Navirel

Léčivý přípravek farmakologické skupiny protinádorových a imunomodulačních léčiv Navirel vyrábí německá farmaceutická společnost Medak GmbH. Navirel je organická sloučenina rostlinného původu a přímý alkaloid barvínku. Mezinárodní název je Vinorelbin.

Indikace Navirel

Lék byl vyvinut lékaři a lékárníky pro striktně cílený účel, proto jsou indikace pro použití přípravku Navirel omezeny na:

• Použití léku jako jediné terapie pro léčbu posledního IV. stádia maligního nádoru mléčné žlázy, komplikovaného metastázami.
• Jako druhá fáze působení na rakovinné buňky po neúspěšné chemoterapii založené na lékech taxan nebo antracyklin. A také v případě, že taková metoda z nějakého důvodu pacientovi nevyhovuje.
• Nemalobuněčný karcinom plic, těžká forma (stadium III, IV onemocnění).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Formulář vydání

Hlavní a jedinou formou uvolňování doposud je koncentrovaná látka používaná podle potřeby k přípravě infuzního roztoku. Hlavní účinnou látkou farmakologického léčiva je vinorelbin, který je součástí jeho složení ve formě vinorelbin-tartarátu. Kvantitativní koncentrace účinné látky je 10 mg v jednom mililitru koncentrátu. Pomocnou chemickou sloučeninou lze nazvat čištěnou destilovanou vodu používanou k injekcím.

Farmakodynamika

Vinorelbin je imunomodulační a protinádorové farmakologické léčivo, odtud pochází farmakodynamika přípravku Navirel. Léčivo je látka s protinádorovou aktivitou z čeledi brčálových alkaloidů, ale na rozdíl od jiných léčiv, která jsou alkaloidy této rostliny, zbytkový karantenon ve vinorelbinu podléhá strukturální modifikaci. Léčivá látka Navirel na molekulárně-buněčné úrovni ovlivňuje křehkou dynamickou rovnováhu tubulinu v systému buněčných mikrotubulů.

Navirel neovlivňuje proces tvorby vysokomolekulárních látek (polymerů) opakovanou adicí molekul nízkomolekulárních chemických sloučenin (monomerů), zejména tubulinu. Léčivo se selektivně váže převážně na mitotické mikrotubuly, teprve při velké kvantitativní složce začíná ovlivňovat axonální mikrotubuly. Spiralizace tubulinu probíhá v menší míře než v případě použití vinkristinu v léčebném protokolu. Navirel ve fázi G2-M úspěšně blokuje jednoduché dělení patologicky změněných buněk, což vede k jejich smrti. K tomu dochází buď během období "klidu" buňky (interfáze), nebo během dalšího cyklu reprodukce (mitózy).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Farmakokinetika

Po intravenózní bolusové injekci nebo infuzi jsou plazmatické koncentrace vinorelbinu charakterizovány tříexponenciální eliminační křivkou. Terminální eliminační fáze má za následek poměrně dlouhý poločas rozpadu přes čtyřicet hodin. Farmakokinetika přípravku Navirel umožňuje vysokou celkovou clearance: od 0,97 do 1,26 l/h/kg. Léčivá látka je v těle široce distribuována s distribučním objemem 25,4–40,1 l/kg. Penetrace vinorelbinu do plicní tkáně je významná, přičemž poměr koncentrace tkáň-plazma v chirurgické biopsii byl přes 300. Vazba na plazmatické bílkoviny je poměrně mírná, pouze asi 13,5 %, zatímco vazba na krevní destičky je 78 %. Lineární farmakologická kinetika byla pozorována při intravenózním podání přípravku Navirel v dávkách až do 45 mg/ ^m2.

Vinorelbin je metabolizován primárně cytochromem P450 CYP3A4. Všechny metabolity byly identifikovány a všechny jsou neaktivní, s výjimkou 4-O-deacetylvinorelbinu, který je hlavním metabolitem v krvi.

