Vícenásobný endokrinní neoplastický syndrom typu I

Vícenásobné endokrinní neoplastické syndrom nebo neoplazie typu I (vícenásobné endokrinní adenomatózní typu I, Wermer syndrom) je dědičné onemocnění charakterizované nádory příštítných tělísek, slinivky a hypofýzy. Klinické projevy jsou projevovány hyperparazitismem a asymptomatickou hyperkalcémií. K určení nosičů onemocnění je nezbytné studovat genom pacienta. 

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Příčiny syndrom typu I MEN

S největší pravděpodobností je příčinou typu I MEN mutace genu suprese nádoru. Tento gen kóduje protein nazvaný manin, který reguluje proliferaci buněk.

Asi 40% případů onemocnění ME typu I zahrnuje nádory tří žláz - paratyreoidální, pankreatické a hypofyzární. Téměř všechny kombinace nádorů a symptomů jsou možné, popsané níže. Pacient s mutací genu MEN typu I a pacientem s nádorem typu I typu I je v budoucnosti vystaven riziku vzniku nádoru. Ve stádiu výskytu onemocnění se pohybuje od 4 do 81 let, ale vrchol klesá na ženy ve věku 20 let a muže ve věku 30 let. Ženy se zhoršují dvakrát častěji než muži.

[7], [8]

Symptomy syndrom typu I MEN

Klinický obraz onemocnění závisí na postižených žlázových prvcích.

Formuláře

[9], [10], [11], [12], [13]

Příštitná žláza

Hyperparatyroidismus je přítomen v 90% případů. Nejběžnějším projevem je asymptomatická hyperkalcémie: přibližně 25% pacientů trpí nefrolitiázou nebo tubulomedulární litiázou. Na rozdíl od sporadických případů hyperparatyreózy se difúzní hyperplazie nebo mnohočetný adenom vyskytují častěji než jednotlivé adenomy.

[14], [15], [16], [17]

Pankreasu

Nádory v pankreatických ostrůvcích jsou zaznamenány u 30-74% případů tohoto syndromu. Obvykle jsou tumory multicentrické, často difúzní hyperplazie nebo více adenomů. V 30% případů jsou nádory v pankreatických ostrůvcích maligní s tendencí k metastázování. Maligní nádory v pankreatických ostrůvcích způsobené typem I MEN jsou pravděpodobnější, že mají benigní průběh než náhodné maligní tumory v pankreatických ostrůvcích.

Asi 40% nádorů v pankreatických ostrůvcích pochází z P buněk a spadá na nádory, které sekretují inzulín a jsou charakterizovány perzistentní hypoglykemií. Buněčné nádory jsou častější u pacientů mladších 40 let. Zbylých 60% spadá mimo buněčné elementy a vyskytuje se u lidí starších 40 let. Extracelulární nádory jsou pravděpodobně maligní.

Většina nádorů v ostrůvcích pankreatu produkuje polypeptid pankreatu, jehož klinická významnost není stanovena. Gastrin je sekretován mimo buněčné nádory (zvýšená sekrece gastrinu u mužského typu I vzniká z dvanácterníku). Zvýšená sekrece gastrinu zvyšuje kyselost žaludeční šťávy, která může inaktivovat pankreatickou lipázu a způsobit průjem a steatoreu. Zvýšená sekrece gastrinu také vede ke vzniku peptických vředů u více než 50% pacientů s syndromem typu I MEN. Obvykle jsou vředy mnohočetné a atypické v místě, s častým krvácením a perforací vředů. Peptický vřed může být nevyléčitelný a komplikovaný). U pacientů se Zollinger-Ellisonovým syndromem trpí 20-60% syndromu typu I MEN.

Může vyvinout silné sekreční průjem, a vést ke snížení množství tekutin a elektrolytů je nádorová buňka. Tento komplex, nazvaný syndrom, vodnaté stolice, hypokalémii a achlorhydrií (vodnatý průjem syndrom, hypokalémie a achlorhydrie, slinivky cholera), byl přiřazen vasoaktivní intestinální polypeptid, i když jiné hormony nebo látky, které zvyšují sekreci (včetně prostaglandinů), může mít vliv na procesu. Zvýšená sekrece glukagonu, somatostatinu nebo kalcitonin, chromograninu, ektopický ACTH sekrece (indukující Cushingův syndrom), a hypersekrece růstový hormon - uvolňující hormon (způsobující akromegalie) je někdy nalezen v buněčných nádorů.

Hypofýza

Nádory hypofýzy se nacházejí u 15-42% pacientů se syndromem typu I MEN. 25-90% jsou prolaktinomy. Asi 25% nádorů hypofýzy vylučuje růstový hormon nebo růstový hormon a prolaktin. Pacienti mají  akromegalii, jejíž klinický obraz se neliší od sporadicky se vyskytující akromegalie. Asi 3% nádorů vylučuje ACTH, což způsobuje Cushingův syndrom. Zbytek je nefunkční. Místní rozšíření nádoru může vést k poruchám zraku, bolesti hlavy a hypopituitarismu.

