ve stejných dávkách jako u monoterapie (25-30 mg / m2 M tělesného povrchu). Rozdíl mezi drogovými vstupy se upravuje a může být zvolen jako první a pátý den léčebného cyklu a první a osmý. Toto kritérium určuje ošetřující lékař. Trvání chemoterapie je obvykle tři týdny.

V případě prsních nádorových onemocnění, metastáz a zatížena vysokou prevalenci, vinorelbin, s výhodou podává v množství od 25 do 30 mg / čtvereční metr povrchu pacienta pouze jednou v průběhu týdne.

Maximální přípustná jednorázová dávka byla 35,4 mg / m2.

Protinádorové činidlo musí být přiváděn do pacienta velmi pečlivě, bolusovou injekcí (do pěti - deset minut) bezprostředně po zředění 50 mg / ml 5% roztoku glukózy nebo 0,9% roztoku chloridu sodného v množství 20 - 50 ml. A také krátkou intravenózní penetrací (po dvaceti až třiceti minutách) po zředění ve 125 ml 0,9% roztoku chloridu sodného nebo 5% roztoku glukózy 50 mg / ml. Po dokončení postupu podávání cytotoxických látek je nutné propláchnout žílu roztokem chloridu sodného 0,9%.

Pokud je v anamnéze pacient s rakovinou prsu se středně patologickým poškozením jater (metastázy zaujímají méně než 75% objemu jater), clearance vinorelbinu se nemění. To znamená, že u takových pacientů neexistuje žádné farmakokinetické zdůvodnění snížení dávky Navirely.

Pokud v játrech pacientů dochází k rozsáhlým metastázám (tj. Více než 75% objemu těla je nahrazeno maligním nádorem), skutečný účinek sníženého množství eliminace jater v játrech nebyl zkoumán. Proto se v této situaci empiricky doporučilo snížit počet injikovaných Navirela o třetinu. Je nutné pečlivě sledovat hematologickou toxicitu.

Pokud pacientova ledvina prošla patologickým poškozením, neexistuje žádné farmakokinetické zdůvodnění pro snížení množství získaného vinorelbinu.

Omezením nebo snížením vstřikované dávky léku může být neutropenie kvůli toxicitě protinádorového činidla. 8. - 12. Den po aplikaci přípravku Navirel je pozorován pokles hladiny neutrofilů, ale je určen krátce a nevykazuje tendenci akumulace v těle.

Pokud je počet neutrofilů menší než 2 000 / mm ³ a / nebo je počet krevních destiček nižší než 75 000 / mm ³, měla by být léčba odložena až do obnovení jejich hladiny. Očekává se, že zavedení léčiva bude zpožděno v prvním týdnu přibližně u 35% léčebných cyklů. Maximální jednorázová dávka činí 60 mg.

Klinické zkušenosti neodhalily významné rozdíly ve výsledcích a rysech komplikací u starších pacientů, ačkoli v některých z nich není možné vyloučit větší citlivost a účinek souběžných věkových patologií. Věk nemá vliv na farmakologickou kinetiku účinné látky Navirela.

Při užívání protirakovinových léků je třeba přijmout zvláštní opatření.

Pokud se Navirel stříká pod tlakem, hrozí nebezpečí silného podráždění a dokonce i vzniku vředu rohovky. Je velmi důležité vyhnout se kontaktu léku s očima. Pokud se produkt dostane do očí, musí se okamžitě propláchnout izotonickým roztokem chloridu sodného nebo pod velkým množstvím vody. Po přípravě roztoku musí být každý povrch, který je v kontaktu s farmakologickým přípravkem, osušen a ruce a obličej umyty.

Přípravu a podávání vinorelbinu provádí pouze zkušený personál, který může pracovat s podobnými látkami. Před zahájením léčby je třeba nosit ochranný oděv: noste jednorázové rukavice, brýle a oblečení. Pokud se roztok rozlití, musí být pečlivě shromážděn a místo dobře umyté. Nepoužitý léčivý přípravek musí být zlikvidován v souladu s normami pro likvidaci toxických chemických látek.

