Vero-fludarabin

Vero-fludarabin je protinádorové léčivo, které je strukturním analogem purinu. Léčivo obsahuje fludarabin-fosfát. Jedná se o fluorovaný nukleotidový analog antivirové látky vidarabinu (prvek 9-β-D-ara-A), který má relativní odolnost vůči deaminaci ADA složky.

Uvnitř lidského těla je aktivní složka léčiva defosforylována vysokou rychlostí za vzniku 2-fluoro-ara-A, který je absorbován buňkami. Poté je fosforylován intracelulárně deoxycytidinkinázou vzhledem k aktivnímu 3-fosfátu (prvku 2-fluoro-ara-ATP).

Indikace Vero-fludarabin

Používá se pro chronickou B-buněčnou lymfocytární leukémii a také pro nízkostupňový NHL.

Formulář vydání

Složka se uvolňuje ve formě injekčního prášku pro intravenózní injekce. Lyofilizát obsahuje 50 mg účinné látky a prodává se ve skleněných lahvičkách.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamika

Tato metabolická složka zpomaluje DNA polymerázu pomocí ribonukleotid reduktázy a dále α-, δ- pomocí ε-DNA primázy a také DNA ligázu, což vede ke zpomalení vazby DNA. Současně dochází k částečnému zpomalení RNA polymerázy 2 a v důsledku toho ke snížení vazby na proteiny.

Neexistují žádné potvrzené informace o jasném vztahu mezi farmakokinetickými parametry 2-fluoro-ara-A a účinností onkologické léčby. Změny hodnot hematokritu a výskyt neutropenie však potvrzují na dávce závislé potlačení hematopoézy v důsledku cytotoxických vlastností fludarabin-fosfátu.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetika

Fludarabin je ve vodě rozpustné proléčivo (2-fluor-ara-A), které se v lidském těle rychle defosforyluje za vzniku nukleosidu (2-fluor-ara-A). Vazba na intraplazmatické proteiny je slabá.

Při jednorázové infuzi prvku 2-fluoro-ara-AMP v dávce 25 mg/m2 ^osobám s CLL po dobu půl hodiny se plazmatické hodnoty Cmax 2F-ara-A na konci infuze rovnají 3,5–3,7 μm. Odpovídající hodnoty 2-fluoro-ara-A po 5. dávce se mírně akumulují; průměrné hodnoty Cmax na konci infuze se rovnají 4,4–4,8 μm. Při terapii podle 5denního režimu se nízké plazmatické hodnoty 2-fluoro-ara-A zvyšují přibližně dvojnásobně. K akumulaci 2F-ara-A nedochází po několika léčebných cyklech.

Postmaximální hodnoty klesají během 3 farmakokinetických fází s počátečním poločasem přibližně 5 minut. Mezilehlý poločas je přibližně 1–2 hodiny; konečný poločas je přibližně 20 hodin.

Vylučování 2-fluoro-ara-A probíhá převážně ledvinami. 40–60 % dávky podané intravenózní injekcí se vylučuje močí.

U lidí s oslabenou funkcí ledvin je systémová clearance snížena, a proto je nutné snížit dávkování léku.

Složka 2-fluor-ara-A aktivně vstupuje do leukemických buněk, kde podléhá refosforylaci na monofosfát a poté na 2- a 3-fosfát. Ten je hlavním intracelulárním metabolickým prvkem (je jediný s cytotoxickým účinkem).

Hodnoty Cmax 2-fluoro-ara-ATP uvnitř změněných lymfocytů lidí s CLL jsou v průměru zaznamenány po 4 hodinách a vyznačují se významnou individuální variabilitou. Hodnoty 2-fluoro-ara-ATP uvnitř leukemických buněk neustále významně překračují plazmatickou hladinu Cmax složky 2-fluoro-ara-A, z čehož lze usuzovat na specifičnost probíhající akumulace.

Vylučování 2-fluoro-ara-ATP z cílových buněk probíhá s průměrným poločasem rozpadu 15 a 23 hodin.

[ 7 ], [ 8 ]

Dávkování a aplikace

Lék se podává intravenózně kapačkou po dobu půl hodiny. Terapie se provádí pod dohledem zkušeného a kvalifikovaného lékaře, který dříve prováděl protinádorovou léčbu.

Je nutné používat 25 mg/m2 ^léku - každý den po dobu 5 dnů; takové kúry by měly být prováděny v 28denních intervalech. Lyofilizát z lahviček se ředí ve vodě pro injekce (2 ml). Každý 1 ml výsledné tekutiny obsahuje 25 mg složky fludarabin-fosfátu.

Požadovaná dávka (vypočtená na základě velikosti povrchu lidského těla) se natáhne do injekční stříkačky. Pro bolusové injekce se tato léčivá dávka rozpustí v 0,9% NaCl (10 ml). Pro provedení infuze je třeba dávku nataženou do stříkačky zředit v 0,1 l výše uvedeného roztoku.

Délka terapeutického cyklu je určena účinností léčby a rozvojem tolerance na Vero-Fludarabine.

Lidé s CLL musí užívat lék, dokud není dosaženo maximální odpovědi (částečná nebo úplná remise je pozorována po 6 cyklech). Poté se užívání léku přeruší.