Vylučování ledvinami je velmi nízké, méně než 20 % podaného množství. U osob s poruchou funkce ledvin byly zjištěny nízké koncentrace deacetylvinorelbinu, ale Navirel se nachází převážně v moči v nezměněné formě. Vylučování léčivé látky probíhá převážně žlučovodem a skládá se z metabolitů, zejména nezměněného vinorelbinu.

Vliv renální dysfunkce na distribuci léčivé látky nebyl studován, ale vzhledem k nízkému stupni renálního vylučování není důvod snižovat množství podávaného léku. U pacientů s jaterními metastázami byly změny průměrné clearance vinorelbinu pozorovány pouze při postižení více než 75 % jater.

Studie léku u starších pacientů (nad 70 let) s nemalobuněčným karcinomem plic provedl výrobce inovativního léku. Ukázaly, že věk neovlivňuje farmakokinetiku přípravku Navirel. Vzhledem k tomu, že tělo „stárnoucího“ pacienta je však značně oslabeno souběžnou patologií, je třeba zvyšování dávky vinorelbinu provádět s opatrností.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Dávkování a aplikace

Protinádorový lék Navirel se používá výhradně pod dohledem onkologa se zkušenostmi s chemoterapeutickou léčbou. Způsob podání a dávkování stanoví podávání vinorelbinu intravenózně a pouze ve formě infuzí. Intrathekální podání léku je přísně kontraindikováno.

U nemalobuněčného karcinomu plic. V případě použití jako léčebné kúry založené výhradně na užívání přípravku Navirel je dávkování pro dospělé pacienty předepsáno od 25 do 20 mg na metr čtvereční. Lék se pacientovi podává jednou týdně.

Pokud se používá komplexní terapie spolu s dalšími cytostatiky, přesné množství podávaného vinorelbinu se stanoví v souladu s léčebným protokolem. Navirel se předepisuje převážně ve stejných dávkách jako v monoterapii (25-30 mg/m2 tělesného povrchu). Interval mezi podáváním léku se upravuje a může být zvolen jako první a pátý den léčebné kúry, stejně jako první a osmý den. Toto kritérium stanoví ošetřující lékař. Délka chemoterapie je obvykle tři týdny.

V případě maligních novotvarů mléčné žlázy, komplikovaných metastázami a s rozsáhlým výskytem, se vinorelbin podává převážně v množství 25 až 30 mg/m2 tělesného povrchu pacientky jednou týdně.

Maximální přípustná jednorázová dávka přípravku Navirel je 35,4 mg/m2.

Protinádorové léčivo musí být pacientovi podáváno velmi opatrně, bolusovou infuzí (po dobu pěti až deseti minut), ihned po naředění v 50 mg/ml 5% roztoku glukózy nebo 0,9% roztoku chloridu sodného v množství 20-50 ml. A také krátkodobou intravenózní penetrací (dvacet až třicet minut) po naředění ve 125 ml 0,9% roztoku chloridu sodného nebo 5% roztoku glukózy 50 mg/ml. Po dokončení procedury podávání cytostatik je nezbytné propláchnout žílu 0,9% roztokem chloridu sodného.

U pacientek s rakovinou prsu, které mají v anamnéze středně těžké patologické poškození jater (metastázy zabírají méně než 75 % objemu jater), se clearance vinorelbinu nemění. To znamená, že neexistuje žádné farmakokinetické opodstatnění pro snížení dávky přípravku Navirel u těchto pacientek.

V případě rozsáhlých metastáz v játrech pacienta (tj. více než 75 % objemu orgánu je nahrazeno maligním nádorem) nebyl skutečný dopad sníženého objemu eliminace léku játry studován. Proto bylo v této situaci navrženo empirické snížení množství podávaného přípravku Navirel o jednu třetinu. V tomto případě je nutné pečlivě sledovat hematologickou toxicitu.

