Mnohočetný endokrinní neoplastický syndrom typu I

Mnohočetný endokrinní neoplastický syndrom neboli MEN typu I (mnohočetná endokrinní adenomatóza typu I, Wermerův syndrom) je dědičné onemocnění charakterizované nádory v příštítných tělíscích, slinivce břišní a hypofýze. Klinické projevy se projevují hyperparazismem a asymptomatickou hyperkalcémií. Pro určení nositelů onemocnění je nutné studovat genom pacienta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Příčiny syndromu MEN typu I

MEN I je s největší pravděpodobností způsobena mutacemi v genu tumor supresoru. Tento gen kóduje protein menin, který reguluje buněčnou proliferaci.

Asi 40 % případů MEN I zahrnuje nádory tří žláz - příštítných tělísek, slinivky břišní a hypofýzy. Možné jsou téměř všechny kombinace nádorů a symptomů popsaných níže. Pacient s mutací genu MEN I a pacient s nádorem MEN I jsou v budoucnu ohroženi rozvojem nádoru. Věk nástupu onemocnění se pohybuje od 4 do 81 let, ale vrchol je u žen ve 20. letech a mužů ve 30. letech. Ženy jsou postiženy dvakrát častěji než muži.

[ 7 ], [ 8 ]

Symptomy syndromu MEN typu I

Klinický obraz onemocnění závisí na postižených žlázových elementech.

Formuláře

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Příštítná tělíska

Hyperparatyreóza je přítomna v 90 % případů. Nejčastějším projevem je asymptomatická hyperkalcemie: přibližně 25 % pacientů trpí nefrolitiázou nebo tubulomedulární litiázou. Na rozdíl od sporadických případů hyperparatyreózy jsou difúzní hyperplazie nebo mnohočetné adenomy častější než solitární adenomy.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Pankreas

Nádory v pankreatických ostrůvcích jsou pozorovány v 30–74 % případů tohoto syndromu. Nádory jsou obvykle multicentrické, častá je difúzní hyperplazie nebo mnohočetné adenomy. Ve 30 % případů jsou nádory v pankreatických ostrůvcích maligní s tendencí k metastázování. Maligní nádory v pankreatických ostrůvcích způsobené MEN typu I jsou častěji benigní než náhodně vzniklé maligní nádory v pankreatických ostrůvcích.

Asi 40 % nádorů v pankreatických ostrůvcích pochází z P buněk a jedná se o nádory vylučující inzulín, které se vyznačují přetrvávající hypoglykémií. Buněčné nádory jsou častější u pacientů mladších 40 let. Zbývajících 60 % tvoří extracelulární elementy a vyskytují se u lidí starších 40 let. Extracelulární nádory jsou s větší pravděpodobností maligní.

Většina nádorů pankreatických ostrůvků vylučuje pankreatický polypeptid, jehož klinický význam není znám. Gastrin je vylučován extracelulárně nádory (zvýšená sekrece gastrinu u MEN I pochází z dvanáctníku). Zvýšená sekrece gastrinu zvyšuje kyselost žaludku, což může inaktivovat pankreatickou lipázu a způsobit průjem a steatoreu. Zvýšená sekrece gastrinu také vede k peptickým vředům u více než 50 % pacientů se syndromem MEN I. Vředy jsou obvykle mnohočetné a atypické lokalizace, s častým významným krvácením a perforací vředu. Peptický vřed může být nevyléčitelný a komplikovaný. Mezi pacienty se Zollinger-Ellisonovým syndromem má 20–60 % syndrom MEN I.

Může se rozvinout těžký sekreční průjem, který způsobí depleci tekutin a elektrolytů v extracelulárních nádorech. Tento komplex, nazývaný syndrom vodnaté stolice, hypokalemie a achlorhydrie (syndrom vodnaté stolice, hypokalemie a achlorhydrie; pankreatická cholera), byl připisován vazoaktivnímu intestinálnímu polypeptidu, ačkoli se na něm mohou podílet i jiné hormony nebo sekretagogy (včetně prostaglandinů). U extracelulárních nádorů se občas pozoruje zvýšená sekrece glukagonu, somatostatinu, chromograninu nebo kalcitoninu, ektopická sekrece ACTH (způsobující Cushingův syndrom) a hypersekrece hormonu uvolňujícího růstový hormon (způsobující akromegalii).

Hypofýza

Nádory hypofýzy se vyskytují u 15 % až 42 % pacientů se syndromem MEN I. Dvacet pět až 90 % tvoří prolaktinomy. Asi 25 % nádorů hypofýzy vylučuje růstový hormon nebo růstový hormon a prolaktin. Pacienti trpí akromegalií, jejíž klinický obraz je nerozeznatelný od sporadické akromegalie. Asi 3 % nádorů vylučuje ACTH, což způsobuje Cushingův syndrom. Zbytek je nefunkční. Lokální rozšíření nádoru může vést k poruchám zraku, bolestem hlavy a hypopituitarismu.

