Vrozená dyskeratóza: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

První popis vrozené (kongenitální) dyskeratózy (Dyskeratosis congenita) provedl dermatolog Zinsser v roce 1906 a ve 30. letech 20. století jej doplnili dermatologové Kohl a Engman, proto je pro tuto vzácnou formu dědičné patologie dalším názvem „Zinsser-Kohl-Engmanův syndrom“.

Dyskeratóza congenita (syn. Zinsser-Engmann-Coleův syndrom) je vzácné onemocnění děděné ve většině případů recesivně vázaným na chromozom X, patologický gen je lokalizován v genu Xq28.

Příznaky vrozené (kongenitální) dyskeratózy

Hlavními klinickými příznaky jsou poikilodermie, dystrofické změny nehtů, leukoplakie na sliznicích ústní dutiny a genitálií. Často se pozoruje keratóza dlaní a chodidel, defekty vlasů, zubů, kostní a svalové tkáně, očí a dalších orgánů. Vyskytují se krevní změny podobné Fanconiho anémii a spojené s hypoplazií kostní dřeně. Existuje zvýšený sklon k rozvoji maligních nádorů, a to i v leukoplakické zóně. Častěji jsou postiženi muži. Příčina onemocnění není známa. Existují důkazy o narušení procesů buněčného dělení, chromozomální instabilitě se zvýšenou výměnou sesterských chromatid, dochází k přerušení v lokusech 2q33 a 8q22, což naznačuje lokalizaci onkogenu v těchto bodech.

Existují důkazy o defektech kmenových buněk v kostní dřeni a nedostatečné imunitní odpovědi.

Klasická diagnostická triáda dyskeratózy congenita se skládá z následujících symptomů: retikulární hyperpigmentace kůže obličeje, krku a ramen, dystrofie nehtů a leukoplakie sliznic. Celkem bylo popsáno asi 200 případů vrozené dyskeratózy. Tři čtvrtiny případů jsou děděny recesivně vázaným na chromozom X, zbytek je autozomálně recesivní nebo autozomálně dominantní. Podle typů dědičnosti je poměr mužů a žen 4,7:1. Je zajímavé, že případy autozomálně recesivní a autozomálně dominantní dědičnosti mohou ve skutečnosti představovat případy dědičnosti vázané na chromozom X s asymetrickou inaktivací chromozomu X u ženských nositelek, kdy je aktivní pouze chromozom X nesoucí mutaci genu pro vrozenou dyskeratózu. Jeden z genů pro vrozenou dyskeratózu je mapován v oblasti Xq28 a nazývá se dyskerin. Byla postulována role dyskerinu v inhibici apoptózy buněk, které jej exprimují.

Je důležité si uvědomit výraznou variabilitu ve věku při diagnóze. Celkově se zdá, že autozomálně dominantní varianta vrozené dyskeratózy je mírnější než varianty vázané na X a autozomálně recesivní.

Přibližně u 85 % pacientů se vyvine aplastická anémie, což z vrozené dyskeratózy činí druhou nejčastější konstituční formu selhání kostní dřeně po Fanconiho anémii. Změny kůže a kožních přívěsků se nejčastěji zjišťují v prvních 10 letech života, přičemž typické jsou zejména změny nehtů: zpočátku se stávají křehkými, získávají podélné pruhování a připomínají nehty napadené houbou. S věkem změny nehtů postupují a často ve druhé dekádě života jednotlivé nehtové ploténky zcela mizí, což je typické zejména pro páté prsty na nohou. Retikulární depigmentace je variabilní - od prchavého šedavého síťovaného vzoru kůže až po velké, asi 4-8 mm v průměru, oblasti depigmentace na tmavém hyperpigmentovaném pozadí. Retikulární depigmentace je zvláště výrazná v oblasti krku a hrudníku. Leukoplakie ústní sliznice se nejčastěji objevuje ve druhé dekádě života. Charakteristickým rysem všech kožních projevů vrozené dyskeratózy je jejich zhoršování s věkem. Příznaky ektodermální dysplazie se zpravidla objevují o několik let dříve než rozvoj cytopenie, někdy je diagnóza vrozené dyskeratózy stanovena až po výskytu hematologických změn, ačkoli retrospektivní analýza nejčastěji umožňuje identifikovat dřívější projev dalších charakteristických znaků. Je třeba poznamenat, že byly popsány i případy výskytu charakteristických kožních změn po rozvoji aplastické anémie. Kromě klasické diagnostické triády bylo u pacientů s vrozenou dyskeratózou popsáno mnoho anomálií derivátů ektodermu, někdy s velmi bizarními klinickými kombinacemi, které vedou pacienty k lékařům různých specializací.