1. Protinádorové léčivo by mělo být podáváno intravenózně velmi opatrně. Před infuzí vinorelbínu je nutné zkontrolovat, zda je kanyla přesně umístěna v ulnární žíle. Extravazace farmakologického přípravku během intravenózního podání může způsobit závažné lokální podráždění. V této situaci se infuze okamžitě zastaví, postižená žila se promyje roztokem chloridu sodného o koncentraci 0,9% a zbývající lék se vstříkne do žíly druhé ruky. V případě extravazace mohou být glukokortikosteroidy podávány intravenózně, aby se snížilo riziko flebitidy.
2. Léčba by měla začínat definicí hematologických indikátorů (stanovením počtu leukocytů, hemoglobinu, granulocytů a krevních destiček před každou novou injekcí). Pokud je počet neutrofilů je nižší než 2000 / mm ³ a / nebo počet krevních destiček je nižší než 75000 / mm ³, léčba by měla být odloženo, dokud se neobnoví své úrovni a je třeba provádět průběžné monitorování pacienta.
3. Pokud pacient vykazuje příznaky nebo symptomy naznačující infekci, je třeba okamžitě provést důkladné vyšetření.
4. Pokud se vyskytne významné poškození jater, dávka by měla být snížena (ale udělal to pouze lékař - onkolog): doporučuje se opatrnost a povinné pečlivé sledování hematologických parametrů.
5. V případě poškození ledvin není nutné dávku upravovat pomocí nízké hladiny renální exkrece.
6. Nikdo není předepsán pro radiační terapii paralelně s radioterapií, jestliže v místě léčby je játra.
7. Výkonné inhibitory nebo induktory CYP3A4 by měly být používány s opatrností vzhledem k riziku změn koncentrace vinorelbinu.
8. Zpravidla se tento přípravek nedoporučuje používat v kombinaci s živými atenuovaniemi vakcínami.
9. Obvykle se tento léčivý přípravek nedoporučuje používat v kombinaci s itrakonazolem a fenytoinem.
10. Vinorelbin může mít genotoxický účinek. Proto se muži, kteří jsou léčeni, nedoporučují, aby si po celou dobu léčby dítěte počítali dítě a také během následujících šesti měsíců po ukončení léčby.
11. Aby se zabránilo bronchospazmu, zvláště při souběžném použití s mitomycinem C, je nutné zvážit vhodná opatření. Pacienti, kteří jsou léčeni jako ambulantní pacienti, musí být informováni o tom, že potřebují navštívit lékaře v případě dušnosti.
12. Doporučuje se opatrně měřit dávku podávaného léku, pokud je v anamnéze pacienta diagnostikována ischemická choroba srdeční.
13. Vzhledem k tomu, léčba protinádorových léčiv může způsobit ireverzibilní neplodnost, se mužům, kteří chtějí zažít radost z otcovství v budoucnu, je vhodné hrát na jistotu a snaží spermií konzervace před zahájením léčebné kúry.
14. Při používání přípravku Navirela v léčebné terapii možnost jeho vlivu na kvalitu reakce a pozornost při práci s hnacími mechanismy a při řízení vozidel.

[19], [20], [21], [22]

Používejte Zašeptal během těhotenství

Doposud neexistují žádné informace o používání přípravku Navirel během těhotenství ao výsledcích této expozice. Ve stejných studiích provedených na zvířatech bylo zjištěno, že vinorelbin má teratogenní účinek na biologický organismus, stejně jako embryo-letální a fetoletalový účinek. Ženám se doporučuje, aby se během léčby vinorelbinem vyhnuli koncepci. V tuto chvíli stojí za to chránit se pomocí účinných kontraceptiv. Neopouštějte je další tři měsíce ode dne ukončení léčby. Tento lék by neměl být podáván ženám v období těhotenství. Výjimkou mohou být pouze případy způsobené lékařskými indikacemi týkajícími se zásadní potřeby pacienta. Pokud během těhotenství žena otěhotní, je nutné informovat svého lékaře osobně a podstoupit genetické testy na riziko patologických změn plodu.

Lék Navirel může genotoxicky ovlivnit tělo pacienta. Proto se muži, kteří jsou léčeni vinorelbinem, nedoporučují počítat s dítětem v průběhu léčby, stejně jako dalších šest měsíců po jeho ukončení.

Neexistují žádné informace o proniknutí účinné látky do mateřského mléka. Krmení novorozeného dítěte by proto mělo být zastaveno před vstupem léku do těla. Tento lék není předepsán dětem.