Lidé s NHL nízkého stupně vyžadují pokračující léčbu, dokud není dosaženo maximální odpovědi (částečné nebo úplné remise). Po dosažení požadovaného účinku se zvažuje možnost provedení dalších 2 cyklů konsolidované léčby. V klinických studiích u osob s výše uvedenou patologií většina z nich podstoupila maximálně 8 léčebných cyklů.

Pacienti s renální dysfunkcí musí upravit dávkování léku. Při hladině kreatininu v rozmezí 30-70 ml za minutu se dávka snižuje na 50 %. Pro posouzení ukazatelů toxicity je třeba provádět pečlivé hematologické sledování.

Vero-Fludarabine by neměl být předepisován, pokud jsou hodnoty clearance kreatininu nižší než 30 ml za minutu.

[ 11 ], [ 12 ]

Používejte Vero-fludarabin během těhotenství

Lék není předepsán během těhotenství nebo kojení.

Kontraindikace

Hlavní kontraindikace:

• silná osobní přecitlivělost na lék a jeho složky;
• renální dysfunkce (hodnoty clearance kreatininu pod 30 ml za minutu);
• hemolytická anémie v dekompenzované fázi.

[ 9 ]

Vedlejší efekty Vero-fludarabin

Mezi hlavní vedlejší účinky patří:

• poškození hematopoetických orgánů: trombocyto- nebo neutropenie, stejně jako anémie. Počet neutrofilů se v průměru maximálně snižuje 13. den (v rozmezí 3–25 dnů) od zahájení léčby a krevních destiček 16. den (v rozmezí 2–32 dnů). V tomto případě může být myelosuprese vysoce intenzivní a kumulativní. Snížení počtu T-lymfocytů, pozorované v případě dlouhodobého užívání fludarabinu, může zvýšit pravděpodobnost oportunních infekcí, včetně latentních virových lézí vyvíjejících se v důsledku reaktivace (například multifokální forma leukoencefalopatie, která má progresivní povahu);
• metabolické poruchy: v důsledku lýzy neoplasmu se může objevit hyperfosfatémie, -kalemie nebo -urikémie, stejně jako hypokalcemie, metabolická acidóza, krystalurie urátů, hematurie a renální dysfunkce. Prvním příznakem lýzy neoplasmu je hematurie a výskyt akutní bolesti;
• poškození funkcí PNS a CNS: polyneuropatie. Vzácně se vyskytuje agitovanost nebo kóma, stejně jako zmatenost a epileptiformní záchvaty;
• problémy s fungováním smyslových orgánů: rozvoj neuritidy postihující zrakový nerv, zrakové postižení nebo neuropatie, stejně jako slepota;
• infekce dýchacích cest: rozvíjí se pneumonie. Vzácně se vyskytuje pneumonitida, plicní infiltrace nebo plicní fibróza, která způsobuje kašel a dušnost;
• poruchy trávení: anorexie, stomatitida, nevolnost, průjem nebo zvracení. Trombocytopenie může občas způsobit krvácení v gastrointestinálním traktu a zvyšuje se aktivita pankreatických a jaterních enzymů;
• poruchy funkce kardiovaskulárního systému: občas se pozoruje arytmie nebo kardiovaskulární selhání;
• problémy s fungováním urogenitálního traktu: občas se vyskytuje hemoragická cystitida;
• léze podkožních tkání s epidermis: vyrážky. Občas se objevuje TEN nebo SSD;
• autoimunitní projevy: bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost autoimunitních procesů v anamnéze a kromě údajů z Coombsova testu existují zprávy o výskytu ohrožení života a v některých případech o rozvoji život ohrožujících autoimunitních projevů (autoimunitní typy trombocytopenie nebo anémie hemolytické povahy, pemfigus, trombocytopenická purpura a Evansův syndrom) během léčby fludarabinem nebo po jejím ukončení;
• další příznaky: zimnice, malátnost, horečka a silná únava, infekce, slabost a také periferní edém (jsou typickými znaky).

[ 10 ]

Předávkovat

Pokud je Vero-Fludarabine podáván v příliš vysokých dávkách, způsobuje nevyléčitelné poškození centrálního nervového systému, které vede k slepotě a kómatu. Pozorována je také těžká trombocyto- a neutropenie.

Neexistuje žádné antidotum. Je nutné lék vysadit a provést symptomatické postupy.

Interakce s jinými léky

Použití fludarabinu v kombinaci s látkou pentostatin při léčbě refrakterní CLL často způsobuje úmrtí (protože tato kombinace má vysoký stupeň toxicity pro plíce). Z tohoto důvodu je předepisování těchto léků společně zakázáno.

Léčivá účinnost fludarabinu může být snížena podáváním dipyridamolu nebo jiných inhibitorů zpětného vychytávání adenosinu.

Intravenózní roztok Vero-Fludarabine se nesmí míchat s jinými léky.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Podmínky skladování

Vero-Fludarabine by měl být skladován na tmavém místě mimo dosah dětí a vlhkosti. Teplotní hodnoty jsou v rozmezí 25 °C.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Skladovatelnost

Vero-Fludarabine je schválen k použití po dobu 2 let od data výroby léku.

[ 23 ], [ 24 ]

Žádost pro děti

Bezpečnost a účinnost fludarabinu u pediatrických pacientů nebyla studována.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Analogy

Analogy léku jsou Darbines, Flutothera, Flidarin s Fludarabelem, Flugarda a Fludarabin s Fludarou.

[ 29 ], [ 30 ]