Syndrom mnohočetného endokrinního nádoru

Termín „syndrom mnohočetných endokrinních nádorů“ (MES) zahrnuje onemocnění, u kterých jsou nádory neuroektodermálního původu (adenomy nebo rakoviny) a/nebo hyperplazie (difúzní, nodulární) detekovány ve více než dvou endokrinních orgánech.

Příčiny syndromu mnohočetného endokrinního nádoru.

Většina případů mnohočetných endokrinních nádorových syndromů se vyskytuje v rodinách s autozomálně dominantní expresí určitých genů, proto se jim také říká familiární mnohočetné endokrinní nádorové syndromy (FMETS).

První návrh na zapojení mnoha endokrinních orgánů do syndromu učinil H. Erdheim v roce 1904. Popsal pacienta s adenomem hypofýzy a hyperplazií příštítných tělísek. Později byly popsány různé kombinace nádorů endokrinních žláz.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Symptomy syndromu mnohočetného endokrinního nádoru.

V současné době existují 3 hlavní typy SSMEO: I, IIa a IIb, III.

Hlavní klinické příznaky syndromu mnohočetných endokrinních nádorů

I (Wermerův syndrom)	II.		III.
	IIa (Sippleův syndrom)	IIb
Nádory příštítných tělísek (solitární, vzácně mnohočetné) nebo hyperplazie všech žláz Nádory ostrůvků (insulinom, glukagonom, gastrinom, VIPom atd.) Nádory (somatotropinom, prolaktinom, kortikotropinom atd.)	Medulární karcinom štítné žlázy Feochromocytom Hyperparatyreóza (50 % případů)	Medulární karcinom štítné žlázy Feochromocytom Hyperparatyreóza (vzácná) Neurinomy sliznic Svalová a kosterní patologie Neuropatie	Hyperparatyreóza Feochromocytom Karcinoid dvanáctníku

Syndrom mnohočetných endokrinních nádorů typu I

Tato skupina onemocnění zahrnuje pacienty primárně s familiární formou hyperparatyreózy. Tento syndrom je charakterizován hyperplazií všech příštítných tělísek v kombinaci s nádorem slinivky břišní a/nebo hypofýzy, které mohou v nadměrném množství vylučovat gastrin, inzulin, glukagon, VIP, PRL, STH, ACTH, což způsobuje rozvoj odpovídajících klinických projevů. Mnohočetné lipomy a karcinomy mohou být kombinovány se syndromem mnohočetných endokrinních nádorů typu I. Hyperparatyreóza je nejvýraznější endokrinopatií u syndromu mnohočetných endokrinních nádorů typu I a je pozorována u více než 95 % pacientů. Méně časté jsou gastrinomy (37 %) a prolaktinomy (23 %). Ještě méně časté, v 5 % případů, jsou inzulinomy, somatotropinomy, ACTH produkující nádory hypofýzy, VIPomy, karcinoidy atd.

Charakteristickým rysem hyperparatyreózy u syndromu mnohočetných endokrinních nádorů typu I je její rychlá relaps po počáteční resekci příštítných tělísek. Hyperparatyreóza je nejčastěji prvním projevem syndromu. Detekce hyperplazie příštítných tělísek u pacientů je důvodem k screeningu za účelem identifikace dalších neuroendokrinních poruch (detekce patologie endokrinního systému slinivky břišní a hypofýzy). U tohoto syndromu se samotná hyperparatyreóza zřídka projevuje před dosažením věku 15 let. Hyperplazie příštítných tělísek je humorálního původu, protože v posledních letech bylo prokázáno, že plazma těchto pacientů obsahuje faktor stimulující růst příštítných tělísek in vitro. Bylo také zjištěno, že její mitogenní aktivita je v průměru o 2500 % vyšší než u plazmy zdravých lidí a mnohonásobně vyšší než u pacientů se sporadickými případy samotné hyperparatyreózy. Bylo zjištěno, že tento faktor souvisí s hlavními příčinami růstu fibroblastů a zřejmě se také podílí na hyperplazii epiteliálních buněk příštítných tělísek a pravděpodobně i na tvorbě nádorů ve slinivce břišní a hypofýze.