Další příznaky

U pacientů se syndromem MEN I se občas vyskytují adenomy a adenomatózní hyperplazie štítné žlázy a nadledvin. V důsledku toho je sekrece hormonů zřídka narušena a význam těchto abnormalit je nejistý. Karcinoidní nádory, zejména ty, které vznikají v embryonálním předním střevě, jsou vzácné. Mohou se také vyskytnout mnohočetné subkutánní a viscerální lipomy.

Diagnostika syndromu MEN typu I

K diagnostice onemocnění se používají krevní testy na hormony a různé typy vyšetření.

Pacienti s nádory příštítných tělísek, slinivky břišní a hypofýzy, zejména ti s rodinnou anamnézou endokrinopatie, by měli podstoupit klinické vyšetření na další nádory MEN I. Toto vyšetření zahrnuje otázky týkající se symptomů peptického vředu, průjmu, nefrolitiázy, hypoglykémie a hypopituitarismu; kontrolu defektů, galaktorey u žen a známek akromegalie a subkutánních lipomů; a měření sérového Ca, nekomplikovaného parathormonu (PTH), gastrinu a prolaktinu.

Pokud výsledky screeningových testů naznačují endokrinní abnormality spojené se syndromem MEN I, je třeba provést další laboratorní nebo radiologické vyšetření. Sekrece inzulinu z nádorových buněk pankreatu se diagnostikuje detekcí hypoglykémie nalačno se zvýšenými hladinami inzulinu v plazmě.

Extracelulární gastrin sekretující nádory slinivky břišní a dvanáctníku jsou diagnostikovány zvýšenými bazálními plazmatickými hladinami gastrinu, zvýšenými hladinami gastrinu v reakci na infuzi vápníku a paradoxním zvýšením hladin gastrinu po infuzi sekretinu. Zvýšené bazální hladiny pankreatického polypeptidu nebo gastrinu nebo přehnaná reakce těchto hormonů na standardní jídla mohou být časným příznakem postižení slinivky břišní. CT nebo MRI mohou být užitečné pro lokalizaci nádoru. Protože tyto nádory jsou často malé a obtížně lokalizovatelné, měly by být použity další zobrazovací vyšetření (např. somatostatinová scintigrafie, endoskopický ultrazvuk, intraoperační ultrazvuk).

Akromegalie je diagnostikována zvýšenými hladinami růstového hormonu, které nejsou potlačeny podáváním glukózy, a zvýšenými hladinami plazmatického inzulínu podobného růstového faktoru 1.

U pacientů se 2 nebo více endokrinními poruchami spojenými se syndromem MEN I, které nejsou příbuzné (indexové případy), identifikuje přímé sekvenování DNA genu syndromu MEN I charakteristickou mutaci v 80 % až 90 % případů. Pokud je zjištěn indexový případ, doporučuje se příbuzným prvního stupně podstoupit genetické nebo klinické testování. U příbuzných prvního stupně, kteří mají pozitivní výsledky klinického testování, je nutné každoroční klinické testování. Jedinci s minimálními příznaky, kteří nepodstoupili genetické testování nebo u kterých testování indexového případu neodhalí charakteristickou mutaci, by měli podstoupit každoroční testování.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Léčba syndromu MEN typu I

Léčba lézí příštítných tělísek a hypofýzy je primárně chirurgická. Nádory v ostrůvcích pankreatu se léčí obtížněji, protože léze jsou často malé a obtížně lokalizovatelné a léze má často mnoho ložisek. Pokud nelze nalézt jediný nádor, může být k adekvátní kontrole inzulínového šoku nutná totální pankreatektomie. Diazoxid může být užitečným doplňkem při léčbě hypoglykémie; streptozocin a další cytotoxické léky mohou zlepšit symptomy nádoru snížením nádorové zátěže.

Léčba extracelulárních nádorů vylučujících gastrin je složitá. Je nutné se pokusit o lokalizaci a odstranění nádoru. Pokud lokalizace není možná, inhibitor protonové pumpy často zmírňuje průběh vředu. Vzhledem k dostupnosti těchto léků je potřeba gastrektomie extrémně vzácná.

Oktreotid, analog somatostatinu, může blokovat sekreci hormonů z nádorů slinivky břišní, které nevylučují gastrin, a je dobře snášen, zejména pokud je podáván jako dlouhodobě působící přípravek každé 4 týdny. Paliativní léčba metastatických nádorů slinivky břišní zahrnuje embolizaci jaterní tepny a interferon a (v kombinaci s oktreotidem).