Kontraindikace

Jakýkoli farmakologický přípravek je komplex chemických sloučenin schopných ovlivňovat lidské tělo jak v pozitivním, tak v negativním poli. Proto, než vstoupíte do protokolu léčby, potřebujete dobře znát nejen příčiny užívání, ale také kontraindikace užívání přípravku Navirel. V našem případě to je:

• Individuální nesnášenlivost těla pacienta na vinorelbínu, stejně jako na jiné vinka alkaloidy.
• Nízká hladina neutrofilů v krvi pacienta (méně než 2 tisíce na kubický milimetr).
• Silný proud nebo nedávno během posledních dvou týdnů přenesená infekční nemoc.
• Počet krevních destiček v plazmě je nižší než 75 000 na kubický milimetr.
• Nevstupujte do komplexní léčby společně s jinými živými atenuovanými vakcínami.
• Závažná forma patologických změn v játrech, která nejsou spojena s vývojem rakoviny.
• Kontraindikace použití přípravku Navirel spolu s vakcínou proti žluté zimnici.
• Drogy se nedoporučuje, aby vstoupily do protokolu o léčbě pacientů v reprodukční fázi, pokud nepoužívají účinnou antikoncepční ochranu.
• Nepoužívejte spolu s itrakonazolem a fenytoinem.

Kategoricky není možné podávat lék intratekálně (podávání léčiva do podsvíceného prostoru míchy a mozku nebo do komor mozku).

[12], [13], [14], [15],

Vedlejší efekty Zašeptal

Lék je klasifikován jako skupina toxických chemikálií. Proto jsou nežádoucí účinky přípravku Navirel poměrně rozsáhlé při monoterapii a nejčastěji postihují gastrointestinální trakt a kostní dřeň. Je také nutné si uvědomit, že užívání účinné látky v kombinované chemoterapii společně s jinými protinádorovými léčivy častěji způsobuje následující vedlejší účinky než v případě monoterapie. Současně je intenzita jejich projevu mnohem jasnější. Není nutné vyloučit specifické vedlejší reakce a tandemové přípravky léčby.

• Sekundární infekce s progresivní superinfekcí je houbová, virové nebo bakteriální léze s různou lokalizací.
• Anémie.
• Méně často dochází k těžké sepse s nedostatečným fungováním vnitřních orgánů.
• V ojedinělých případech je zaznamenána komplikovaná septikémie.
• Paralytická obstrukce střeva. Potlačení kostní dřeně, ve většině případů se stává neutropenie (třetí nebo čtvrtý stupeň - s monoterapií).
• Akutní projevy trombocytopenie.
• Alergie, projevující se reakcí kůže - zarudnutí, svědění a vyrážky, stejně jako problémy dýchacích cest.
• Kožní edém a anafylaktický šok jsou vzácné.
• Hyponatrémie je nízká hladina sodíku v krvi.
• Zácpa.
• Snížená reakce hlubokých šlachových reflexů.
• Porušení neurologické povahy.
• Parestézie gastrointestinálního traktu se senzorickými a motorickými příznaky.
• Oslabení svalové aktivity dolních končetin.
• Ve vzácných případech lze pozorovat negativní příznaky kardiovaskulárního systému: ischemická choroba srdeční, tachykardie, infarkt myokardu, porucha srdečního rytmu.
• Arteriální hypotenze.
• Zhoršený pocit na končetinách.
• Porucha termoregulace končetin.
• Dýchavičnost.
• Křeče bronchiálních tkání. Taková reakce se může projevit okamžitě ihned poté, co se lék vezme do těla a po několika hodinách.
• Intersticiální onemocnění plic.
• Případy respirační insuficience jsou vzácné.
• Selhání činnosti jater (zvýšení parametrů alkalické fosfatázy, aspartátaminotransferázy, alaninaminotransferázy a celkového bilirubinu).
• Úle.
• Erytmická léze pokožky s lokalizací na dlaních a podešví.
• Myalgie je symptomologie bolesti v svalových tkáních.
• Artralgie - výskyt bolesti kloubů.
• Méně časté bolesti v oblasti čelistí.
• Zvýšení hladiny kreatininu.
• Snížení celkového tónu těla, rychlá únava.
• Horečka.
• Zkřečení, bolest a flebitida v místě vpichu. Méně časté - celulitida a nekróza tkání, které se nacházejí v okolí místa injekce.