Průměrný věk diagnózy hematopoetické aplazie u vrozené dyskeratózy je asi 8 let, což se přibližně shoduje s věkem manifestace pancytopenie u Fanconiho anémie. Nejčastějšími prvními klinickými příznaky jsou opakované krvácení z nosu v důsledku progresivní trombocytopenie, které často předchází vzniku anémie a neutropenie o několik let. Hematologické charakteristiky aplastické anémie u vrozené dyskeratózy nemají žádné specifické rysy - spolu s pancytopenií je detekována makrocytóza a zvýšení koncentrace HbF. Pokud se vyšetření kostní dřeně provede v rané fázi onemocnění, může být její celularita zvýšena, ale později, se zvýšením cytopenie, se celularita kostní dřeně nevyhnutelně snižuje.

U vrozené dyskeratózy jsou postiženy deriváty všech tří zárodečných vrstev - ento-, mezo- a ektoderm. Mezi anomáliemi popsanými u vrozené dyskeratózy je zajímavé zmínit těžkou progresivní imunodeficienci, někdy kombinovanou s hypoplazií mozečku ( Hoyeraall-Hreidarssonův syndrom), sklon k rozvoji cirhózy a fibrózy jater a plic a také predispozici k maligním novotvarům. Maligní nádory byly registrovány u více než 20 pacientů s vrozenou dyskeratózou, nejčastěji byl postižen orofarynx a gastrointestinální trakt, podle histologického typu převažovaly adenokarcinomy a dlaždicobuněčné karcinomy.

Na rozdíl od Fanconiho anémie studie citlivosti buněk pacientů s vrozenou dyskeratózou všech typů dědičnosti na bifunkční klastogeny (diepoxybutan, mitomycin nebo dusíkatý yperit) neodhalují zvýšený počet chromozomálních abnormalit, což umožňuje jasné rozlišení těchto dvou onemocnění, někdy fenotypově podobných. Konzervativní léčba selhání kostní dřeně u vrozené dyskeratózy je velmi obtížná a dosud nebyla slibná. U některých pacientů lze dosáhnout přechodného zlepšení hematopoézy pomocí androgenů.

Patomorfologie. Odhalují mírné ztenčení epidermis, mírnou hyperkeratózu, nerovnoměrnou pigmentaci bazální vrstvy, v dermis - zvýšení počtu melanofágů, které jsou často lokalizovány perivaskulárně v papilární a horní části retikulární vrstvy, někdy se nacházejí i v podkožní tkáni.

V horní části dermis jsou pozorovány páskovité nebo fokální infiltráty lymfohistiocytární povahy. V. G. Kolyadenko a kol. (1979) zaznamenali narušení struktury kolagenových vláken v podobě jejich homogenizace a fragmentace elastických vláken.

Léčba vrozené dyskeratózy

Zkušenosti s alogenní transplantací kostní dřeně u vrozené dyskeratózy jsou rozporuplné: uchycení štěpu lze dosáhnout u naprosté většiny pacientů, ale abnormálně vysoká úmrtnost na GVHD, venookluzivní onemocnění jater, ledvin a plic omezuje použití této metody. S největší pravděpodobností vysokodávková radiochemoterapie a reakce štěpu proti hostiteli urychlují přirozený vývoj postižených derivátů mezo- a endodermu, protože u pacientů s vrozenou dyskeratózou byly případy venookluzivního onemocnění a idiopatické jaterní cirhózy, stejně jako idiopatické intersticiální pneumonie, popsány jako varianty přirozeného vývoje onemocnění a mimo kontext alogenní transplantace kostní dřeně. Další překážkou úspěšné transplantace kostní dřeně je možné použití sourozence jako dárce, který také trpí dyskeratózou congenita, ale dosud nevykazuje příznaky onemocnění.

[ 1 ], [ 2 ]