Vero-fludarabin

Vero-Fludarabin je antineoplastický lék, který je strukturním purinovým analogem. Léčivo obsahuje fludarabin fosfát. Jedná se o fluorovanou formu nukleotidového analogu antivirové látky vidarabinu (prvek 9-p-D-ara-A), která je relativně rezistentní k deaminaci složky ADA.

V lidském těle je aktivní prvek léku při vysoké rychlosti defosforylován za vzniku 2-fluor-ara-A, absorbovaného buňkami. Dále je intracelulárně fosforylován působením deoxycytidin kinázy vzhledem k 3-fosfátu (prvek 2-fluor-ara-ATP).

Indikace Vero-fludarabin

Používá se u pacientů s lymfocytární leukémií B-buněk v chronickém stadiu, stejně jako v NHL s nízkou úrovní malignity.

Formulář vydání

Uvolňování složky je ve formě injekčního prášku pro intravenózní injekce. Lyofilizát obsahuje 50 mg účinné látky a prodává se ve skleněných lahvičkách.

[1], [2]

Farmakodynamika

Tato metabolická složka zpomaluje DNA polymerázu s ribonukleotid reduktázou a navíc α-, δ- s e-DNA primázou, stejně jako DNA ligázou, což vede ke zpomalení vazby DNA. Současně s tím se provádí částečná inhibice RNA polymerázy 2, jakož i v důsledku snížení vazby na proteiny.

Neexistují žádné potvrzené informace týkající se jasného vztahu mezi farmakokinetickými parametry 2-fluoro-ara-A a účinností léčby rakoviny. Změna hematokritu a vznik neutropenie však potvrzují inhibici hematopoézy závislou na dávce v důsledku cytotoxických vlastností fludarabin fosfátu.

[3], [4], [5], [6]

Farmakokinetika

Fludarabin je proléčivo ve vodě rozpustného charakteru (2-fluor-ara-A), který je defosforylován vysokou rychlostí uvnitř lidského těla a transformuje se na nukleosid (2-fluor-ara-A). Vazba na plazmatické bílkoviny je spíše slabá.

Při jednorázové infuzi 2-fluor-ara-AMP prvku v dávce 25 mg / m ² lidem s CLL po dobu půl hodiny jsou plazmatické hodnoty Cmax 2F-ara-A na konci infuzního postupu 3,5–3,7 μm. Odpovídající hodnoty 2-fluor-ara-A po páté dávce se mírně hromadí; průměrné hodnoty Cmax na konci infuze jsou 4,4-4,8 mikronů. Při 5denní terapii jsou nízké plazmatické hodnoty 2-fluor-ara-A přibližně zdvojnásobeny. Kumulace 2F-ara-A po několika ošetřeních se nevyvíjí.

Post-maximální indexy se snižují v období 3 farmakokinetických stadií s počáteční poločasem trvání přibližně 5 minut. Průměrný poločas je asi 1-2 hodiny; finále - asi 20 hodin.

Vylučování 2-fluor-ara-A se provádí hlavně ledvinami. U moči se 40-60% dávky aplikované IV injekcí vylučuje.

U lidí s oslabenou funkcí ledvin je snížena systémová clearance, což je důvod, proč by měla být dávka léčiva snížena.

2-Fluor-ara-A složka se aktivně pohybuje uvnitř leukemických buněk, kde dochází k refrakteroraci k monofosfátu a pak k 2- a 3-fosfátům. Ten je hlavním intracelulárním metabolickým prvkem (je to jediný, který má cytotoxický účinek).

Hodnoty Cmax 2-fluor-ara-ATP uvnitř změněných lymfocytů lidí s CLL jsou v průměru pozorovány po 4 hodinách a vyznačují se významnou osobní variabilitou. Indikátory 2-fluor-ara-ATP v leukemických buňkách trvale podstatně převyšují plazmatickou hladinu Cmax složky 2-fluor-ara-A, ze které lze usuzovat, že akumulace je specifická.

Vylučování 2-fluor-ara-ATP z míst cílových buněk je realizováno s průměrnou dobou poločasu 15 a 23 hodin.

[7], [8]

Dávkování a aplikace

Lék se podává přes IV kapání po dobu půl hodiny. Terapie se provádí pod dohledem zkušeného a kvalifikovaného lékaře, který dříve provedl protinádorovou léčbu.

Je nutné použít 25 mg / m ²  léků - každý den po dobu 5 dnů; tyto kurzy by měly být prováděny s 28denními intervaly. Lyofilizované lahvičky se zředí ve injekční vodě (2 ml). Každý 1 ml výsledné kapaliny obsahuje 25 mg složky fludarabin fosfát.

Požadovaná porce (počítá se s ohledem na velikost povrchu lidského těla) se nakreslí do injekční stříkačky. Pro bolusové injekce se tato léčivá dávka rozpustí v 0,9% NaCl (10 ml). Pro dokončení infuze by měla být dávka vložená do injekční stříkačky zředěna v 0,1 l výše uvedeného roztoku.

Trvání terapeutického cyklu je určeno účinností léčby a vývojem tolerance vůči Vero-Fludarabině.

Osoby s CLL musí užívat léky až do dosažení maximální odezvy (částečná nebo úplná remise je zaznamenána po 6 cyklech). Poté se zruší užívání drog.