Pokud jsou ledviny pacienta patologicky postiženy, neexistuje farmakokinetické opodstatnění pro snížení množství užívaného vinorelbinu.

Neutropenie může sloužit jako omezení nebo snížení podávané dávky léku v důsledku toxicity protinádorového činidla. 8. - 12. den po užití přípravku Navirel je pozorován pokles hladiny neutrofilů, ale je stanoven po krátkou dobu a nevykazuje tendenci k hromadění v těle.

Pokud je počet neutrofilů nižší než 2 tisíce/mm3 ^a /nebo počet krevních destiček nižší než 75 tisíc/mm3 ^, je třeba léčbu odložit, dokud se jejich hladiny neobnoví. Očekává se, že podávání léku bude v prvním týdnu odloženo přibližně u 35 % léčebných cyklů. Maximální jednotlivá dávka léku je 60 mg.

Klinické zkušenosti neodhalily významné rozdíly ve výsledcích a charakteristikách komplikací u starších pacientů, ačkoli nelze vyloučit, že někteří z nich mají větší citlivost a vliv souběžných patologií souvisejících s věkem. Věk neovlivňuje farmakologickou kinetiku léčivé látky Navirel.

Při užívání protinádorových léků je nutné dodržovat zvláštní bezpečnostní opatření.

Pokud se Navirel aplikuje pod tlakem, existuje riziko silného podráždění a dokonce i vředu rohovky. Je velmi důležité zabránit kontaktu léku s očima. Pokud se lék dostane do očí, musí být okamžitě a důkladně vypláchnuty izotonickým roztokem chloridu sodného nebo velkým množstvím vody. Po přípravě roztoku je nutné otřít jakýkoli povrch, který přišel do kontaktu s lékem, a umýt si ruce a obličej.

Přípravu a podávání vinorelbinu provádějí pouze zkušení pracovníci, kteří jsou schopni s těmito látkami pracovat. Před zákrokem je nutné si obléknout ochranný oděv: jednorázové rukavice, ochranné brýle a ochranný oděv. Pokud dojde k rozlití roztoku, je nutné jej opatrně sebrat a místo důkladně umýt. Nepoužitý léčivý přípravek musí být zlikvidován v souladu s normami pro likvidaci toxických chemických sloučenin.

1. Protinádorový lék by měl být podáván intravenózně velmi opatrně. Před zahájením infuze vinorelbinu je nutné zkontrolovat, zda je kanyla přesně umístěna v loketní žíle. Extravazace léku během intravenózního podání může způsobit silné lokální podráždění. V takové situaci se infuze okamžitě zastaví, postižená žíla se promyje 0,9% roztokem chloridu sodného a zbývající lék se vstříkne do žíly na druhé paži. V případě extravazace lze intravenózně podat glukokortikosteroidy, aby se snížilo riziko flebitidy.
2. Léčba by měla být zahájena stanovením hematologických parametrů (počet bílých krvinek, hladina hemoglobinu, granulocyty a krevní destičky před každou novou injekcí). Pokud je počet neutrofilů nižší než 2000/mm3 ^a /nebo počet krevních destiček nižší než 75000/mm3 ^, měla by být léčba odložena, dokud se jejich hladiny neobnoví, a stav pacienta by měl být neustále sledován.
3. Pokud se u pacienta objeví známky nebo příznaky naznačující infekci, je třeba okamžitě provést důkladné vyšetření.
4. V případě významného poškození jater je třeba dávku snížit (ale to by měl provést pouze lékař - onkolog): doporučuje se opatrnost a povinné pečlivé sledování hematologických parametrů.
5. V případě poruchy funkce ledvin není nutná úprava dávkování vzhledem k nízké rychlosti vylučování ledvinami.
6. Navirel se nepodává v kombinaci s radioterapií, pokud léčená oblast zahrnuje játra.
7. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 by měly být používány s opatrností vzhledem k riziku změn koncentrací vinorelbinu.
8. Tento lék se zpravidla nedoporučuje používat v kombinaci s živými atenuovanými vakcínami.
9. Tento lék se zpravidla nedoporučuje užívat v kombinaci s itrakonazolem a fenytoinem.
10. Vinorelbin může mít genotoxické účinky. Proto se léčeným mužům doporučuje, aby během celé léčby a také po dobu následujících šesti měsíců po jejím ukončení neotěhotněli.
11. Aby se zabránilo bronchospasmu, zejména při současném užívání s mitomycinem C, je třeba zvážit vhodná opatření. Pacientům léčeným ambulantně je třeba doporučit, aby v případě výskytu dušnosti kontaktovali svého lékaře.
12. Doporučuje se obzvláště pečlivě odměřit dávku podávaného léku, pokud má pacient v anamnéze ischemickou chorobu srdeční.
13. Vzhledem k tomu, že léčba protinádorovými léky může vést k nevratné neplodnosti, mužům, kteří chtějí v budoucnu zažít radost z otcovství, se doporučuje, aby před zahájením léčebné kúry hráli na jistotu a uchýlili se ke kryokonzervaci spermií.
14. Při užívání přípravku Navirel v lékařské terapii existuje možnost jeho ovlivnění kvality reakcí a pozornosti v případě práce s pohyblivými mechanismy a při řízení vozidel.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Používejte Navirel během těhotenství