[16], [17], [18],

Předávkovat

U všech protinádorových léků musíte být velmi opatrní. To se týká společnosti Navirela. Když dostanete zvýšenou dávku léků, dostanete předávkování a pacientovo tělo je schopno reagovat s patologickými příznaky. Může to být:

• Hypoplazie kostní dřeně - nedostatečné rozložení tkání.
• Může být doprovázena sekundární infekcí - superinfekcí.
• Horečka.
• Paralytická obstrukce střeva.

Takové příznaky předávkování jsou zabráněny symptomatickou léčbou, jako jsou krevní transfúze nebo širokospektrální antibiotika. Jediný antidot pro dnešní den není znám.

[23], [24], [25]

Interakce s jinými léky

Tato léčiva se v mnoha ohledech chová podobně jako u všech cytotoxických léků. Vzhledem k tomu, že se používá v chemoterapii pro léčbu rakoviny, je nutné studovat interakce Navirelu s jinými léky se zvláštní pozorností.

Použití vinorelbinu v kombinaci s cisplatinou (poměrně často užívaná kombinace) neovlivňuje farmakokinetické vlastnosti obou léčiv. Nicméně pravděpodobnost vzniku granulocytopenie s kombinací Navirelu a cisplatiny je vyšší než u monoterapie dané drogy.

L-asparagináza může snížit clearance vinorelbinu v játrech a zvýšit jeho toxicitu. Ke snížení projevů této interakce by měl být přípravek Navirel předepisován 12 až 24 hodin před aplikací L-asparaginázy.

Při určování takrolimu nebo cyklosporinu je třeba zvážit riziko vzniku nadměrné imunosuprese při lymfoproliferaci.
Současné použití s vinka alkaloidy a mitomycinem C zvyšuje riziko bronchospasmu a dušnosti. V některých případech, zejména v kombinaci s mitomycinem, se vyskytly případy intersticiální pneumonie.

Jako metabolismus vinorelbinu podílí zejména CYP3A4, kombinace s induktory (např. Rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital), nebo inhibitory tohoto enzymu (např. Ketokonazol, ritonavir, itrakonazol, erythromycin a klarithromycin), může změnit farmakologické kinetiky vinorelbinu.

Itrakonazol by neměl být podáván souběžně s přípravkem Navirel z důvodu možnosti neurotoxicity.

Vinorelbin je substrátem pro P-glykoprotein, takže současné podávání s inhibitory (například chinidin, cyklosporin, verapamil) nebo induktory transportního proteinu může ovlivnit koncentraci posuzovaného přípravku aktivní složky.

V případě, že pacient dostává antikoagulační terapie, je nutno zvýšit frekvenci monitorovacích ukazatelů koagulace (INR), a to prostřednictvím vysoké variabilitě srážení krve v celém průběhu onemocnění a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií.

Navirel pravděpodobně zvyšuje souvislost s buňkami methotrexátu v případě, že se drogy užívají současně. V této situaci je pro dosažení terapeutického účinku nutné snížit množství podávaného methotrexátu. Během léčby přípravkem Navirel by neměly být vakcíny proti žluté zimnici používány z důvodu vysoké pravděpodobnosti vzniku patologie, která by mohla vést ke smrti pacienta. Jiné živé atenuované vakcíny nelze použít paralelně (zejména u pacientů s nízkou obranyschopností v důsledku stávající nemoci), a to potenciálním rizikem vzniku systémového, možná smrtelného onemocnění. Je třeba použít inaktivované vakcíny, pokud existují (například z dětské obrny).

[26], [27], [28], [29], [30], [31],

Podmínky skladování

Podmínky uchovávání protirakovinné léčiva Navirel vyžadují pokoj splňující určité požadavky.

• Teplota v místnosti je v rozmezí 2 až 8 stupňů nad nulou (chladnička).
• Lék by neměl být zmrzlý.
• Ochrana před světlem a přímým slunečním světlem.
• Místo by nemělo být přístupné dětem.

[32], [33]

Skladovatelnost

Tři roky je trvanlivost dané drogy. Datum výroby a konečné datum použití musí být uvedeno na obalu a je nutné pečlivě sledovat konečný datum použití. Pokud se lék nepoužívá v doporučené době, je jeho následné použití přísně zakázáno.

Po přípravě roztoku je fyzikálně-chemická stabilita Navirely pozorována dalších 24 hodin, pokud se teplota při skladování pohybovala v rozmezí 2 až 8 stupňů nad nulou. Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit okamžitě po zředění. Odpovědnost za příslušné ukazatele nese zvláštní lékař.

[34], [35],