Patologie pankreatu u syndromu mnohočetných endokrinních nádorů typu I spočívá v multifokální proliferaci neuroendokrinních buněk Langerhansových ostrůvků a jejich duktálních prekurzorů. V přibližně % případů se do patologického procesu zapojují především beta buňky s hyperprodukcí inzulinu a rozvojem hypoglykémie. Insulomy mohou být mnohočetné a vylučují nejen inzulin, ale také glukagon, somatostatin, pankreatický polypeptid (II) atd. Pokud jsou do patologického procesu zapojeny i další neuroendokrinní buňky Langerhansových ostrůvků, klinické projevy jsou rozmanité a závisí na typu eutopického nebo ektopického hormonu produkovaného neoplastickými buňkami. Při nadbytku gastrinu se vyvíjejí peptické vředy žaludku (Zollinger-Ellisonův syndrom), při nadbytku VIP - vodnatý průjem (Werner-Morrisonův syndrom) a při nadbytku glukagonu - glukagonomový syndrom. Jsou známy případy ektopické tvorby STH-RH těmito nádory, což vede k rozvoji klinického obrazu akromegalie. U těchto pacientů je test STH-RH negativní: podaný STH-RH ani jeho analog neovlivňuje hladinu STH v krvi, což je spolehlivé diferenciálně-diagnostické kritérium, které umožňuje rozlišit ektopickou tvorbu STH-RH.

Poškození hypofýzy (hyperplastické změny nebo adenomy) se vyvíjí u 1/3 pacientů s mnohočetným endokrinním tumorovým syndromem typu I. V tomto případě se mohou objevit i klinické příznaky hypofyzární insuficience nebo syndromy způsobené nadbytkem různých hypofyzárních hormonů.

Pro identifikaci rodin se syndromem mnohočetných endokrinních nádorů typu I se provádí každoroční screening jejich členů, který zahrnuje stanovení hladiny vápníku v séru a parathormonu v krvi pro včasnou detekci poškození příštítných tělísek. Pro včasnou diagnózu poškození aparátu pankreatických ostrůvků by mělo být provedeno radioimunotestování gastrinu a dalších pankreatických hormonů v krvi. Pro včasnou detekci poškození adenohypofýzy je vhodné stanovit hladiny prolaktinu a dalších hormonů hypofýzy a také provést rentgenové vyšetření turecké sella.

Syndrom mnohočetných endokrinních nádorů typu IIa

Je charakterizován přítomností medulárního karcinomu štítné žlázy, feochromocytomu a hyperplazie nebo nádorů příštítných tělísek u pacientů. Kombinaci medulárního karcinomu štítné žlázy s feochromocytomem poprvé podrobně popsal Sipple (1961), proto se tato varianta syndromu mnohočetných endokrinních nádorů nazývá Sippleův syndrom. Dědí se také autozomálně dominantně s vysokou penetrací, ale s proměnlivou expresí. Mutace je ve většině případů syndromu mnohočetných endokrinních nádorů typu IIa a IIb redukována na deleci krátkého raménka chromozomu 20.

Hyperparatyreóza se vyskytuje u významné části pacientů (přibližně 50 % případů) a často je prvním klinickým příznakem onemocnění. Hyperplazie příštítných tělísek je někdy zjištěna i bez klinických příznaků dysfunkce, a to během operace medulárního karcinomu štítné žlázy. Závažná hyperkalcemie je u těchto pacientů vzácná a stejně jako u syndromu mnohočetných endokrinních nádorů typu I je doprovázena tvorbou ledvinových kamenů.

Medulární karcinom štítné žlázy C-buněčného původu, často doprovázený nebo předcházející hyperplazii C-buněk. Tento nádor produkuje amyloid a různé polypeptidy. Méně často tyto nádory vylučují serotonin, který způsobuje rozvoj karcinoidního syndromu, ACTH s rozvojem Itsenko-Cushingova syndromu. Průjem způsobený sekrecí VIP nádorem se vyskytuje u 32 % pacientů s medulárním karcinomem štítné žlázy. Medulární karcinomy štítné žlázy jsou maligní, většinou bilaterální nádory (na rozdíl od sporadických případů), často metastázují do krčních a mediastinálních lymfatických uzlin, plic a jater. Typickými nádorovými markery jsou kalcitonin a histamináza. V krvi pacientů jsou stanoveny vysoké hladiny kalcitoninu, karcinoembryonálního antigenu (CEA), histaminázy atd.