Dosud neexistují žádné informace o užívání přípravku Navirel během těhotenství a výsledcích tohoto účinku. V průběhu studií provedených na zvířatech bylo zjištěno, že vinorelbin má teratogenní účinek na biologický organismus, stejně jako embryoletální a fetoletální účinek. Ženám se důrazně doporučuje, aby se během léčby vinorelbinem vyhnuly početí. Během této doby je vhodné se chránit používáním účinné antikoncepce. Neměly by se odmítat po dobu dalších tří měsíců od data ukončení užívání daného léku. Tento lék by neměl být předepisován ženám během těhotenství. Jedinou výjimkou mohou být případy způsobené lékařskými indikacemi spojenými s životně důležitou potřebou pacientky. Pokud žena během léčby otěhotní, je nezbytné informovat svého lékaře a podstoupit genetické testování na riziko patologických změn plodu.

Léčivý přípravek Navirel může mít genotoxický účinek na tělo pacienta. Proto se mužům léčeným vinorelbinem nedoporučuje otěhotnět během celého průběhu léčby a také dalších šest měsíců po jejím ukončení.

Nejsou k dispozici žádné informace o průniku léčivé látky do mateřského mléka. Proto je nutné před podáním léku do těla ukončit kojení novorozence. Tento lék se dětem nepředepisuje.

Kontraindikace

Jakýkoli farmakologický lék je komplex chemických sloučenin schopných ovlivňovat lidský organismus, a to jak v pozitivním, tak v negativním poli. Proto je před jeho zavedením do léčebného protokolu nutné dobře znát nejen důvody pro použití, ale také kontraindikace pro použití přípravku Navirel. V našem případě se jedná o:

• Individuální intolerance těla pacienta na vinorelbin, stejně jako na další alkaloidy z brčálu.
• Nízká hladina neutrofilů v krvi pacienta (méně než 2 tisíce na krychlový milimetr).
• Závažné infekční onemocnění v současné době nebo nedávno prodělané v posledních dvou týdnech.
• Hladina krevních destiček v plazmě je pod 75 tisíci na krychlový milimetr.
• Neměl by být podáván v kombinaci s jinými živými atenuovanými vakcínami.
• Těžká forma patologických změn v játrech, která není spojena s rozvojem onkologických novotvarů.
• Použití přípravku Navirel v kombinaci s vakcínou proti žluté zimnici je kontraindikováno.
• Lék se nedoporučuje zařazovat do léčebného protokolu u pacientek v reprodukčním věku, pokud nepoužívají účinnou antikoncepční ochranu.
• Současné užívání s itrakonazolem a fenytoinem není povoleno.