Další příznaky

Adenomy a adenomatózní hyperplazie štítné žlázy a nadledvin se někdy objevují u pacientů s syndromem MEN typu I. Výsledkem je, že sekrece hormonů je zřídka narušena a důležitost těchto poruch je nejistá. Karcinoidní nádory, zejména ty, které se vyvinuly v embryologickém předním střevě, se vyskytují v ojedinělých případech. Může také existovat mnoho subkutánních a viscerálních lipomů.

Diagnostika syndrom typu I MEN

Pro diagnostiku onemocnění se používají krevní testy hormonů a různé typy vyšetření.

Pacienti s tumory příštítných tělísek, pankreatu a hypofýzy, zejména s rodinnou anamnézou endokrinopatie, by měli podstoupit klinické testy na jiné nádory ME typu I. Takové vyšetření zahrnuje otázky týkající se příznaků peptického vředu, průjem, onemocnění ledvin, hypoglykemie a hypopituitarismu; kontrola defektů, galaktorea u žen a známky akromegalie a subkutánní tukové tkáně; měření sérového Ca, nekomplikovaného parathormonu (PTH), hladiny gastrinu a prolaktinu.

Dodatečné laboratorní nebo radiologické studie by měly být provedeny, pokud výsledky screeningových testů naznačují přítomnost endokrinních abnormalit spojených s syndromem MEN typu I. Sekrece inzulínu v pankreatických nádorových buňkách je diagnostikována detekcí hypoglykémie na půdě se zvýšenou hladinou inzulínu v plazmě.

Gastrinsekretiruyuschie je jen v nádorových buňkách pankreatu a dvanáctníku diagnostikována zvýšení plazmatických gastrinu základní úrovni, zvýšení úrovně gastrinu infuze Ca a paradoxní zvýšení hladin gastrinu po infuzi sekretin. Zvýšené hlavní úroveň pankreatického polypeptidu a gastrinu nebo přehnané reakce těchto hormonů na standardní dietu může být časnou známkou porážky slinivky. CT nebo MRI pomáhá při lokalizaci nádoru. Vzhledem k tomu, tyto nádory jsou často malé a těžko localizable, je nutné použít jiný výzkum produkovat obrazy (např scintigrafie somatostatin, endoskopická ultrazvuk, ultrazvuk během operace).

Acromegalie je diagnostikována zvýšenou hladinou růstového hormonu, která není potlačena zaváděním glukózy a zvýšenou hladinou růstového faktoru 1 plazmy podobného inzulínu.

Pacienti s 2 nebo více endokrinních poruch souvisejících s MEN syndrom typu I, které nejsou ve spojení (index událostí) přímé stanovení sekvence DNA genu MEN syndrom typu I udává charakteristiku mutace v 80-90% případů. Pokud je nalezen případový index, doporučuje se, aby se příbuzní v první generaci podrobili genetickému nebo klinickému vyšetření. Roční klinické vyšetření je nezbytné pro příbuzné první generace, jejichž klinické výsledky jsou pozitivní. Jedinci s minimálními příznaky onemocnění, kteří nebyli podrobeni genetickému testování nebo kteří nebyli diagnostikováni s charakteristickou mutací, podstupují každoroční vyšetření.

[18], [19], [20], [21], [22]

Léčba syndrom typu I MEN

Léčba příštítných tělísek a lézí hypofýzy je hlavně chirurgická. Nádory v ostrůvcích pankreatu jsou obtížněji léčitelné, protože léze jsou často malé a obtížně se lokalizují, léze často mají mnoho ložisek. Nemůže-li být nalezen žádný nádor, může být nutná celková resekce pankreatu, aby se správně kontroloval inzulinový šok. Diazoxid může být užitečným doplňkem při léčbě hypoglykemie; streptozocin a jiné cytotoxické léky mohou zlepšit příznaky nádoru a snížit zátěž.

Léčba vylučování gastrinu mimo nádorové buňky je složitý proces. Je nutné provést pokus o lokalizaci a odstranění nádoru. Není-li lokalizace možná, inhibitor protónové pumpy často zmírňuje onemocnění peptického vředu. U těchto léků je potřeba gastrektomie extrémně vzácná.

Oktreotid, analog somatostatinu může blokovat negastrinovyhsekretiruyuschihopuholey sekreci hormonu z pankreatu a je dobře tolerována, a to zejména při použití jako dlouhodobě působící formulace každé 4 týdny. Paliativní léčba metastatických nádorů slinivky patří embolizaci arteria hepatica a interferonu a (v kombinaci s oktreotidu).