Pro diagnostiku medulárního karcinomu štítné žlázy se hladina vápníku v krvi stanovuje za bazálních podmínek a za podmínek testů s pentagastrinem a intravenózního podání vápníku. Tyto sloučeniny stimulují uvolňování kalcitoninu a umožňují diagnostikovat hyperplazii C-buněk a medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC). Nejinformativnějším testem je pentagastrin (v dávce 0,5 mcg/kg v 5-10 ml fyziologického roztoku), podávaný intravenózně po dobu 60 sekund. Krev pro vyšetření se odebírá před testem 2., 5., 10., 15., 20. a 30. minutu po zahájení injekce.

Zatížení vápníkem: chlorid vápenatý v 50 ml fyziologického roztoku do konečné koncentrace 3 mg/kg tělesné hmotnosti pomalou intravenózní injekcí po dobu 10 minut. Krev se odebírá před, na konci injekce a po 5, 10 a 20 minutách pro stanovení hladin kalcitoninu. Medulární karcinom štítné žlázy se na vyšetření obvykle jeví jako studený uzlík nebo léze. Stejně jako feochromocytomy mohou medulární karcinomy štítné žlázy někdy absorbovat ¹³¹ 1-methyljodbenzylguanidin, což na jedné straně naznačuje jejich schopnost produkovat katecholaminy a na druhé straně naznačuje, že tento lék lze u těchto variant medulárního karcinomu štítné žlázy použít k diagnostickým a terapeutickým účelům. Léčba pacientů s medulárním karcinomem štítné žlázy je chirurgická. Indikována je totální tyreoidektomie s odstraněním regionálních lymfatických uzlin.

Feochromocytomy u syndromu mnohočetného endokrinního nádoru typu IIa jsou často (u 70 % pacientů) mnohočetné a bilaterální. I v případě jednostranných nádorů má protilehlá nadledvina často hyperplazii buněk dřeně, která je zase zdrojem nádoru nebo nádorů. Feochromocytomy jsou detekovány v rodinách se syndromem mnohočetného endokrinního nádoru typu II v přibližně 50 % případů a ve 40 % rodin s medulárním karcinomem štítné žlázy. Feochromocytomy vylučují převážně adrenalin, na rozdíl od sporadických případů, kdy je hlavním hormonem produkovaným nádorem noradrenalin. Bilaterální adrenální feochromocytomy mohou být kombinovány s paragangliomem Zuckerkandlova orgánu. Významná část feochromocytomů u syndromu mnohočetného endokrinního nádoru typu IIa je benigní. Jejich klinické projevy se značně liší a ve většině případů neumožňují jejich rychlou diagnostiku. Většina pacientů nemá klasické paroxysmy v kombinaci s hypertenzními krizemi. Mnozí si stěžují na rychlou únavu, záchvaty tachykardie a pocení. Pro diagnostické účely se používají obecně uznávané metody stanovení hladiny katecholaminů v krvi a moči měřením poměru adrenalin/noradrenalin, stejně jako provokační testy s inhibicí (klonidin) a stimulací (histamin a pentolamin) uvolňování katecholaminů. Aby se však předešlo závažným komplikacím, nejsou tyto testy široce používány. Klonidin má navíc omezené využití pro detekci feochromocytomů u syndromu mnohočetných endokrinních nádorů typu II, a to z důvodu, že tyto nádory, na rozdíl od sporadických případů, produkují převážně adrenalin, nikoli noradrenalin, jehož sekreci primárně inhibuje klonidin. Používá se také jednoduchý neinvazivní zátěžový test, který lze použít u pacientů jakéhokoli věku a fyzické kondice. Provádí se submaximální zátěží na elektrickém rotopedu, která se postupně zvyšuje, dokud pacient nezačne pociťovat diskomfort a mírnou únavu. V této době se měří tepová frekvence, krevní tlak a EKG. Krev pro vyšetření se odebírá před zahájením testu po lehké snídani žilním katétrem, po 30 minutách odpočinku a bezprostředně po ukončení práce v poloze vleže na zádech. U pacientů s feochromocytomem je zvýšení hladiny adrenalinu statisticky významně vyšší než u jedinců bez feochromocytomu. Totéž platí pro poměr adrenalin- dopamin. Počítačová tomografie umožňuje detekovat feochromocytom o průměru větším než 1 cm a ¹³¹ 1-methyljodbenzylguanidin umožňuje stanovit metastázy feochromocytomu. Léčba je chirurgická, obvykle bilaterální adrenalektomie.