Je přísně zakázáno podávat lék intrathekálně (podávání léku do subarachnoidálního prostoru míchy a mozku nebo do mozkových komor).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Vedlejší efekty Navirel

Farmakologické činidlo je klasifikováno jako toxická chemikálie. Proto jsou nežádoucí účinky přípravku Navirel v monoterapii poměrně rozsáhlé a nejčastěji postihují gastrointestinální trakt a kostní dřeň. Je také nutné si uvědomit, že použití léčivé látky v kombinované chemoterapii spolu s dalšími protinádorovými léky častěji způsobuje níže uvedené nežádoucí účinky než v případě monoterapie. Zároveň je intenzita jejich projevu mnohem výraznější. Nelze podceňovat specifické nežádoucí účinky a tandemové léky v léčebném cyklu.

• Sekundární infekce s progresivní superinfekcí - plísňová, virová nebo bakteriální infekce různých lokalizací.
• Anémie.
• Méně často lze pozorovat těžkou sepsi se selháním vnitřních orgánů.
• V ojedinělých případech je diagnostikována komplikovaná sepse.
• Paralytický ileus. Potlačení funkce kostní dřeně, které ve většině případů vede k neutropenii (třetího nebo čtvrtého stupně – při monoterapii).
• Akutní projevy trombocytopenie.
• Alergie, která se projevuje jako reakce kůže - zarudnutí, svědění a vyrážky, a také problémy s dýchacím systémem.
• Existují ojedinělé případy Quinckeho edému a anafylaktického šoku.
• Hyponatrémie je nízká hladina sodíkových iontů v krvi.
• Zácpa.
• Snížená reakce hlubokých šlachových reflexů.
• Neurologické poruchy.
• Parestézie gastrointestinálního traktu se senzorickými a motorickými příznaky.
• Oslabení svalové aktivity v dolních končetinách.
• Ve vzácných případech lze pozorovat negativní příznaky z kardiovaskulárního systému: ischemická choroba srdeční, tachykardie, infarkt myokardu, poruchy srdečního rytmu.
• Arteriální hypotenze.
• Zhoršená citlivost v končetinách.
• Porucha termoregulace končetin.
• Dušnost.
• Křeče bronchiálních tkání. Taková reakce se může projevit jak ihned po vstupu léku do těla, tak i po několika hodinách.
• Intersticiální plicní onemocnění.
• Existují ojedinělé případy respiračního selhání.
• Porucha funkce jater (zvýšené hladiny alkalické fosfatázy, aspartátaminotransferázy, alaninaminotransferázy a celkového bilirubinu).
• Kopřivka.
• Erytematózní léze kůže lokalizovaná na dlaních a chodidlech.
• Myalgie je bolestivý příznak ve svalové tkáni.
• Artralgie je projev bolesti v kloubech.
• Méně častá je bolest v oblasti čelisti.
• Zvýšené hladiny kreatininu.
• Snížený celkový tonus těla, rychlá únava.
• Horečka.
• Zarudnutí, bolest a flebitida v místě vpichu. Méně časté - celulitida a nekróza tkáně kolem místa vpichu.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Předávkovat

U všech protinádorových léků je nutná mimořádná opatrnost. To platí i pro Navirel. Při podání zvýšené dávky léku dochází k předávkování a tělo pacienta může reagovat patologickými příznaky. Může se jednat o:

• Hypoplazie kostní dřeně je nedostatečný vývoj tkáně.
• Může být doprovázena sekundární infekcí – superinfekcí.
• Horečka.
• Paralytická střevní obstrukce.

Takové příznaky předávkování se léčí podpůrnou symptomatickou terapií, jako jsou krevní transfuze nebo širokospektrální antibiotika. V současné době není známo žádné jediné antidotum.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Interakce s jinými léky

Dotyčný lék se v mnoha ohledech chová podobně jako všechny cytotoxické léky. Vzhledem k tomu, že se používá v chemoterapii onkologických onemocnění, je nutné věnovat zvláštní pozornost studiu interakcí přípravku Navirel s jinými léky.

