Warfarin

Warfarin je nepřímý antikoagulant, který snižuje riziko vzniku krevních sraženin.

Indikace Warfarin

Používá se k prevenci vzniku nebo léčbě stávajících trombóz jakékoli lokalizace:

• DVT (také proximálního typu), cerebrální cévní trombóza a plicní embolie;
• rozvoj tromboembolických komplikací v případě transplantace cév nebo implantace umělých chlopní do těla;
• různé léze srdečních chlopní;
• fibrilace síní;
• prevence sekundárního typu infarktu myokardu nebo v případě vzniku komplikací tromboembolického typu po jeho výskytu;
• prevence trombózy po operaci.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Formulář vydání

Vydává se ve formě tablet.

Warfarin nicomed - v tabletách po 2,5 mg. Uvnitř plastové lahvičky je 50 nebo 100 tablet. V balení - 1 lahvička s tabletami.

Warfarin Orion - lahvička obsahuje 30 nebo 100 tablet. V samostatné krabičce - 1 lahvička.

Warfarin-FS je dostupný v blistrech po 10 tabletách. Samostatné balení obsahuje 1, 3 nebo 10 blistrů.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakodynamika

Warfarin (4-hydroxykumarin) je nepřímý antikoagulant, který inhibuje vazbu koagulačních faktorů 2, 7, 9 a 10, závislou na vitaminu K, a také proteinů C a S. Toho dosahuje prostřednictvím dávkově závislé inhibice podjednotky C1 K-epoxid reduktázy, což vede ke snížení produkce K1-epoxidu.

Poločas rozpadu faktorů krevní koagulace:

• pro faktor 2 je tato hodnota 60 hodin;
• pro faktor 7 – přibližně 4–6 hodin;
• pro faktor 9 je to 24 hodin;
• pro faktor 10 – do 48–72 hodin.

Poločas rozpadu proteinů typu C a S je přibližně 8, respektive 30 hodin. V důsledku toho testy in vivo vedou k postupnému potlačení aktivity faktorů 7, 9, jakož i 10 a II.

Vitamin K je důležitým kofaktorem v procesech postribozomální vazby faktorů krevní koagulace, které jsou na něm závislé (vitamin). Látka napomáhá v procesech vazby zbytků kyseliny γ-karboxyglutamové v proteinech, které jsou nezbytné pro rozvoj bioaktivity.

Warfarin ovlivňuje vazbu faktorů krevní koagulace zpomalením regeneračních procesů epoxidu vitaminu K1. Síla potlačení závisí na velikosti použité dávky. Léčivé dávky látky snižují celkové množství aktivních typů každého z faktorů systému krevní koagulace vitaminu K, produkovaných játry, přibližně o 30-50 %.

Antikoagulační účinek se rozvíjí 24 hodin po užití léku. Maximální účinnosti však lék dosáhne po 72–96 hodinách. Délka účinku při jednorázovém použití racemátové směsi látky warfarin je do 2–5 dnů. Účinek složky se zvyšuje po každodenním užívání léku.

Je třeba také poznamenat, že antikoagulancia nemají přímý účinek na již vytvořený trombus a také nemohou obnovit tkáně postižené ischemií. Pokud se trombus již vytvořil, antikoagulační léčba bude spočívat v prevenci zvětšení trombu a rozvoje tromboembolických komplikací, které mohou vyvolat závažné poruchy, včetně úmrtí.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Farmakokinetika

Warfarin je kombinací R- a S-enantiomerů. Lidský S-enantiomer je aktivnější než R-enantiomer (2–5krát), ale poločas druhého jmenovaného je delší.

Po perorálním podání se látka téměř úplně vstřebává z gastrointestinálního traktu a vrcholu dosahuje během prvních 4 hodin.

Nejsou žádné významné rozdíly v hodnotách distribučního objemu po intravenózní injekci a perorálním podání. Distribuční hladina je poměrně nízká – přibližně 0,14 l/kg. Distribuční fáze trvá 6–12 hodin. Látka může pronikat placentární bariérou a dosahovat hodnot blízkých koncentraci v matce, ale v mateřském mléce není pozorována. Asi 99 % léčiva se syntetizuje s plazmatickými bílkovinami.

Vylučování látky probíhá ve formě neaktivních produktů rozpadu. Léčivo je stereoselektivně metabolizováno mikrozomálními jaterními enzymy (hemoprotein typu P-450), které se přeměňují na neaktivní hydroxylované produkty rozpadu (hlavně), a také reduktázami (touto metodou vznikají warfarinové alkoholy). Ty mají slabý antikoagulační účinek.