Lidé s nízkým stupněm NHL musí pokračovat v léčbě, dokud nedosáhnou maximální odpovědi (částečné nebo úplné remise). Když se dosáhne požadovaného účinku, zvažuje se možnost provedení dalších 2 cyklů konsolidované léčby. V klinickém testování jedinců s výše uvedenou patologií většina z nich podstoupila maximálně 8 léčebných cyklů.

Pacienti s poruchami ledvin musí upravit dávkování léků. Když je hladina QC v rozmezí 30-70 ml za minutu, podíl se sníží na 50%. Pro posouzení ukazatelů toxicity by mělo být provedeno pečlivé hematologické monitorování.

Vero-Fludarabin by neměl být podáván s hodnotami QA pod 30 ml za minutu.

[11], [12]

Používejte Vero-fludarabin během těhotenství

Během těhotenství a kojení léky není předepsán.

Kontraindikace

Hlavní kontraindikace:

• silná osobní citlivost vůči léku a jeho základním prvkům;
• poškození ledvin (hodnoty CC pod 30 ml za minutu);
• anémie hemolytické povahy v dekompenzované fázi.

[9]

Vedlejší efekty Vero-fludarabin

Mezi hlavní vedlejší účinky patří:

• léze orgánů tvořících krevní obraz: trombocyto- nebo neutropenie, jakož i anémie. Počet neutrofilů klesá v průměru na 13 dní (během 3 až 25 dnů) od začátku léčby a počet krevních destiček - 16. Den (v rozmezí 2-32 dnů). V tomto případě může být myelosuprese vysoká intenzita a kumulativní forma. Snížení počtu T-lymfocytů, zaznamenané v případě dlouhodobého užívání fludarabinu, může zvýšit pravděpodobnost oportunních infekcí, včetně latentních virových lézí vznikajících v důsledku reaktivace (například multifokální leukoencefalopatie, která má progresivní charakter);
• metabolické poruchy: v důsledku lýzy novotvarů se může vyskytnout hyperfosfatemie, kalemie nebo uriurikémie a navíc hypokalcemie, metabolická acidóza, krystalurie urátového typu, hematurie a poruchy ledvin. Prvním příznakem lýzy novotvaru je hematurie a výskyt akutní bolesti;
• poškození funkce PNS a CNS: polyneuropatie. Vzácně nebo vzácně se pozoruje vzrušení nebo kóma, stejně jako zmatenost a epileptoformní záchvaty;
• problémy s prací smyslových orgánů: rozvoj neuritidy ovlivňující zrakový nerv, poruchy zraku nebo neuropatie, stejně jako slepota;
• respirační infekce: výskyt pneumonie. Příležitostně dochází k pneumonitidě, plicní infiltraci nebo plicní fibróze, na jejímž pozadí je kašel a dušnost;
• poruchy trávicí činnosti: anorexie, stomatitida, nevolnost, průjem nebo zvracení. Příležitostně trombocytopenie způsobuje krvácení v gastrointestinálním prostoru a také zvyšuje aktivitu enzymů pankreatu a jater;
• poruchy funkce CVS: vzácně jsou pozorovány arytmie nebo nedostatečnost CVS;
• problémy s prací urogenitálního traktu: občas dochází k hemoragické cystitidě;
• léze podkožní tkáně s epidermis: vyrážka. Občas se objeví TEN nebo SSD;
• autoimunitní projevy: bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost autoimunitních procesů v anamnéze a kromě těchto údajů z Coombsova testu existují zprávy o život ohrožujících av některých případech i vývoji smrtelných autoimunitních symptomů (autoimunitní odrůdy trombocytopenie nebo anémie hemolytické povahy, vezikuly) trombocytopenická purpura a Evansův syndrom) s léčbou fludarabinem nebo po jeho ukončení;
• jiné příznaky: zimnice, malátnost, horečka a únava, infekce, slabost a periferní edém (typické příznaky).

[10]

Předávkovat

Se zavedením příliš vysokých podílů Vero-Fludarabiny dochází k nevyléčitelnému poškození CNS, které vede k slepotě a kómatu. Rovněž bylo pozorováno, že krevní destičky a neutropenie jsou závažné.

Protijed chybí. Je nutné zrušit užívání léků a provádět symptomatické postupy.

Interakce s jinými léky

Použití fludarabinu v kombinaci s látkou pentostatin při léčbě refrakterní CLL často způsobuje smrt (protože tato kombinace má vysoký stupeň toxicity pro plíce). Proto je zakázáno předepisovat tyto léky společně.

Účinnost léku fludarabinem může být snížena podáváním dipyridamolu nebo jiných inhibitorů záchvatů adenosinu.

Intravenózní tekutina Vero-Fludarabina zakázala míchání s jinými léky.

[13], [14], [15], [16], [17]

Podmínky skladování

Vero-Fludarabin musí být uchováván v temnu, uzavřený od dětí a vniknout do vlhka. Hodnoty teploty jsou v rozsahu 25 ° C.

[18], [19], [20], [21], [22]

Skladovatelnost

Vero-Fludarabin se může aplikovat po dobu 2 let od doby výroby léčiva.

[23], [24]

Aplikace pro děti

Bezpečnost a účinnost fludarabinu v pediatrii nebyla studována.

[25], [26], [27], [28]

Analogy

Analogy léčiv jsou látky Darbines, Flutothera, Flidarin s Fludarabelem, Flugard a Fludarabine s Fludarou.

[29], [30]