Použití vinorelbinu v kombinaci s cisplatinou (poměrně běžně používaná kombinace) neovlivňuje farmakokinetické vlastnosti obou léků. Pravděpodobnost vzniku granulocytopenie při použití kombinace přípravku Navirel s cisplatinou je však vyšší než při monoterapii daným lékem.

L-asparagináza může snižovat clearance vinorelbinu v játrech a zvyšovat tak jeho toxicitu. Pro snížení projevů této interakce by měl být Navirel podáván 12–24 hodin před použitím L-asparaginázy.

Při předepisování takrolimu nebo cyklosporinu je nutné vzít v úvahu riziko vzniku nadměrné imunosuprese s lymfoproliferací.
Současné užívání s vinka alkaloidy a mitomycinem C zvyšuje riziko vzniku bronchospasmu a dušnosti. V ojedinělých případech, zejména při užívání v kombinaci s mitomycinem, byly pozorovány případy intersticiální pneumonie.

Vzhledem k tomu, že CYP3A4 se primárně podílí na metabolismu vinorelbinu, může kombinace s induktory (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital) nebo inhibitory tohoto enzymu (např. ketokonazol, ritonavir, itrakonazol, erythromycin a klarithromycin) vést ke změnám farmakologické kinetiky vinorelbinu.

Itrakonazol by neměl být podáván současně s přípravkem Navirel kvůli možnosti progresivní neurotoxicity.

Vinorelbin je substrátem P-glykoproteinu, proto jeho současné podávání s inhibitory (například chinidinem, cyklosporinem, verapamilem) nebo induktory tohoto transportního proteinu může ovlivnit koncentraci léčivé látky daného léku.

Pokud pacient užívá antikoagulační léčbu, je nutné zvýšit frekvenci sledování koagulačního indexu (INR), a to z důvodu vysoké individuální variability hladiny koagulace v průběhu onemocnění a možnosti interakcí mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií.

Předpokládá se, že Navirel zvyšuje vazbu methotrexátu na buňky, pokud jsou léky užívány současně. V této situaci je pro dosažení terapeutického účinku nutné snížit množství podávaného methotrexátu. Během léčby přípravkem Navirel by se neměly používat vakcíny proti žluté zimnici kvůli poměrně vysoké pravděpodobnosti vzniku patologie, která může vést k úmrtí pacienta. Souběžně by se neměly používat jiné živé atenuované vakcíny (zejména u pacientů s nízkou imunitní ochranou v důsledku stávajícího onemocnění) kvůli potenciálnímu riziku vzniku systémového, potenciálně fatálního onemocnění. Pokud existují, měly by se použít inaktivované vakcíny (například proti dětské obrně).

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Podmínky skladování

Podmínky skladování protirakovinného léku Navirel vyžadují místnost, která splňuje určité požadavky.

• Teplota v místnosti se pohybuje mezi dvěma a osmi stupni nad nulou (lednička).
• Lék by neměl být zmrazován.
• Ochrana před světlem a přímým slunečním zářením.
• Místo musí být pro děti nepřístupné.

[ 32 ], [ 33 ]

Skladovatelnost

Tři roky je trvanlivost daného léku. Datum výroby a datum spotřeby musí být uvedeno na obalu a je nutné datum spotřeby velmi pečlivě dodržovat. Pokud lék nebyl použit v doporučené době, je jeho další použití přísně zakázáno.

Po přípravě roztoku se fyzikální a chemická stabilita přípravku Navirel sleduje ještě jeden den (24 hodin), pokud se skladovací teplota pohybovala v rozmezí dvou až osmi stupňů nad nulou. Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit ihned po naředění. Odpovědnost za příslušné ukazatele nese specializovaný zdravotnický pracovník.

[ 34 ], [ 35 ]