Produkty rozkladu účinné látky se vylučují převážně ledvinami a malá část žlučí. Zjištěné produkty rozkladu látky: dehydrowarfarin se dvěma alkoholovými diastereoizomery, a také 4'-, 6- a 7-, stejně jako 8- a 10-hydroxywarfarin. Účastníky metabolických procesů jsou následující izoenzymy: 2C9 a 2C19 s 2C8 a také 2C18 s 1A2 a 3A4. Izoenzym 2C9 by měl být s největší pravděpodobností považován za hlavní typ hemoproteinu P-450 v lidských játrech, který je zodpovědný za antikoagulační účinek látky in vivo.

Terminální poločas warfarinu po jednorázové dávce je přibližně 1 týden, ale skutečný poločas se pohybuje v rozmezí 20–60 hodin (průměrně 40 hodin). Rychlost clearance R-warfarinu je poloviční ve srovnání s S-warfarinem, ale protože jejich distribuční objemy jsou podobné, je poločas R-enantiomeru delší než poločas S-enantiomeru. Poločas R-enantiomeru je přibližně 37–89 hodin, zatímco poločas S-enantiomeru je v rozmezí 21–43 hodin.

Testy s radioaktivně značeným warfarinem ukázaly, že více než 92 % požitého léku se vyloučí močí. Pouze malá část léku se vylučuje v nezměněné podobě; k vylučování dochází primárně ve formě produktů rozkladu.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Dávkování a aplikace

Lék se užívá jednou denně ve stejnou denní dobu. Délku léčby předepisuje lékař s přihlédnutím k ukazatelům INR. Osobám, které lék dříve neužívaly, je předepsána počáteční denní dávka 5 mg po dobu prvních 4 dnů. Od 5. dne se léčba přepíná na dávku 2,5-7,5 mg denně (přesnější údaj závisí na stavu a ukazatelích pacienta).

Pro osoby, které dříve užívaly warfarin, se požadovaná počáteční dávka rovná dvojnásobné udržovací dávce (v tomto formátu se lék užívá 2 dny, po kterých se v léčbě pokračuje výše uvedenou udržovací dávkou). Od 5. dne léčby se dávkování upravuje s ohledem na hodnoty INR.

Počáteční denní dávka pro děti je 0,1–0,2 mg/kg s přihlédnutím k funkci jater. Udržovací dávka se volí podle hladiny INR.

Starší osoby musí být léčeny pod přísným dohledem lékaře (protože je u nich větší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků).

Během léčby jedinců trpících funkčními poruchami jater je nutné neustále sledovat hodnoty INR.

[ 33 ], [ 34 ]

Používejte Warfarin během těhotenství

Těhotným ženám je užívání warfarinu zakázáno. Léčivá látka může procházet placentou a vyvolat krvácení u plodu. Existují zprávy o vývojových poruchách a vrozených vadách u dětí, jejichž matky užívaly lék během těhotenství. Je nutné pečlivě zvážit riziko užívání léku u žen v reprodukčním věku. Musí být upozorněny na nutnost používání účinné antikoncepce.

Existují údaje o pronikání látky do mateřského mléka, ale tato množství jsou velmi malá, a proto často neovlivňují srážlivost krve u kojenců. V případě užívání warfarinu během kojení je však nutné u dítěte stanovit INR. Při užívání léku ve velkých dávkách je třeba kojení přerušit.

Kontraindikace

Mezi kontraindikacemi:

• nesnášenlivost složek léku;
• přítomnost akutního krvácení;
• silně zvýšený krevní tlak;
• mozkové krvácení;
• přítomnost trombocytopenie;
• patologie jater nebo ledvin;
• vysoké riziko krvácení (krvácení do mozku, žaludeční nebo dvanáctníkový vřed, bakteriální endokarditida a těžká poranění).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Vedlejší efekty Warfarin

V důsledku užívání léku se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky:

• výskyt krvácení a krvácení;
• rozvoj anémie nebo eozinofilie;
• zvýšená aktivita jaterních prvků, bolest břicha se zvracením, průjem a nevolnost;
• vyrážky, vaskulitida, nekróza kůže a svědění, stejně jako alopecie a ekzém;
• rozvoj urolitiázy nebo nefritidy.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Předávkovat

Předávkování může způsobit mikrohematurii nebo krvácení dásní.

V případě mírných poruch postačí snížit dávku léku nebo jej na krátkou dobu vysadit. V případě silného krvácení je nutné intravenózní podání vitaminu typu K a faktorů srážení krve.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Interakce s jinými léky

Mnoho léků může interagovat s warfarinem (včetně salicylátů a širokospektrých antibiotik, stejně jako klofibrátu a fenytoinu, stejně jako NSAID a perorálních hypoglykemických léků).

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Podmínky skladování

Warfarin musí být uchováván za standardních podmínek, při teplotě nepřesahující 25 °C.

[ 47 ], [ 48 ]

Skladovatelnost

Warfarin lze užívat po dobu 5 let od data výroby léku.

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]