Screening syndromu mnohočetných endokrinních nádorů typu II zahrnuje tři složky: anamnézu (podrobný životní anamnézní záznam v průběhu 2–3 generací), vyšetření pacienta, včetně identifikace známek přítomnosti nádorů štítné žlázy, chromafinní tkáně atd.; projevy syndromu v jeho různých variantách; laboratorní vyšetření pacienta a jeho nejbližších příbuzných.

Syndrom mnohočetných endokrinních nádorů typu IIb

Z hlediska klinických příznaků je syndrom podobný syndromu mnohočetných endokrinních nádorů typu IIa, ale geneticky se od něj liší. Projevuje se u mladších jedinců, příštítná tělíska jsou postižena jen zřídka. Pacienti mají obvykle normokalcemii a normální hladiny imunoreaktivního parathormonu (PTH). Hladina PTH se však po intravenózním podání vápníku nesnižuje, což se u pacientů se syndromem mnohočetných endokrinních nádorů typu II nepozoruje.

Hlavním rozdílem mezi syndromem mnohočetných endokrinních nádorů typu IIb je přítomnost mnohočetných neurinomů sliznic ústní dutiny, rtů a očních víček, které jsou často detekovány již v dětství. Jsou obzvláště jasně viditelné na špičce a boční ploše jazyka ve formě mnohočetných uzlíků o průměru až 1 cm. Neurinomy se tvoří téměř po celé délce gastrointestinálního traktu až k řitnímu otvoru. Mnoho pacientů s tímto syndromem má Marfanův vzhled a další kosterní a svalové projevy: koňská noha, sklouznutí hlavice stehenní kosti, kyfóza, skolióza, deformace přední části hrudníku. Všechny tyto fenotypové změny dávají pacientům charakteristický vzhled. Prognóza tohoto syndromu je horší než u syndromu mnohočetných endokrinních nádorů typu IIa, a to kvůli agresivní povaze růstu nádoru. U pacientů se syndromem mnohočetných endokrinních nádorů typu IIb se často do popředí dostávají klinické projevy spojené s přítomností medulárního karcinomu štítné žlázy. Ten je v těchto případech nejčastější příčinou úmrtí pacientů.

Existuje názor, že existuje také syndrom mnohočetných endokrinních nádorů typu III, který spojuje řadu onemocnění: feochromocytom, Recklinghausenův syndrom, karcinoid dvanáctníku. Existují také údaje o smíšených syndromech mnohočetných endokrinních nádorů. U těchto syndromů je určitá specifická složka jednoho z jasných typů syndromu mnohočetných endokrinních nádorů kombinována s prvky jiného. Existují tedy rodiny, ve kterých je nádor ostrůvků slinivky břišní kombinován s feochromocytomem pocházejícím z dřeně nadledvin, a v těchto případech je onemocnění děděno autozomálně dominantním typem. Adenomy hypofýzy mohou být kombinovány s paragangliomy. U některých z těchto pacientů jsou do patologického procesu zapojeny i příštítná tělíska. V těchto případech je detekována hyperkalcemie. Adenomy hypofýzy mohou být také kombinovány s jinými variantami syndromů mnohočetných endokrinních nádorů typu IIa a IIb.

Kombinované různé syndromy více endokrinních nádorů podporují teorii o existenci jediné progenitorové buňky pro všechny buňky systému APUD, i když je možné, že během maligního růstu dochází k dediferenciaci buněk, během níž nádorové buňky začínají produkovat různé polypeptidy.

Předpověď

Včasná detekce jedinců s mnohočetnými endokrinními nádorovými syndromy v jejich různých projevech a adekvátní chirurgická léčba zlepšují prognózu onemocnění a prodlužují život pacientů.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]